專利名稱：沙棘果油在制備促男性精子生成及男女不育癥藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于植物提取物的藥物應(yīng)用，用于調(diào)治男女性生殖功能障礙。 既可促男性精子生成、防止男性生精子細胞萎縮凋亡，也可促女性卵 泡生成、促卵子成熟?？捎糜谥委熌信圆挥Y。
背景技術(shù)：
隨著社會的進步與發(fā)達，人群中男性不育癥的比例也在逐步上升.經(jīng)2003年12月中國男科學(xué)雜志報導(dǎo),將來男性不育癥比例可能將高于12-16% 以上.男性不育癥比例上升，說明了男性的生殖能力出現(xiàn)了衰退現(xiàn)象，這與 社會環(huán)境的競爭(心理壓力)、環(huán)境污染以及自身習(xí)慣(睡眠少，抽煙,飲酒過 量，運動少)都有著直接的關(guān)聯(lián).外界因素的剌激常常可導(dǎo)致男性內(nèi)分泌的 失調(diào)，是男性不育癥的誘因之一.不育癥的主要臨床病狀是男性生精細胞萎 縮或凋亡，精子數(shù)量少甚或無,精子活動能力差,精巢重量輕等.臨床上的治 療方法多依據(jù)生精細胞功能、生精子能力(水平)與不育癥的病因關(guān)系和 患者的生殖激素水平和精液質(zhì)量等指標來選擇。如國外Schwarz stein采 用豬下丘腦分離出的天然IO肽氨基酸制劑治療男性不育?；虿捎萌舜傩韵?激素藥物等，可有一些效果。性機能衰退則主要與性腺功能減退或性腺功 能低下有關(guān)。臨床常用的方法是激素治療，以促進男性化發(fā)育及獲得性功 能。但對生育功能或生精子不起作用。還有抗雌激素藥物治療等?？傊?， 男性由于外環(huán)境因素導(dǎo)致內(nèi)分泌失調(diào)引起的生精細胞凋亡(少精子)、不育 癥，單純用雄激素或抗雌激素類藥物都不能真正改善生精子功能，也不能 從根本上改善其生殖功能。特別是上述藥物均有不同程度的副作用，可出 現(xiàn)抑郁、視力減退、惡心、眩暈、過敏性皮炎及脫發(fā)等。臨床上亦有一些 中藥制劑用于輔助性治療不育癥(促生精子)。常用的有補腎益腦片(2005 年版藥典收載)。但真正從形態(tài)學(xué)上能證實有促進精子細胞生成的藥物至今 少有報導(dǎo)。與男性生殖障礙相同的是女性生殖功能障礙如不育癥、卵泡發(fā) 育不良等也存在類似問題。 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是要克服現(xiàn)有中西藥物治療方法的不足，提供一種既可 促男性精子生成、防止男性生精子細胞萎縮凋亡，又可促女性卵泡生 成、促卵子成熟的藥物，可用于治療男、女性不育癥。為此,本發(fā)明提出沙棘果油和/或全果實油在制備促男性精子生成、阻止 生精細胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育癥藥物中的應(yīng)用。 可治療無精子,少精子(生精細胞凋亡.)或卵泡發(fā)育不良等癥。試驗表明沙棘全果實油單味藥、沙棘果油單味藥以及二者按任意比例 混合的制劑都能獲得較好效果。其中以沙棘全果實油的混合成分效果最佳。 本發(fā)明所說的沙棘全果實油是指全果實(包括果肉、種子、果皮)以有機 溶劑提取的混和油(主要成分是脂肪酸混合物)。一般用有機溶劑氯仿、正己脘等，在溫度30-70"C、壓力0. 3MPa-l. 0MPa下從干燥粉碎的全沙棘果 實中萃取制得。沙棘果油是指從沙棘植物鮮果中提取的果汁油或免加熱法 從果泥(鮮果壓出果汁后的新鮮果實渣子)中經(jīng)物理離心分離提取的果油。 物理法提取的果汁油和果泥油成分相近，在本發(fā)明中具有類似治療效果。 二者可按任意比例混合使用，均屬果油的范疇。為便于口服和攜帶，可制備成軟膠襄、口服液及固體硬膠襄等多種劑型。單獨的沙棘果油、全果實油及二者的各種泡合配方經(jīng)動物藥效學(xué)證實: 具有調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌的明顯功能，可通過調(diào)節(jié)多受體而間接調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌功能，具有促精子生成i:增加生精細胞數(shù)量、促精子生成和活力增強)并阻止生精細胞萎縮或凋亡的效果，進而可治療許多男性不育癥。還可提高男 性的性機能。
具體實施方式
本實驗采用SD老齡雄性大鼠27只，(30月齡)，青齡大鼠8只(4月 齡)。隨機分組為老齡空白組、甲基睪丸組、葡萄糖酸鈣組、沙棘果油組、 空白靑齡組。配制成等溶積液體，在同樣的環(huán)境下分別給受試動物灌服適 當藥物1.5 8克/公斤。人體試驗1.5"8克/70公斤。詳細內(nèi)容從略。 以下試驗采用沙棘全果實油，大鼠，3克/公斤。 藥效形態(tài)學(xué)結(jié)果一、睪丸和附睪組織藥效形態(tài)學(xué)試驗 (說明以下A、 B、 D組均有老齡雄性大鼠(30月齡)睪丸、附睪組織結(jié) 構(gòu)照片;C組有青齡雄性大鼠(4月齡)睪丸、副睪組織結(jié)構(gòu)照片;E組有沙棘全果實油服藥組老齡雄性鼠睪丸、副睪組織結(jié)構(gòu)照片供參考，未附，可根據(jù) 需要隨時奉上)(一)A組一老齡雄性大鼠空白對照組1、 睪丸組織6塊，其中3例睪丸白膜增厚，曲細精管的生精細胞不同 程度減少，部分生精上皮細胞低矮，呈單層排列；部分曲細精管變小、基 底膜增厚，局部間質(zhì)變寬，呈現(xiàn)萎縮改變。少數(shù)曲細精管生精細胞明顯變 性，管腔內(nèi)精子顯著減少。睪丸間質(zhì)內(nèi)未見結(jié)締組織增生及炎細胞浸潤。 另外3塊睪丸組織結(jié)構(gòu)基本正常。2、 附睪組織7塊，附睪管上皮呈單層低柱狀，腺腔較大，部分腺腔內(nèi) 含有大量精子。部分附睪管上皮為纖毛柱狀上皮。少數(shù)附睪間質(zhì)輕度局限 性增生，但未見炎細胞浸潤。多數(shù)附睪間質(zhì)未見纖維組織增生和炎細胞浸 潤。輸出管很少見到。(空白組織結(jié)構(gòu)照片A1-A2，未附)(二) B組一服甲基睪丸酮雄性老齡組1、 睪丸組織6塊，其中有3塊睪丸組織的曲細精管內(nèi)各級生精細胞不 同程度減少，細胞小，低矮，部分曲細精管變小。少數(shù)曲細精管生精細胞 明顯變性，細胞腫脹，胞漿疏松淡染呈空網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。管腔內(nèi)精子明顯減少； 白膜明顯增厚；睪丸間質(zhì)內(nèi)未見結(jié)締組織增生及炎細胞浸潤。其余3塊睪 丸組織結(jié)構(gòu)基本正常。(服藥對照組織結(jié)構(gòu)照片B1-B2，未附，)。2、 附睪組織6塊，組織結(jié)構(gòu)基本正常。附睪管由單層低柱狀上皮構(gòu)成， 腔較大，部分管腔內(nèi)有大量精子。部分附睪管上皮為纖毛柱狀上皮，輸出 管很少見到。附睪間質(zhì)未見炎細胞浸潤和結(jié)締組織增生。(三) C組一雄性青年空白對照組(4月齡)1、睪丸組織8塊，組織結(jié)構(gòu)基本正常。曲精管內(nèi)可見各級生精細胞， 其數(shù)量、形態(tài)及排列基本正常。睪丸間質(zhì)內(nèi)未見結(jié)締組織增生及炎細胞浸潤。2、附睪組織7塊，組織結(jié)構(gòu)基本正常。附睪管由單層低柱狀上皮構(gòu)成， 腔較大，管腔內(nèi)含有大量精子。部分附睪管上皮為纖毛柱狀上皮，附睪間 質(zhì)未見炎細胞浸潤和結(jié)締組織增生。(空白對照青齡鼠附睪組織結(jié)構(gòu)照片 C1-C2，未附)(四) D組一服葡萄糖酸鈣雄性老齡大鼠組1、 睪丸組織7塊，其中4例睪丸組織結(jié)構(gòu)基本正常，曲精管內(nèi)可見各 級生精細胞，其數(shù)量、形態(tài)及排列基本正常，睪丸間質(zhì)內(nèi)未見結(jié)締組織增 生及炎細胞浸潤。另外3塊曲細精管的生精細胞不同程度減少，其中一例 生精細胞幾乎消失；部分細胞壞死， 一例睪丸的間質(zhì)細胞灶狀增生，間質(zhì) 小動脈明顯增厚，管壁結(jié)構(gòu)不清楚，血管周圍結(jié)締組織增生伴炎細胞侵潤， 白膜階段性增厚。2、 附睪組織7塊，組織結(jié)構(gòu)基本正常。部分附睪管內(nèi)的亮細胞增生較 為明顯，腔內(nèi)精子較少。部分睪丸管上皮為纖毛柱狀上皮，間質(zhì)未見炎細 胞浸潤和結(jié)締組織增生。(葡萄糖酸鈣雄性老齡大鼠睪丸，附睪組織結(jié)構(gòu)照 片D1-D2-D3,未附)。(五) E組-沙棘全果實油老齡雄性大鼠供試藥組1、 睪丸組織7塊，結(jié)構(gòu)基本正常。曲精管內(nèi)可見各級生精細胞，其數(shù) 量和形態(tài)及排列基本正常，睪丸間質(zhì)內(nèi)未見結(jié)締組織增生及炎細胞浸潤。 (沙棘全果實油老齡雄性大鼠睪丸組織結(jié)構(gòu)照片El,未附)2、 附睪組織7塊，少數(shù)附睪亮細胞輕度增多，上皮結(jié)構(gòu)基本正常，管 腔內(nèi)有大量的精子。部分附睪管上皮為纖毛柱狀上皮，間質(zhì)未見纖維結(jié)締 組織增生和炎細胞浸潤.(與青齡鼠同，未附照片)二、促生精子及阻止細胞凋亡試驗結(jié)果上述研究結(jié)果顯示，沙棘全果實油藥物組的效果大大優(yōu)于老年雄性大 鼠空白對照組、甲基睪丸酮對照組和葡萄糖酸鈣對照組。該組的藥效作用 近同于青齡鼠組的功效。實驗研究證實1、沙棘全果實油可阻止老年大鼠 生精細胞的萎縮和凋亡，并具有使老年雄鼠向青年鼠機能態(tài)方向發(fā)展的功 能.2、沙棘全果實油具有保護老年雄性鼠生精細胞功能及促精子生成,促精 子活力的功能。3.上述研究結(jié)果顯示1)老齡空白對照鼠睪丸及附睪生精
細胞壞死變性達50°/。，且該組老齡鼠的腎間質(zhì)均有灶狀炎癥.(見A3); 2)對 照組單純服甲基睪丸酮后約占50%比例的老齡鼠出現(xiàn)生精細胞障礙，即單純 雄激素是不能夠促精子生成的。3)補鈣老齡鼠結(jié)果顯示老齡鼠單純補鈣， 會導(dǎo)致生精子細胞的損傷以及生精子細胞壞死和生精子細胞消亡,且可導(dǎo)致 腎臟細胞的壞死。4)沙棘全果實油服藥老齡鼠的藥效作用近同于青齡組， 無論對睪丸和副睪的作用都與青齡老鼠相似，能修復(fù)老齡鼠的腎臟功能，而 且與青齡鼠腎臟結(jié)構(gòu)組織完全相同(見￡2).比較研究顯示:沙棘全果實油藥 效作用不是直接作用在生殖靶器官上發(fā)揮作用，而是藥物在體內(nèi)發(fā)揮信使物 的整體調(diào)節(jié)功能的作用。三、人體療效的觀察(100例)將沙棘全果實油作為臨床治療男性不育癥的藥物，對于精子數(shù)量少或無者，可提高精子活動力，提高精巢重量，改變男性腎虛體弱病狀，達到促生精和促精活力的作用，收到顯著效果。方法: 每曰服用6克沙棘全果實油，臨床上不育癥受試者中46%獲得生育能力。 另外58名受試者自感性機能明顯改善者有33人，性生活次數(shù)平均增加約 20%,性生活質(zhì)量普遍提高。其余人也有一定程度改善。僅9人無感覺。 連續(xù)服用3年以上，未發(fā)現(xiàn)任何副作用。屬精簡、安全的藥物。本研究以沙棘全果實油同處方另設(shè)計對雌性老齡鼠(22月齡)的實驗。(對照試驗組:青齡4月齡大鼠，更年康用藥老齡鼠組，老齡鼠空白對照組，雌二醇老齡鼠組，沙棘果油用藥老齡鼠組)結(jié)果如下 組織學(xué)觀察 1、卵巢青齡鼠卵巢中可見多數(shù)不同發(fā)育階段的卵泡，并見表面突起的大小不等 的黃體，黃體細胞結(jié)構(gòu)正常?？瞻桌淆g對照組卵巢基本結(jié)構(gòu)與青齡鼠組相似，但各級卵泡數(shù)量明顯減少， 可見黃體和白體，細胞結(jié)構(gòu)正常。雌二醇組與老齡鼠空白對照組比較，各級卵泡數(shù)目明顯增多，尤其大的生長 卵泡多見，但黃體數(shù)目較青齡鼠比較明顯減少。沙棘果油組與老齡鼠空白組比較，各級卵泡數(shù)目增多，大的卵泡增多，但不如 雌二醇組多.卵泡閉鎖后形成的間質(zhì)腺有所增多。黃體數(shù)及其細胞結(jié)構(gòu)與青 齡老鼠對照組相似。2、子宮青齡鼠組子宮內(nèi)膜上皮為單層柱狀，固有層厚，含有單個或成堆的子宮腺， 固有層中見有許多嗜酸性細胞；肌層多分二層，外膜薄。 老齡空白對照組子宮內(nèi)膜和子宮壁厚度與青齡鼠比較變薄，固有層中子宮 腺較少，亦可見嗜酸性細胞，各結(jié)構(gòu)成分與青齡鼠組相似。 雌二醇組與青齡鼠組比較，子宮增粗，子宮壁，子宮內(nèi)膜及子宮肌層均明 顯增厚，子宮腔擴大，子宮腺增多，像腔擴大而不規(guī)則。沙棘全果實油老齡鼠組，經(jīng)服藥后與青齡鼠比較，可見到子宮壁明顯 增厚，子宮腺增多，固有層中可見到與青齡鼠相同有較多的嗜酸性細胞， 腺腔較規(guī)則。以上試驗結(jié)果均有實物照片，需要時可隨時附上。以上研究證實各類沙棘油確可使老齡雌鼠生殖功能向青齡老鼠方向 轉(zhuǎn)化。另外本發(fā)明對改善女性生殖功能有同樣相同的功效，可明顯促進女 性卵泡生成并具有促卵子成熟的功能，因此可達到改善、治療婦女生殖功 能障礙、提髙婦女生育功能的能力。有關(guān)沙棘果油及與全果實油的混合制劑對雌雄性大鼠及男女性的試驗 數(shù)據(jù)，都證明有良好效果，不再贅述。除沙棘全果實油外，沙棘果油以及二者的混合制劑都能獲得類似效果。 此外沙棘植物的葉子及其它提取物，如根、莖等，經(jīng)試驗也有一定療效。 均屬本發(fā)明的保護范圍。限于篇幅，不可能一一贅述。有關(guān)的進一步詳細 藥理作用及藥效研究資料均可隨時附上，供參考。總之，本發(fā)明不僅具有促精子生成的功能，而且還具有促卵泡生成及 促卵子成熟的功能。具有使老齡鼠生殖功能向青齡化方向轉(zhuǎn)化的趨勢。確 是促精子生成，保養(yǎng)卵巢，促卵泡生成，治療男女性不育、不孕癥的有效 藥物。本專利是在對沙棘植物有效成分研究的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)其的又一新醫(yī)藥 用途。
沙棘植物屬胡頹子科，落葉灌木或小喬木。本發(fā)明所用的沙棘種屬為中國沙棘(Hippophae rhamnoides L sinesp sinensis Rousi)， 一般分布在西 北、東北、甘肅、山西及內(nèi)蒙等省區(qū)。沙棘果油的提取工藝，采用物理萃取法。其方法是將沙棘鮮果置于平板壓汁機中壓榨，汁液通過灌式過濾器，連續(xù)加壓精濾4次， 最后加壓進入乳酯式離心機進行分離，即可得到沙棘果油。沙棘全果實油，果泥油，葉子油等的制備，也均采用常規(guī)方法可制得， 專業(yè)人士皆能實施，不贅述。迄今為止，國內(nèi)外尚無采用沙棘果油或全果實油治療男性生精細胞萎 縮以及性機能退行性變化引起的生精細胞減少、睪丸增殖功能衰退的藥物 文獻報導(dǎo)。市場上似還沒有較理想的防止老年男性生精細胞萎縮或機能退 行性變化的藥物。對女性也是同樣。利用本發(fā)明制備的沙棘軟膠囊劑型， 經(jīng)驗證確可治療男女不育癥及保護性機能退行性衰老疾病。屬精簡、安全 的藥物。是醫(yī)藥領(lǐng)域有價值的新發(fā)明，為國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)和揭示。
權(quán)利要求
1、沙棘果油和/或沙棘全果實油在制備促男性精子生成、阻止生精細胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育癥藥物中的應(yīng)用。
2、 如權(quán)利要求1所述的沙棘果油在制備促男性精子生成、阻止生精細 胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育癥藥物中的應(yīng)用,其特征 在于所說的沙棘果油是由果汁油和/或果泥油組成。
3、 如權(quán)利要求1所述的沙棘全果實油在制備促男性精子生成、阻止生 精細胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育癥藥物中的應(yīng)用，其 特征在于所說的沙棘全果實油包括果汁油、果泥油和種子油。
全文摘要
沙棘果油和/或全果實油在制備促男性精子生成、阻止生精細胞凋亡或促女性卵泡生成、促卵子成熟及男女不育癥藥物中的應(yīng)用。服用該制劑可使腎虛體弱及各種慢性疾病狀態(tài)恢復(fù)到健康態(tài)，更為顯效的是具有促男性精子生成及保護生精細胞數(shù)量，阻止生精細胞萎縮凋亡的功能。可顯著增加精子數(shù)量和運動能力，增加精巢重量。同時具有促女性卵泡生成和促卵子成熟的功能。因而可作為臨床治療男女不育、不孕癥的藥物。與其它藥物相比，該藥物成分簡單，屬于靶器官激動劑，具有第二信使物的可逆自主性調(diào)節(jié)功能。屬療效高、安全、精簡的藥物。
文檔編號A61K36/185GK101156879SQ20061010536
公開日2008年4月9日 申請日期2006年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月30日
發(fā)明者魏霞蓁 申請人:曾 智