專利名稱：阿戈美拉汀的新晶形Ⅴ、它的制備方法和包含它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及阿戈美拉汀或式(I)的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的新晶形V 它的制備方法以及包含它的藥物組合物。
背景技術(shù)：
阿戈美拉汀，或N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)。
它確實(shí)具有雙重的特征，一方面，它是褪黑激素能系統(tǒng)受體的激動(dòng)劑，另一方面，它是5-HT2C受體的拮抗劑。這些性質(zhì)使得它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有活性，更特別是在嚴(yán)重抑郁癥(severe depression)、季節(jié)性情感障礙、睡眠紊亂、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥的治療中有活性。
阿戈美拉汀、它的制備和它的治療用途在歐洲專利說明書EP 0 447285中已有描述。
鑒于該化合物的藥學(xué)價(jià)值，獲得純度優(yōu)良、具有很確定晶形且重現(xiàn)性極好的該化合物是重要的，其結(jié)果是在溶出和制劑方面呈現(xiàn)出有價(jià)值的特性，并且足夠穩(wěn)定以使得它可長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存而沒有對(duì)溫度、光、濕度或氧氣水平的特定要求。
專利說明書EP 0 447 285描述了阿戈美拉汀從7-甲氧基-1-四氫萘酮起始的八步制備。但是，該文件中沒有具體說明以可重現(xiàn)方式獲得呈現(xiàn)這些特性的阿戈美拉汀的條件。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)人現(xiàn)已開發(fā)了新的合成方法，該方法可以以很確定的、重現(xiàn)性極好的晶形獲得阿戈美拉汀，所述晶形在溶出和制劑方面尤其顯示出有價(jià)值的特性。
更具體而言，本發(fā)明涉及式(I)化合物的晶形V，其以下列的粉末X射線衍射圖表征，使用西門子D5005衍射計(jì)(銅對(duì)陰極)進(jìn)行測(cè)定，以晶面間距d、布拉格2θ角、強(qiáng)度和相對(duì)強(qiáng)度(以最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)表示

本發(fā)明還涉及式(I)化合物的晶形V的制備方法，該方法的特征在于，對(duì)阿戈美拉汀進(jìn)行所謂的“高能”機(jī)械研磨。在本發(fā)明的結(jié)晶方法中，使用通過任何方法獲得的式(I)化合物是可能的。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的晶形V的另一制備方法，該方法特征在于，加熱阿戈美拉汀直至完全熔化，然后立即置于室溫下并同時(shí)加入少量新制備的式(I)化合物的晶形V，冷卻混合物直至結(jié)晶完成。優(yōu)選在本發(fā)明的第二種結(jié)晶方法中，阿戈美拉汀在110℃熔化。在本發(fā)明的第二種方法中加入的晶形V的量?jī)?yōu)選在阿戈美拉汀重量的1/100和1/50之間。在本發(fā)明的第二種結(jié)晶方法中，使用通過任何方法獲得的式(I)化合物是可能的。
獲得這種晶形的優(yōu)點(diǎn)是其允許制備具有一致且可重現(xiàn)組成的藥物制劑，其結(jié)果是就溶出而言呈現(xiàn)有價(jià)值的特性，當(dāng)制劑用于口服施用時(shí)這是特別有益的。
對(duì)如此獲得的晶形V的藥理研究已經(jīng)證實(shí)它在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和微循環(huán)中具有重要活性，這使得阿戈美拉汀的晶形V被確立可用于治療下列病癥緊張、睡眠紊亂、焦慮、嚴(yán)重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠、疼痛、精神紊亂、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正?；虿±硇岳匣嘘P(guān)的各種紊亂、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病以及腦循環(huán)紊亂。在另一個(gè)活性領(lǐng)域，表明阿戈美拉汀的晶形V可用于治療性功能障礙，具有排卵抑制和免疫調(diào)節(jié)的性質(zhì)，并且可用于治療癌癥。
阿戈美拉汀的晶形V優(yōu)選用于治療嚴(yán)重抑郁癥、季節(jié)性情感障礙、睡眠紊亂、心血管疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、食欲紊亂和肥胖癥。
本發(fā)明還涉及包含作為活性成分的阿戈美拉汀的晶形V以及一種或多種適宜的惰性無毒賦形劑的藥物組合物。在本發(fā)明的藥物組合物中，可以提及的更特別是適于口服、胃腸道外(靜脈內(nèi)或皮下)或經(jīng)鼻施用的那些，例如片劑或糖衣丸、顆粒劑、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用混懸劑和可崩解糊劑。
根據(jù)紊亂的性質(zhì)和嚴(yán)重性、施用途徑以及患者的年齡及體重調(diào)節(jié)有用劑量。劑量在每天0.1mg至1g之間變化，一次或多次施用。
具體實(shí)施例方式
下列的實(shí)施例說明本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶形V
將100g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺置于可變速高能行星磨(vario-planetary mill)型的機(jī)械研磨機(jī)中研磨約6小時(shí)，所得固體以下列的粉末X射線衍射圖表征，其使用西門子D5005衍射計(jì)(銅對(duì)陰極)進(jìn)行測(cè)定，并以晶面間距d、布拉格2θ角、強(qiáng)度和相對(duì)強(qiáng)度(以最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)來表示

實(shí)施例2N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶形V將4g N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺置于110℃的通風(fēng)培養(yǎng)箱中。在110℃1小時(shí)后，將產(chǎn)品立即放置于室溫下，并用0.05g通過高能機(jī)械研磨獲得的在結(jié)構(gòu)上是純的N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺的晶形V。5分鐘后，結(jié)晶完成，所得固體以下列的粉末X射線衍射圖表征，其使用西門子D5005衍射計(jì)(銅對(duì)陰極)進(jìn)行測(cè)定，并以晶面間距d、布拉格2θ角、強(qiáng)度和相對(duì)強(qiáng)度(以最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)來表示

實(shí)施例3藥物組合物制備1000片片劑的處方，每片含有25mg劑量實(shí)施例1或2的化合物………………………………………25g乳糖一水合物…………………………………………………62g硬脂酸鎂………………………………………………………1.3g玉米淀粉………………………………………………………26g麥芽糖糊精合劑………………………………………………9g無水膠體二氧化硅……………………………………………0.3gA型淀粉羥乙酸鈉……………………………………………4g硬脂酸…………………………………………………………2.6g實(shí)施例4藥物組合物制備1000片片劑的處方，每片含有25mg劑量實(shí)施例1或2的化合物……………………………………………25g乳糖一水合物…………………………………………………62g硬脂酸鎂………………………………………………………1.3g
聚維酮…………………………………………………………9g無水膠體二氧化硅……………………………………………0.3g羧甲基纖維素鈉………………………………………………30g硬脂酸…………………………………………………………2.6g。
權(quán)利要求
1.式(I)的阿戈美拉汀的晶形V
以下列的粉末X射線衍射圖表征，使用衍射計(jì)(銅對(duì)陰極)進(jìn)行測(cè)定，并以晶面間距d、布拉格2θ角、強(qiáng)度和相對(duì)強(qiáng)度(以最強(qiáng)射線的百分?jǐn)?shù)表示)來表示
2.權(quán)利要求1的式(I)化合物的晶形V的制備方法，其特征在于對(duì)阿戈美拉汀進(jìn)行所謂的“高能”機(jī)械研磨。
3.權(quán)利要求1的式(I)化合物的晶形V的制備方法，其特征在于加熱阿戈美拉汀直至完全熔化，然后立即放置于室溫下并同時(shí)加入少量新制備的式(I)化合物的晶形V，冷卻混合物直至結(jié)晶完成。
4.藥物組合物，包含作為活性成分的權(quán)利要求1的阿戈美拉汀的晶形V以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，用于制造治療褪黑激素能紊亂的藥物。
6.權(quán)利要求4的藥物組合物，用于制造治療下列病癥的藥物睡眠紊亂、緊張、焦慮、季節(jié)性情感障礙或嚴(yán)重抑郁癥、心血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、由時(shí)差導(dǎo)致的失眠和疲勞、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠、精神紊亂、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正?；虿±硇岳匣嘘P(guān)的各種紊亂、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病、腦循環(huán)紊亂，性功能障礙，用作排卵抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑，以及癌癥。
全文摘要
式(I)化合物的晶形V以及含有它的藥物，該晶形以其粉末X射線衍射圖表征。
文檔編號(hào)A61P3/04GK1907958SQ20061010839
公開日2007年2月7日 申請(qǐng)日期2006年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月3日
發(fā)明者G·科克雷爾, J·利諾, J-C·蘇維 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室