專利名稱：一種中藥注射制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本方的醫(yī)療用途---心腦血管疾病，如冠心病、心肌梗塞、血栓閉塞性腦血管病等是發(fā)病率高、致殘率高和病死率也高的疾病，與糖尿病、腫瘤等是目前對(duì)人類威脅最大的三大類疾病，其中心腦血管疾病位于這三大疾病之首。目前我國(guó)每年有260萬(wàn)人因心腦血管疾病死亡，所以預(yù)防和治療心腦血管疾病已成為一個(gè)必要而艱巨的課題。
目前臨床上用于治療心腦血管疾病的藥物一般為丹參注射液、生脈注射液、參脈注射液、燈盞花素注射液等，然而這些注射劑療效并不太理想，并且都有不良反應(yīng)的報(bào)道，如莊志銓在《中成藥》1999年第8期上所述的“生脈(及參脈)注射液的不良反應(yīng)”、李蘭青等在《臨床誤診誤治》2001年第6期發(fā)表的“燈盞細(xì)辛注射液的不良反應(yīng)”等臨床報(bào)道。本申請(qǐng)人認(rèn)為產(chǎn)生這種情況的原因可能是1、這些制劑的組方及其配比有待改進(jìn)，燈盞花素注射液、丹參注射液等作用單一，只能對(duì)心腦血管疾病的某一病因病變產(chǎn)生作用，所以療效不理想；2、加工提取不純，有可能使一些成分如色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白質(zhì)等以膠態(tài)形式殘留在藥液中，從而發(fā)生不良反應(yīng)。而中藥講究多成分協(xié)同作用，使其發(fā)揮更好的療效。因此，發(fā)明一種療效好、不良反應(yīng)少、對(duì)心腦血管疾病多種病因產(chǎn)生協(xié)同治療作用的藥物組方及其制劑、工藝是很有必要。
本申請(qǐng)人從中醫(yī)藥傳統(tǒng)理論、病理機(jī)制等幾方面研究治療心腦血管疾病的藥物，擬定組方麥冬、人參、燈盞花素。從中醫(yī)藥理論上講，人參益氣補(bǔ)心；麥冬養(yǎng)陰生津、復(fù)脈；燈盞花素有通經(jīng)活絡(luò)、活血化瘀之功效，三藥配伍，組合出一種能有效治療心腦血管疾病的藥物制劑。從病理機(jī)制來(lái)說(shuō)，血管病變是導(dǎo)致目前已知所有的心腦血管事件的主要原因，而從病變性質(zhì)可分為缺血性和出血性兩大類，前者的發(fā)病率遠(yuǎn)高于后者。近年來(lái)，缺血性心腦損傷的自由基機(jī)制研究非?；钴S，在許多方面取得了較大的進(jìn)展?，F(xiàn)有技術(shù)表明燈盞花素、人參、麥冬具有優(yōu)良的清除活性氧自由基的作用。本發(fā)明人經(jīng)過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，三者配伍使用效果較單味藥物更好，并且經(jīng)過(guò)本發(fā)明的提取工藝制備的藥物有效成分，去除了雜質(zhì)保留了藥物中多種有效成分，從而使制劑的效果更佳。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的注射制劑及其制備方法；本發(fā)明利用人參大補(bǔ)元?dú)?，麥冬養(yǎng)陰生津的功效，和燈盞花素組合出一種能有效治療心腦血管疾病的制劑。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)，針對(duì)不同藥材，采用分開(kāi)提取的方式，既可有效提取出活性成分，同時(shí)可以在保證活性成分的情況下，有針對(duì)性去除雜質(zhì)，使樣品得到精制，制成注射劑，使藥物發(fā)揮更快發(fā)揮療效，可用于心腦血管疾病急性發(fā)作期的治療。
本發(fā)明技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的按照重量組分計(jì)算，它由麥冬10～1000份、人參10～1000份與燈盞花素0.001～150份經(jīng)提取精制加適當(dāng)輔料制作而成，或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取精制后得到的提取物與相應(yīng)重量份燈盞花素加適當(dāng)輔料制作而成的注射劑。所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，按照重量組分計(jì)算，它由麥冬10～500份、人參10～500份與燈盞花素0.01～100份經(jīng)提取精制加適當(dāng)輔料制作而成，或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取精制后得到的提取物與相應(yīng)重量份燈盞花素加適當(dāng)輔料制作而成的注射劑。具體的說(shuō)，按照重量組分計(jì)算，它由麥冬50～200份、人參50～200份與燈盞花素0.05～50份經(jīng)提取精制加適當(dāng)輔料制作而成，或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取精制后得到的提取物與相應(yīng)重量份燈盞花素加適當(dāng)輔料制作而成。
本發(fā)明涉及到的人參還可以是等量的紅參或黨參。
本發(fā)明所述的制劑為注射劑，包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物。
本發(fā)明所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑中含有皂苷類成分、多糖類成分和黃酮類成分，按照重量百分比計(jì)算，其中皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量應(yīng)為制劑中標(biāo)示量的80％～120％，制劑中的皂苷類成分、黃酮類成分和其他所有可測(cè)成分之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
本發(fā)明所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法麥冬、人參兩味藥材分別加水或乙醇提取，提取液進(jìn)行適當(dāng)濃縮得粗提物或進(jìn)一步采用醇沉法、水沉法、酸堿沉淀法、絮凝沉淀法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用得精制提取物，取藥材粗提物或精制提取物與燈盞花素加入不同輔料制成各種注射制劑。
本發(fā)明所述的治療心腦血管等疾病的注射制劑的制備方法是A、取麥冬藥材，加入5～15倍體積水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50～70％，第二次使含醇量為80～90％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
本發(fā)明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
具體說(shuō)本發(fā)明所述的注射劑這樣制備A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；
B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成50～150mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，分裝，溫度-55～-45℃，預(yù)凍時(shí)間8～12h，開(kāi)始抽真空，并升溫至-43～-37℃，保持6～10h，再升溫至-33～-27℃，保持6～10h；升溫至-23～-17℃，保持6～10h，升溫至-13～-7℃，保持4～6h，升溫至-3～3℃，保持4～6h，升溫至7～13℃，保持1～3h，升溫至17～23℃，保持1～3h，即得凍干無(wú)菌塊狀物。
本發(fā)明所述注射劑中的小容量注射液或注射用濃溶液是這樣制備的A、麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為100～110℃，實(shí)際壓力在100～120kN/m3條件下熱壓滅菌40～60分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明所述注射劑包括葡萄糖靜脈輸液劑，是這樣制備的A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規(guī)定量的葡萄糖，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在105～125℃條件下，滅菌20～60分鐘，即得葡萄糖靜脈輸液劑。
本發(fā)明所述注射劑還包括氯化鈉靜脈輸液劑，是這樣制備的A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規(guī)定量的氯化鈉，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在105～125℃條件下，滅菌20～60分鐘，即得氯化鈉靜脈輸液劑。
本發(fā)明所述注射劑中的凍干無(wú)菌粉末是這樣制備的A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，溫度-55～-45℃，預(yù)凍時(shí)間8～12h，開(kāi)始抽真空，并升溫至-43～-37℃，保持6～10h，再升溫至-33～-27℃，保持6～10h；升溫至-23～-17℃，保持6～10h，升溫至-13～-7℃，保持4～6h，升溫至-3～3℃，保持4～6h，升溫至7～13℃，保持1～3h，升溫至17～23℃，保持1～3h，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中即得凍干無(wú)菌粉末。
本發(fā)明所述注射劑中的噴霧干燥無(wú)菌粉末是這樣制備的A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％～1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸10～60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～7.5，煮沸，在1～8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為140～160℃，出風(fēng)溫度為60～80℃，氣流速度為16～20m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝即得噴霧干燥無(wú)菌粉末。
本發(fā)明所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的突出性進(jìn)步在于本申請(qǐng)人結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論、心腦血管疾病病理機(jī)制、各有效成分作用部位等方面篩選出最優(yōu)組方，使其具備擴(kuò)血管、腦保護(hù)、抗凝、促進(jìn)心肌損傷愈合等功效，并分別對(duì)各味中藥的有效成分進(jìn)行提取，制備成復(fù)方制劑，藥效學(xué)試驗(yàn)證明該復(fù)方制劑對(duì)心腦血管疾病比其他制劑和單味藥材提取物有更強(qiáng)的療效。本發(fā)明篩選出的三味藥物合理有效的組方配比，能夠多方面的作用于血管病變部位，并對(duì)增強(qiáng)機(jī)體免疫力有較好作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，燈盞花素、麥冬配伍紅參、黨參也有一定的療效。
本組方各藥材采用單獨(dú)提取和適宜的精制工藝，避免出現(xiàn)混合提取可能造成的成分復(fù)雜，除雜不干凈導(dǎo)致的色素、鞣質(zhì)、蛋白質(zhì)等殘留在藥液中等問(wèn)題。
本申請(qǐng)人在小容量注射液或注射用濃溶液成型研究中發(fā)現(xiàn)，燈盞花素溶解性低，制劑容易出現(xiàn)化學(xué)穩(wěn)定性問(wèn)題。經(jīng)反復(fù)試驗(yàn)，我們將藥液pH值調(diào)節(jié)為5.5～7.5，此時(shí)藥液相對(duì)比較穩(wěn)定，沒(méi)有產(chǎn)生微?；蛉魏瓮庥^變化，指標(biāo)成分野黃芩苷含量沒(méi)有太大變化，有效的解決了燈盞花素穩(wěn)定性的問(wèn)題。
本發(fā)明人在研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，既可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過(guò)多輔料。
實(shí)驗(yàn)研究表明，本申請(qǐng)人所篩選出來(lái)的組方副作用小、對(duì)心腦血管疾病具有明顯的療效；本發(fā)明所選用的制備工藝在去除雜質(zhì)的同時(shí)，提取藥材有效成分；本發(fā)明所選用的成型工藝合理可控，得到的制劑產(chǎn)品是提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的良藥。
本申請(qǐng)人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，可以證明本發(fā)明提供的藥物安全有效、工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可控。
實(shí)驗(yàn)例1藥物有效性研究藥理研究結(jié)論

從上述試驗(yàn)可以看出，組合制劑治療效果明顯好于單味制劑，因此證明該組方是合理的，療效確切。
實(shí)驗(yàn)例2藥材提取純化工藝考察2.1麥冬工藝考察2.1.1麥冬提取工藝考察中藥制劑療效主要取決于提取，而提取效果受到提取溶劑、提取次數(shù)及時(shí)間等因素的影響。麥冬中主要的活性成分是多糖類和皂苷類，這兩者在水中均具有良好的溶解性，多糖類成分在水中溶解性較小，因此兼顧兩者的提取，初步確定提取溶劑為水。一般考察煎煮提取時(shí)，選取加水量、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)作為因素，重點(diǎn)考察各因素的不同水平對(duì)煎煮提取效果的影響。根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和實(shí)際情況，選擇因素水平。
麥冬提取試驗(yàn)因素水平表因素水平A煎煮時(shí)間(h)B煎煮次數(shù)(次)C加水量(倍)1 1 1102 1.5 2123 2 314正交表因素A B C D 轉(zhuǎn)移率(％)水平1 1 1 1 1 75.262 1 2 2 2 81.933 1 3 3 3 90.064 2 1 2 3 81.635 2 2 3 1 87.656 2 3 1 2 91.877 3 1 3 2 80.428 3 2 1 3 86.479 3 3 2 1 93.1I 247.25 237.31 253.6 256.01II 261.15 256.05 256.66 254.22III 259.99 275.03 258.13 258.16I261132.56 56316.04 64312.96 65541.12II268199.32 65561.665874.36 64627.81III267594.875641.566631.166646.59K2196926.7 197519.1 196818.4 196815.5S 39. 65 237.14 3.56 2.59
方差分析表

從上述結(jié)果可以看出，提取次數(shù)對(duì)轉(zhuǎn)移率有明顯影響，因此選擇B3；提取時(shí)間對(duì)轉(zhuǎn)移率也有一定的影響，但不是非常顯著，結(jié)合直觀分析結(jié)果可以選擇A2；溶劑用量對(duì)轉(zhuǎn)移率無(wú)影響，用C1的水平就可以滿足提取的需要，因此確定提取條件為加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)。
2.1.2分離純化工藝考察在用萃取法分離純化麥冬總皂苷時(shí)，選用的萃取溶劑的種類、溶劑用量對(duì)分離的效果影響較大，因此我們對(duì)這兩個(gè)條件進(jìn)行了優(yōu)化篩選。
2.1.2.1萃取溶劑的篩選稱取麥冬藥材400g，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，平均分成兩份，加入2倍量溶劑，振搖萃取5次，合并萃取液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥。結(jié)果見(jiàn)下表萃取溶劑篩選表

由試驗(yàn)結(jié)果可知，正丁醇萃取的效果比乙酸乙酯好，因此選用正丁醇進(jìn)行萃取。
2.1.2.2萃取溶劑用量的篩選稱取麥冬藥材600g，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，平均分成三份，分別加入正丁醇，振搖萃取5次，合并萃取液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥。
萃取溶劑用量篩選表

由試驗(yàn)結(jié)果可知，2倍用量和3倍用量的正丁醇萃取效果相差不大，在保證有效成分提取充分的前提下，為了節(jié)約成本，確定正丁醇萃取用量為2量。
2.2人參工藝考察2.2.1人參提取條件考察人參含多種皂苷、多糖、揮發(fā)油等成分，其中人參皂苷是有效成分。人參一般用乙醇回流提取，所以本工藝中人參亦采用乙醇回流提取。
2.2.1.1乙醇濃度的考查實(shí)驗(yàn)方法與數(shù)據(jù)稱取人參100g，共5份，分別加入6倍量10％、30％、50％、70％、90％的乙醇回流提取，每次1小時(shí)，提取3次，過(guò)濾?；厥找掖?，減壓干燥，測(cè)定人參總皂苷含量。
乙醇濃度對(duì)提取效果的影響

由表可以看出，總皂苷的提取率差別不大，證明人參皂苷在乙醇中均有較好的溶解性。但是從總皂苷的含量來(lái)分析，以70％、90％乙醇提取物中總皂苷含量較高，綜合考慮提取率和含量?jī)蓚€(gè)指標(biāo)，選擇70％的乙醇提取。
2.2.1.2提取條件篩選實(shí)驗(yàn)方法與數(shù)據(jù)稱取人參300g，共3份，分別加入70％的乙醇回流提取過(guò)濾，回收乙醇，減壓干燥。結(jié)果見(jiàn)下表提取條件篩選表

從上述結(jié)果可以看出，條件2是最優(yōu)化的提取條件，因此確定提取條件為加入10倍量的70％乙醇加熱回流提取3次，每次1小時(shí)。
試驗(yàn)例3小容量注射液或注射用濃溶液成型研究3.1活性炭用量考察注射劑在生產(chǎn)的過(guò)程中由于溶劑、原料、容器等帶有熱原性物質(zhì)，使注射劑的安全性降低，因此在制備注射劑的過(guò)程中需要清除熱原性物質(zhì)。目前除熱原的方法主要有高溫法、酸堿法、超濾法和吸附法，活性炭吸附法不但可以吸附熱原性成分，還具有助濾和脫色的作用，在清除熱原的同時(shí)可以改善制劑的外觀性狀，因此我們選用活性炭吸附法除熱原，并對(duì)其用量進(jìn)行考察，結(jié)果見(jiàn)下表活性炭用量考察表

從藥液外觀來(lái)看，選擇活性炭用量為1％和1.5％的比較合適；但從轉(zhuǎn)移率來(lái)判斷，0.1％用量和1％用量略好一點(diǎn)，三者均可以滿足注射劑的相關(guān)要求，但是綜合考慮以上因素，以使用藥液體積1％的活性炭脫色為最佳。
脫色時(shí)間考察表

從上面的試驗(yàn)可以看出，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)藥液的顏色變淡，但是有效成分的轉(zhuǎn)移率也相應(yīng)減少，綜合考慮上述因素，選用煮沸30分鐘為最佳。
3.2溶液pH考察為適應(yīng)人體生理需要，同時(shí)還要考慮藥液中各類成分的性質(zhì)，在配液時(shí)需要對(duì)藥液的pH值進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。選擇野黃芩苷含量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。
試驗(yàn)方法及結(jié)果按處方量投料并按上述條件處理后，將濃縮液混合均勻，濾過(guò)，加水至1000ml，調(diào)pH值，當(dāng)達(dá)到下表所示的不同pH值時(shí)，煮沸后靜置12小時(shí)，觀察在不同pH值條件下外觀性狀的變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表配液pH值的考察

結(jié)果表明，藥液pH值在5.5以下的樣品煮沸后出現(xiàn)沉淀，pH值在7.5以上的樣品顏色明顯加深，pH值為5.5～7.5的藥液相對(duì)比較穩(wěn)定，外觀沒(méi)有明顯變化。下面對(duì)其野黃芩苷含量進(jìn)行測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表pH值調(diào)節(jié)前后指標(biāo)成分的變化情況表

由表可知，藥液在調(diào)整pH值前后，指標(biāo)成分野黃芩苷含量沒(méi)有太大變化。綜合上述藥液的外觀性狀和野黃芩苷的含量變化，確定配液時(shí)藥液的pH值調(diào)在5.5～7.5之間。
實(shí)驗(yàn)例4凍干成型工藝的考察4.1支架劑種類的篩選支架劑種類影響凍干粉針的成型，故首先對(duì)此進(jìn)行了篩選。取藥液，分別與支架劑甘露醇、葡萄糖和乳糖溶液進(jìn)行混合，0.22μm濾膜過(guò)濾后冷凍干燥，每支西林瓶裝溶液3ml。凍干機(jī)Edwards SNL-3200冷凍干燥機(jī)(美國(guó)熱電Thermo)。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h。結(jié)果如表
支架劑種類篩選

由表可知，在所篩選的輔料中，在其他條件相同的情況下，大部分輔料均可制成凍干粉針，但是從成品率、成型狀況和樣品的復(fù)溶性角度綜合考察，單獨(dú)使用甘露醇的效果好于其它幾種輔料，即可滿足注射劑各項(xiàng)要求，同時(shí)盡量減少添加過(guò)多輔料。
4.2支架劑用量篩選將不同濃度的甘露醇溶液(50mg/ml、100mg/ml和150mg/ml)與藥液以不同比例進(jìn)行混合，過(guò)濾，每支西林瓶裝量為3ml，冷凍干燥。凍干條件-45℃，預(yù)凍8h后，開(kāi)始抽真空，并升溫至-40℃，保持10h；升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持10h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至15℃，保持3h；升溫至25℃，保持3h。結(jié)果如表甘露醇用量篩選

由表可知，當(dāng)支架劑用量與藥液的比例為2∶1時(shí)，樣品性狀以甘露醇濃度為100mg/ml和150mg/ml的樣品比較好，50mg/ml的樣品有部分塌陷，但是大部分還是成型的，但綜合考慮輔料的用量和臨床服用量，最佳選擇甘露醇濃度為100mg/ml，甘露醇溶液與藥液的體積比為2∶1。
4.3冷凍干燥條件篩選冷凍干燥是一個(gè)比較漫長(zhǎng)的干燥過(guò)程，需要消耗大量能源。一個(gè)理想的凍干條件不但可以節(jié)約大量能源，同時(shí)還可以縮短工時(shí)，因此我們對(duì)現(xiàn)有凍干條件進(jìn)行優(yōu)化篩選。具體條件篩選見(jiàn)表冷凍干燥條件篩選時(shí)間(h)條件I條件II條件III冷阱溫度(℃)-45(預(yù)凍) 10 - 8-40(預(yù)凍) -12--40(抽真空) 8- 10-35(抽真空) -8 --30(抽真空) 10 - 6 保持-25(抽真空) -8 - -70℃-20(抽真空) 8- 10-15(抽真空) -8 --10(抽真空) 5- 50(抽真空) 55 610(抽真空) 24 320(抽真空) 24 3實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示條件I、II和III制得的成品外觀性狀和水分含量均符合標(biāo)準(zhǔn)。但是相對(duì)而言，條件II成品率稍低，條件III耗能較大，考慮到生產(chǎn)的實(shí)際情況，最終選定總體用時(shí)較短的條件I，即冷凍干燥條件為預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，即得成品。
實(shí)驗(yàn)例5噴霧干燥條件篩選噴霧干燥技術(shù)可以使樣品在霧化的情況下迅速干燥，保護(hù)有效成分，同時(shí)可以使樣品的含水量降低，有利于制劑的穩(wěn)定性。但是噴霧干燥的效果受進(jìn)出口的溫度和氣流速度影響較大，因此我們以有效成分的損失率為評(píng)價(jià)指標(biāo)對(duì)這三個(gè)因素進(jìn)行考察。
噴霧干燥條件考察表

從上述試驗(yàn)結(jié)果可以看出，三種條件均可以得到較好的物料，但是相比之下以進(jìn)口溫度為150℃，出口溫度為70℃，氣流速度為18m·s-1的條件為最佳。
具體的實(shí)施方式(份代表重量份，如公斤、克等)本發(fā)明實(shí)施例1麥冬125份 人參125份 燈盞花素25份A、麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為6，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為110℃，實(shí)際壓力在120kN/m3條件下熱壓滅菌30分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的15％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的47％。
本發(fā)明實(shí)施例2麥冬125份 人參125份 燈盞花素25份A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；
B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規(guī)定量的葡萄糖，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為6.5，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在110℃條件下，滅菌40分鐘，即得葡萄糖靜脈輸液劑。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量為制劑中標(biāo)示量的80％。
本發(fā)明實(shí)施例3麥冬125份 人參125份 燈盞花素25份A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值為7，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，預(yù)凍溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中即得凍干無(wú)菌粉末。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的15％；野黃芩苷的含量為制劑中標(biāo)示量的120％。
本發(fā)明實(shí)施例4麥冬125份 人參125份 燈盞花素25份A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為6，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為150℃，出風(fēng)溫度為70℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝即得噴霧干燥無(wú)菌粉末。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的17％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的45％。
本發(fā)明的實(shí)施例5麥冬1000份 人參1000份 燈盞花素150份A、取麥冬藥材，加入15倍體積水煎煮4次，每次2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍量正丁醇，振搖萃取8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為70％，第二次使含醇量為90％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入15倍體積80％乙醇回流提取4次，每次2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍量正丁醇，振搖萃取8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為6，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成100mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，分裝，溫度-55℃，預(yù)凍時(shí)間12h；-43℃抽真空，保持10h；再升溫至-33℃，保持10h；升溫至-23℃，保持10h；升溫至-13℃，保持6h；升溫至-3℃，保持6h；升溫至7℃，保持3h；升溫至17℃，保持3h，即得凍干粉針。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的33％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的80％。
本發(fā)明的實(shí)施例6麥冬10份 人參10份 燈盞花素0.001份A、取麥冬藥材，加入5倍體積水煎煮1次0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取1次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入5倍體積50％乙醇回流提取1次0.5小時(shí)，提取液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取1次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為7.5，煮沸，在8℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為100℃，實(shí)際壓力在100kN/m3條件下熱壓滅菌60分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
實(shí)施例7麥冬50份 人參50份 燈盞花素0.05份A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規(guī)定量的氯化鈉，按體積加入1.5％的活性炭，煮沸，保持微沸60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為7.5，煮沸，在1℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在125℃條件下，滅菌20分鐘，即得氯化鈉靜脈輸液劑。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的5.6％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的37％。
本發(fā)明的實(shí)施例8麥冬200份 人參200份 燈盞花素50份A、取麥冬藥材，加入8倍體積水煎煮2次，每次0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取1次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入6倍體積70％乙醇回流提取1次0.5小時(shí)，提取液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取1次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.1％的活性炭，煮沸，保持微沸10min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)節(jié)pH值為6.5，煮沸，在6℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾。將甘露醇加注射用水配制成50mg/ml溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間8h，開(kāi)始抽真空，并升溫至-37℃，保持6h，再升溫至-27℃，保持6h；升溫至-17℃，保持6h，升溫至-7℃，保持4h，升溫至3℃，保持4h，升溫至13℃，保持1h，升溫至23℃，保持1h，即得凍干無(wú)菌塊狀物。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的19％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的54％。
本發(fā)明的實(shí)施例9麥冬500份 紅參500份 燈盞花素100份A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮2次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取3次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為65％，第二次使含醇量為80％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取紅參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取3次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得紅參提取物。
將上述麥冬提取物、紅參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，再加入規(guī)定量的氯化鈉，按體積加入0.8％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5～7.5，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，加注射用水，分裝，在115℃條件下，滅菌30分鐘，即得氯化鈉靜脈輸液劑。經(jīng)檢測(cè)皂苷類成分的含量占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的26％；所有可測(cè)成分含量之和占制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的78％。
本發(fā)明的實(shí)施例10麥冬80份 人參100份 燈盞花素1份A、麥冬加入8倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入12倍體積水煎煮3次，每次0.5小時(shí)，合并提取液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取3次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為55％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)合并濾液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，將兩次沉淀合并后加入1倍水溶解，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物。干燥得人參提取物。
將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.8％的活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值5.5，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持8h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中即得凍干無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例11麥冬100份 黨參120份 燈盞花素0.1份A、取麥冬藥材，加入8倍體積水煎煮3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入3倍量正丁醇，振搖萃取3次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取黨參藥材，加入12倍體積60％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取4次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得黨參提取物。
將上述麥冬提取物、黨參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸40min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值7.5，煮沸，在6℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，在進(jìn)風(fēng)溫度為150℃，出風(fēng)溫度為70℃，氣流速度為18m·s-1的條件下噴霧干燥得粉末，分裝即得噴霧干燥無(wú)菌粉末。
本發(fā)明的實(shí)施例12麥冬180份 人參150份 燈盞花素0.8份A、取麥冬藥材，加入6倍體積水煎煮3次，每次0.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入8倍體積60％乙醇回流提取1次1.5小時(shí)，提取液濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.3％的活性炭，煮沸，保持微沸60min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5，煮沸，在6℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到安瓿瓶中，在蒸汽溫度為110℃，實(shí)際壓力在120kN/m3條件下熱壓滅菌60分鐘，即得直接用于注射給藥的小容量注射液或注射用濃溶液。
本發(fā)明的實(shí)施例13麥冬200份 紅參200份 燈盞花素50份A、取麥冬藥材，加入6倍體積水煎煮3次，每次2小時(shí)，合并提取液，合并提取液，濾過(guò)，濾液以0.3ml/g藥材.min的速度過(guò)ZTC-1型大孔吸附樹(shù)脂柱，先用6倍樹(shù)脂體積的水以0.4ml/g藥材.min的速度沖洗，再用4倍樹(shù)脂體積的15％乙醇以1.0ml/g藥材.min的速度洗脫雜質(zhì)，最后用5倍樹(shù)脂體積的70％乙醇以0.8ml/g藥材.min的速度洗脫，收集解吸液，回收乙醇，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取紅參藥材，加入10倍體積80％乙醇回流提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入4倍藥材體積的水溶解，過(guò)濾，濾液以0.5ml/g藥材.min的速度過(guò)ZTC-1型大孔吸附樹(shù)脂，依次用5倍樹(shù)脂體積水和6倍樹(shù)脂體積10％乙醇沖洗雜質(zhì)，然后用5倍樹(shù)脂體積的60％乙醇解吸，收集解吸液，減壓回收乙醇至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得紅參提取物；將上述麥冬提取物、紅參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入0.6％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)pH值7.5，煮沸，在5℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾，分裝到搪瓷盤(pán)中，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h；-40℃抽真空，保持8h；再升溫至-30℃，保持10h；升溫至-20℃，保持8h；升溫至-10℃，保持5h；升溫至0℃，保持5h；升溫至10℃，保持2h；升溫至20℃，保持2h，在無(wú)菌條件下分裝到西林瓶中即得凍干無(wú)菌粉末。野黃芩苷的含量為制劑標(biāo)示量的99.6％。
權(quán)利要求
1.一種具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的注射制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由麥冬10～1000份、人參10～1000份與燈盞花素0.001～150份經(jīng)提取精制加適當(dāng)輔料制作而成，或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取精制后得到的提取物與相應(yīng)重量份燈盞花素加適當(dāng)輔料制作而成的注射劑。
2.按照權(quán)利要求1所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由麥冬10～500份、人參10～500份與燈盞花素0.01～100份經(jīng)提取精制加適當(dāng)輔料制作而成，或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取精制后得到的提取物與相應(yīng)重量份燈盞花素加適當(dāng)輔料制作而成的注射劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量組分計(jì)算，它由麥冬50～200份、人參50～200份與燈盞花素0.05～50份經(jīng)提取精制加適當(dāng)輔料制作而成，或是由相應(yīng)重量份藥材經(jīng)提取精制后得到的提取物與相應(yīng)重量份燈盞花素加適當(dāng)輔料制作而成。
4.按照權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于注射劑包括直接用于注射給藥的注射液、需稀釋后用于靜脈滴注的注射用濃溶液、直接供靜脈滴注的靜脈輸液以及用冷凍干燥法或噴霧干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末和無(wú)菌塊狀物。
5.按照權(quán)利要求4所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于制劑中含有皂苷類成分和黃酮類成分，按照重量百分比計(jì)算，其中皂苷類成分的含量不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的1％；野黃芩苷的含量應(yīng)為制劑中標(biāo)示量的80％～120％。
6.按照權(quán)利要求5所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于按照重量百分比計(jì)算，制劑中的皂苷類成分、黃酮類成分和其他所有可測(cè)成分之和不低于制劑中扣除輔料量和水分量后的總固體量的25％。
7.如權(quán)利要求4所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于麥冬、人參二味藥材分別加水或乙醇提取，提取液進(jìn)行適當(dāng)濃縮得粗提物或進(jìn)一步采用醇沉法、水沉法、酸堿沉淀法、絮凝沉淀法、柱層析法、溶劑萃取法中的一種或幾種方法混合使用得精制提取物，取藥材粗提物或精制提取物與燈盞花素加入不同輔料制成各種注射制劑。
8.如權(quán)利要求7所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于A、取麥冬藥材，加入5～15倍體積水煎煮1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為50～70％，第二次使含醇量為80～90％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入5～15倍體積50～80％乙醇回流提取1～4次，每次0.5～2.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入1～4倍量正丁醇，振搖萃取1～8次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
9.按照權(quán)利要求8所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入輔料制成不同的注射制劑。
10.按照權(quán)利要求9所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于無(wú)菌塊狀物是這樣制備的A、取麥冬藥材，加入10倍體積水煎煮3次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，萃取后的水液加入乙醇醇沉兩次，第一次使含醇量為60％，第二次使含醇量為85％，濾過(guò)，濾液與前面的濃縮液合并，減壓濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得麥冬提取物；B、取人參藥材，加入10倍體積70％乙醇回流提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，濃縮至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，加入2倍量正丁醇，振搖萃取5次，合并正丁醇液，減壓回收溶劑至60℃時(shí)測(cè)定相對(duì)密度為1.05～1.15，干燥得人參提取物；將上述麥冬提取物、人參提取物和燈盞花素合并，加入適量注射用水溶解，按體積加入1.0％的活性炭，煮沸，保持微沸30min，稍冷濾過(guò)，濾液加注射用水至規(guī)定量，調(diào)PH值5.5～7.5，煮沸，在4℃冷藏12小時(shí)，粗濾、精濾。將適當(dāng)輔料加注射用水配制成溶液，與上述濾液混勻，濾過(guò)，分裝，溫度-45℃，預(yù)凍時(shí)間10h，開(kāi)始抽真空，并在12～72小時(shí)內(nèi)逐步差速梯度升溫至10℃，保持2h，升溫至20℃，保持2h，即得。
11.按照權(quán)利要求7-10中任意一項(xiàng)所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑的制備方法，其特征在于制劑中所采用的輔料包括甘露醇、半乳糖、甘氨酸、葡萄糖、氯化鈉、右旋糖酐、甘油、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、吐溫、泊洛沙姆中的一種或幾種。
12.按照權(quán)利要求1～10任意一項(xiàng)所述的具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑，其特征在于人參還可以是等量的紅參或黨參。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有提高機(jī)體免疫力、治療心腦血管疾病的中藥注射制劑及其制備方法，它由麥冬、人參或紅參或黨參和燈盞花素組方，采用有機(jī)溶劑萃取的方法對(duì)藥材提取物進(jìn)行了純化，與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明配伍簡(jiǎn)單，合理可行，療效好，無(wú)毒副作用，并且提供了不同劑型的制備方法，應(yīng)用面廣，擴(kuò)大了使用范圍，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明制劑能起到提高機(jī)體免疫力、增加冠狀動(dòng)脈及腦血管血流，改善心肌和腦組織等血供的作用，對(duì)于治療心腦血管疾病如冠心病、心絞痛、心律失常、腦血栓、老年性癡呆等有較好的療效。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1935233SQ200610111679
公開(kāi)日2007年3月28日 申請(qǐng)日期2006年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日
發(fā)明者于文風(fēng) 申請(qǐng)人:北京奇源益德藥物研究所