專利名稱：復方氨硫脲制劑的釋藥系統(tǒng)的制作方法
技術領域：
本申請實際上是一種已經獲得專利授權的續(xù)申請，發(fā)明人已經獲得授權的發(fā)明專利名稱是“一種復方利福平制劑的釋藥系統(tǒng)”其專利申請?zhí)?3101211.6，其專利證書授權號是208518，本申請是進一步將與該專利有關聯(lián)的復方氨硫脲制劑技術公布于眾。
背景技術：
發(fā)明專利“一種復方利福平制劑的釋藥系統(tǒng)”實際上是發(fā)明提供了一種復方利福平制劑，這種制劑可以解釋為是一種復方利福平制劑的釋藥系統(tǒng)，因為這種制劑涉及了由四種一線抗結核藥物利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、鹽酸乙胺丁醇制備成四種藥物微丸，以及他們的制備方法，并由這四種分別按照世界衛(wèi)生組織(WHO)公布的標準處方的藥物用量，有組合規(guī)律的將利福平微丸與另外三種微丸填充到一個膠囊殼中，形成了以各種藥物微丸裝入同一個膠囊中的復方利福平制劑的釋藥系統(tǒng)。
該項發(fā)明課題最早立項的依據(jù)是WHO對全球公布的抗結核固定劑量復合(FDC)制劑的12個標準處方。在這12個標準處方中，有兩個處方是氨硫脲與異煙肼組成的處方，它們分別為(1)氨硫脲50mg+異煙肼100mg；(2)氨硫脲150mg+異煙肼300mg。這兩個處方的關系為3倍比關系，因此，從藥物制劑學的角度來看，相當于一個處方，約化為劑量最小的(1)處方。發(fā)明專利03101211.6只涉及到含有利福平的復方制劑，沒有涉及到含氨硫脲的復方制劑，本發(fā)明公布的是建立在WHO標準處方下的氨硫脲復方制劑，并圍繞(1)處方進行討論，但包括(2)處方的全部范圍和內容。
專利03101211.6的發(fā)明是建立在微丸技術基礎上的。藥物的微丸技術由來已久，是藥物制劑的基本技術之一，例如我國古代的水泛丸技術并由此制造出來的名藥“六神丸”等就屬于藥物的微丸制劑技術。但是，在近代藥物制劑技術中，由于在近代科學技術下產生的許多輔料和多種形式的微丸制造技術在藥物微丸制造中的應用，使得微丸技術得到了很大的發(fā)展。尤其是在近幾年，采用藥物微丸技術的新型藥物制劑層出不窮，使不少的老藥物在采用了微丸技術以后，使其療效和毒副作用得到了優(yōu)良的改進。本發(fā)明也是以微丸技術為基礎的在復方氨硫脲制劑中的一個具體的應用，這種技術還延伸到顆粒、微片等技術，通過具體技術的處理，使得復方氨硫脲制劑中的氨硫脲組分避免在胃酸環(huán)境中的降解，由此來保障氨硫脲的生物利用度不遭受損失。

發(fā)明內容
WHO在公布抗結核標準FDC制劑的處方時強調，由于利福平在FDC制劑中的不穩(wěn)定性，造成FDC制劑的質量下降，因此，要求全球各國的藥品注冊的管理機構在審查抗結核FDC制劑藥品注冊中，一定要控制FDC制劑中利福平的生物利用度。在其后的研究中發(fā)現(xiàn)，利福平在酸性環(huán)境中產生降解，當異煙肼存在時，利福平的降解加速3倍。進一步的研究還發(fā)現(xiàn)，在利福平與異煙肼并存的場合，降解的不僅僅是利福平，異煙肼也產生降解，當吡嗪酰胺和鹽酸乙胺丁醇也同時存在時，后兩者是前面降解的催化劑。因此，包括專利03101211.6在內的一些抗結核FDC制劑的研究都是圍繞著預防利福平的降解而開展的研究，例如專利WO02/087547 A1，WO2004/041284等。
然而，令人非常遺憾的是，截止到目前為止，研究人員的注意力都集中在解決上述利福平的問題上，沒有人關注氨硫脲在抗結核FDC制劑中的狀態(tài)。這是因為在抗結核的藥物治療中，氨硫脲雖然是有效的，但是普遍卻認為氨硫脲是毒副作用大的藥物，在不少的國家和地區(qū)幾乎將這種藥物排斥在一線抗結核藥物之外。然而，由于在近些年中所普遍發(fā)生的結核桿菌產生的耐藥性問題，使得氨硫脲在多年不用或很少使用的情況下，結核桿菌對氨硫脲的耐藥性降低到較低的程度。同時，對氨硫脲的毒副作用的認識得到進一步加深，排除了對其毒副作用大的誤解。WHO正是在這種情況下，將氨硫脲提高到抗結核一線藥物的地位，并公布其與異煙肼聯(lián)合的標準藥物劑量配比處方，并要求在全球各個國家和地區(qū)進行推廣使用。因此，開展氨硫脲FDC制劑的研究在當前情況下是非常有意義的。
我們在開展復方氨硫脲FDC制劑的過程中，發(fā)現(xiàn)了氨硫脲的不穩(wěn)定問題。
我們首先是在試驗過程中發(fā)現(xiàn)氨硫脲在0.1mol/L鹽酸溶液中不穩(wěn)定，為此，我們進行了在37℃條件下，將氨硫脲分別放置在pH為1.0、3.0、5.0、6.8、7.2的五種溶液(均按照中國藥典2000年版二部附錄中方法配制)中，并分別于0、1、2小時的時間點取樣，測定氨硫脲在上述溶液中的穩(wěn)定性的實驗。檢測方法采用高效液相色譜(HPLC)法，由于沒有氨硫脲降解產物的雜質作為對照品，因此，采用色譜面積歸一化法計算主成分峰和各雜質峰的百分比例關系，并以此來評價氨硫脲在上述溶劑中的降解情況。實驗的方法和結論整理如下，為了節(jié)省篇幅，在下面的介紹中，我們省略了HPLC色譜圖，主要以數(shù)據(jù)表格來公布實驗結果。
1、試驗的內容及方法1-1色譜系統(tǒng)以0.01mol/L的庚烷磺酸鈉溶液(用磷酸調pH值為2.0)-乙腈(44∶56)為流動相；檢測波長為254nm；氰基色譜柱，柱長250mm，填料5um(Kromasil)，紫外檢測器，流速0.8mL/min，進樣體積20uL。
1-2在0.1mol/L的鹽酸溶液中的穩(wěn)定性實驗(1)0小時樣品的配制取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)10mL，快速加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖。
(2)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)5mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加0.1mol/L的鹽酸溶液5mL，然后加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
(3)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)10mL，置37℃的恒溫水浴中，于1小時時取出，加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
1-3在pH3.0的醋酸-鋰鹽緩沖液中的穩(wěn)定性(1)0小時樣品的配制取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH3.0的醋酸-鋰鹽緩沖液(37℃)10mL，快速加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖。
(2)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH3.0的醋酸-鋰鹽緩沖液(37℃)5mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加入pH3.0的醋酸-鋰鹽緩沖液鹽緩沖液5mL，然后加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
(3)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH3.0的醋酸-鋰鹽緩沖液(37℃)10mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
1-4在pH5.0的磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性(1)0小時樣品的配制取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH5.0的磷酸鹽緩沖液(37℃)10mL，快速加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖。
(2)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH5.0的磷酸鹽緩沖液(37℃)5mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加pH5.0的磷酸鹽緩沖液5mL，然后加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
(3)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH5.0的磷酸鹽緩沖液(37℃)10mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
1-5在pH6.8的磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性(1)0小時樣品的配制取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖液(37℃)10mL，快速加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖。
(2)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖液(37℃)5mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加pH6.8的磷酸鹽緩沖液5mL，然后加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
(3)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH6.8的磷酸鹽緩沖液(37℃)10mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
1-6在pH7.2的磷酸鹽緩沖液中的穩(wěn)定性(1)0小時樣品的配制取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH7.2的磷酸鹽緩沖液(37℃)10mL，快速加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖。
(2)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH7.2的磷酸鹽緩沖液(37℃)5mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加pH7.2的磷酸鹽緩沖液5mL，然后加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
(3)取氨硫脲原料5mg置25mL量瓶中，加入pH7.2的磷酸鹽緩沖液(37℃)10mL，置37℃的恒溫水浴中保溫，于1小時時取出，加乙腈至刻度，超聲使溶解，搖勻，精密量取3mL置100mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀，記錄譜圖；依法配制2小時樣品。
1-7氨硫脲原料取氨硫脲原料7.5mg置50mL量瓶中，加乙腈適量超聲使溶解并稀釋至刻度，搖勻。精密量取1mL置25mL量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，立即取20ul注入液相色譜儀。
2試驗結果2-1按歸一化法計算各樣品在不同溶劑中不同時間的氨硫脲主峰的百分含量和除溶劑峰外所有雜質峰面積之和的百分含量，試驗結果如下表


2-2氨硫脲原料按歸一化法計算氨硫脲主峰的百分含量和除溶劑峰外所有雜質峰面積之和的百分含量，試驗結果如下表

3結果分析由上表的結果可知①氨硫脲原料純度按照歸一化法計算為99.2％，雜質為0.8％；②氨硫脲在0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)中最不穩(wěn)定，在加入0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)后氨硫脲就開始降解，且與加入的0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)的體積有關，加入量越多降解越快。但因氨硫脲在0.1mol/L的鹽酸溶液中幾乎不溶，加入過量的酸后會導致氨硫脲溶解不完全，無法測定，故在此僅做了氨硫脲與溶劑(0.1mol/L的鹽酸溶液)的比為1mg∶1mL和1mg∶2mL，且也足以表明氨硫脲在0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)中的不穩(wěn)定；③氨硫脲在pH3.0的緩沖液(37℃)中也不穩(wěn)定，但降解速度小于在0.1mol/L的鹽酸溶液(37℃)的降解，從測得的結果看氨硫脲的降解與氨硫脲的量和pH3.0的緩沖液(37℃)的量關系不大。
④氨硫脲在pH5.0的緩沖液(37℃)中相對0h均較穩(wěn)定，但與原料對照品比較，主峰降了1％左右，雜質峰升了1％左右。
⑤氨硫脲在pH6.8的緩沖液(37℃)和pH7.2的緩沖液(37℃)均較穩(wěn)定，測定結果基本一致，且與原料對照品一致。
⑥按歸一化法計，氨硫脲在不同溶劑不同時間中與原料對照比較，降解的百分含量如下表

由上述試驗可見氨硫脲在接近人體體溫的條件下(37℃)，在0.1mol/L的鹽酸溶液中不穩(wěn)定，并且在pH值5以下的緩沖溶液中都表現(xiàn)出有少量色譜降解產物的產生。眾所周知，當藥物經口腔服用以后，一般情況下在胃中的滯留時間在幾分鐘到一個多小時，一般不超過兩小時。空腹情況下，胃酸的PH值在1左右，相當于0.1mol/L的鹽酸溶液。這就提示我們，當氨硫脲口服以后，在胃酸的環(huán)境中將產生降解，藥物產生降解，首要的不利結果就是生物利用度受到損失，使藥物的療效由于實際吸收劑量的降低而療效降低；其次還意味著降解的雜質有可能產生新的毒副作用，因此，必須預防氨硫脲在胃酸性條件下的降解。為此，我們提出了兩種復方氨硫脲釋藥系統(tǒng)1、將由氨硫脲與異煙肼組成的FDC制劑中的異煙肼在胃中釋放，氨硫脲在小腸上部釋放，并由此組成的雙釋放釋藥系統(tǒng)。
2、將氨硫脲和異煙肼都在小腸上部釋放。
具體的做法是將氨硫脲作成在小腸上部快速釋放的腸溶微丸，將異煙肼作成在胃中釋放的腸溶微丸和在小腸上部快速釋放的腸溶微丸這兩種微丸。將氨硫脲腸溶微丸與異煙肼腸溶微丸按照WHO標準處方的劑量比例，裝填入同一個膠囊中，組成雙釋放釋藥系統(tǒng)。或將氨硫脲和異煙肼的腸溶微丸裝填入同一個膠囊中組成腸溶釋藥系統(tǒng)。
將兩種藥物作成微丸的優(yōu)點是(1)兩種微丸分別制作，作為制劑中間體，當需要時，采用兩工位膠囊填充機根據(jù)所需要的藥物劑量比例，可以方便地組合成不同配比的藥物制劑。由于微丸的流動性好，對設備和環(huán)境的污染很小，有利于不同規(guī)格下轉換的清場工作，優(yōu)化生產工藝。(2)由于微丸都進行了包衣處理，藥物在形成復方制劑藥物之間有包衣材料隔離，防止了藥物間的相互作用，有利于提高藥物的穩(wěn)定性。(3)由于微丸便于挑揀，所以，在質量檢測中，可以方便地將不同種藥物進行分離后對藥物進行單獨檢測，極大地方便了質量控制體系的建立。
氨硫脲微丸的制造方法可以有多種配方和制作方式，這些配方和微丸的制作方式雖然需要一定的研究創(chuàng)造，但不是本發(fā)明研究的重點。本發(fā)明對微丸關注的是微丸的直徑大小。一般情況下，微丸的直徑在0.01～2.0mm之間都可以，最佳在0.3～1.2mm之間。粒徑過小所消耗的包衣材料過多，粒徑過大不利于膠囊填充。在最佳范圍內，包衣材料的消耗可以控制在微丸總重量的20％以內，最佳可以控制在5％左右。
異煙肼的胃溶微丸和腸溶微丸的制作舉例我們已經在專利03101211.6中公開，這里就不再贅述。氨硫脲腸溶微丸的制作舉例在下面的實施例中將舉例說明。這里需要指出的是如前所述，藥物微丸是一種被廣泛應用的制劑技術。然而，對于不同藥物微丸來說，都有因所采用的輔料和成丸方式不同而不相同。因此，氨硫脲和異煙肼的微丸可能存在著許多不同的工藝和方法，本發(fā)明是無法列舉完全的。但是，本發(fā)明的核心點不是具體的微丸制作工藝，而是建立在上述對氨硫脲不穩(wěn)定因素研究基礎上形成的復方氨硫脲釋藥技術方法。為了保障氨硫脲在體內形成良好的血藥峰濃度，本發(fā)明同時還提出了氨硫脲在小腸上部快速釋放的具體釋藥特性要求。
研究證實，要求氨硫脲腸溶微丸在PH6.8的緩沖溶液中，10分鐘時的釋放度應該達到標示量的85％以上為最好，最少也應該在10分鐘時釋放70％以上，當然，這是最低限的指標。在鹽酸溶液(9→1000)900mL為溶劑中，2小時的釋放量應該不超過標示量的10％，以越少，質量越好，2小時釋放10％是最高限指標。關于腸溶異煙肼微丸的釋放度要求和胃溶異煙肼微丸的溶出度要求，我們已經在另外的專利申請中公布，此處不再贅述。由于氨硫脲在強堿中才能溶解，因此本發(fā)明所描寫的氨硫脲微丸的釋放度確切點說是氨硫脲微丸的崩解時限的延伸測定。
需要明確的是，由于所有研究都在中國大陸進行，因此，藥物釋放度和溶出度的檢測方法遵從中國藥典所規(guī)定的“釋放度測定法”和“溶出度測定法”。
上述采用兩種形式的微丸裝填于同一個膠囊中的制劑方法具有不少的優(yōu)點，尤其是簡化質量標準控制建立方面所具有的優(yōu)點是非常突出的。但是，也存在不足之處。其中最主要的缺點是把微丸填充到膠囊中時，由于微丸難以混合均勻，就必須使用2工位膠囊填充機，顯然，2工位膠囊填充機的價格與普通1工位膠囊填充機的價格相比較是昂貴的。由此，向我們提示出將氨硫脲和異煙肼首先分步做成不同的顆粒，這種顆粒與微丸的不同之處就在于其外型呈現(xiàn)出不規(guī)則的幾何體，其中以接近于正方形的矩形或多邊形或菱形為最好，因為，這樣的小顆粒便于顆粒之間的接觸，容易混合均勻，顆粒的平均粒徑在0.01～2.0mm之間都可以，以0.1～1.2mm之間為最好，優(yōu)選0.2mm～0.8mm。顆粒太小，在對其進行包衣時所需要的包衣材料將很大，不僅增加成本，而且增加患者服用大量無治療價值的包衣材料不利因素；顆粒太大，不利于混合均勻和膠囊的填充。將藥物分別做成顆粒的目的與分別做成微丸相比較，就是克服微丸無法混合均勻而必須使用二工位膠囊填充機的缺點，降低生產設備的投資。其存在的缺點是由于混合后的顆粒無法分開，增加了建立良好的質量標準的困難，尤其是各藥物的降解產物的檢測。
與微丸的情況雷同，將氨硫脲和異煙肼分別做成顆粒以后，首先將氨硫脲的顆粒包腸溶衣，包腸溶衣的要求是要保障氨硫脲的顆粒在小腸上部快速釋放，為了保障氨硫脲的快速釋放特性，其體外釋藥特性的具體要求同氨硫脲腸溶微丸。其次，將異煙肼進行胃溶包衣或腸溶包衣。腸溶包衣的體外釋藥的具體要求與氨硫脲腸溶微丸一致。最后按照兩種方式裝填膠囊(1)將腸溶氨硫脲顆粒與胃溶異煙肼顆粒按照WHO的標準處方的配伍關系進行混合均勻后裝填膠囊；(2)將腸溶氨硫脲顆粒與腸溶異煙肼顆粒按照WHO的標準處方的配伍關系進行混合均勻后裝填膠囊。
在微丸技術上的進一步延伸是將氨硫脲制作成微片后再裝填入膠囊中，與之相配伍的異煙肼也可以做成微片再裝入膠囊。微片的尺寸應該與選擇的膠囊的直徑吻合，避免過大和過小，以保障有效地利用膠囊的內容空間。一般情況下微片直徑應該在6.0mm～7.8mm、5.5mm～7.0mm、4.5mm～6.0mm、4mm～5.7mm之間，最小不要小于3mm，這樣，對應于所使用的膠囊殼是00號、0號、1、2號膠囊，如果直徑再小，對于抗結核復方氨硫脲制劑而言，由于藥量較大，是沒有意義的。
綜上所述，本發(fā)明是建立在對氨硫脲在酸性環(huán)境中產生降解的情況進行深入研究的基礎上，為了保障氨硫脲在體內的生物利用度不遭受損失，而提出的復方氨硫脲制劑的制造技術方法。其核心的技術特征就在于首先將氨硫脲制成微丸或小顆?；蛭⑵?，進行腸溶包衣，然后再與異煙肼組分按照WHO的FDC制劑的標準處方配伍制作成膠囊劑型。異煙肼組分可以是原料粉末，也可以是微丸、顆粒、微片，對異煙肼的微丸、顆粒、微片可以實施腸溶材料包衣，也可以實施胃溶材料包衣。至于微丸、顆粒以及微片的配方以及制作方式，雖然具有一定的創(chuàng)新性，但是，還可以有多種的配方和制作方式，不是本發(fā)明的核心和重點，本發(fā)明所列舉的具體配方和制作方式僅僅是為了說明核心技術而列舉的個例。在遵循WHO推薦的抗結核固定劑量復合(FDC)制劑標準處方的框架下，相信使用本發(fā)明公布的復方氨硫脲制劑的制造技術，可以為全球的結核病患者制造出最好的復方氨硫脲FDC制劑。
具體實施例方式
上面已詳述本發(fā)明，再結合實施例公開復方氨硫脲制劑的制造技術的個例以便進一步詳述本發(fā)明，顯然，實施例僅供說明絕非限制。
實施例1氨硫脲腸溶微丸的制備以及體外釋藥特性的測定(1)氨硫脲素丸的配方氨硫脲112.5g，丸芯18g，淀粉15g，糊精11.25g，羧甲基淀鈉(CMS-Na)7.5g，阿拉伯膠11.25g，潤濕劑(2％聚維酮水溶液)適量。
(2)氨硫脲素丸的制備工藝按處方投料量準確稱取過200目篩的原、輔料，按等量遞加法混勻，作為包制素丸的藥粉備用；將丸芯置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴潤濕劑，邊撒藥粉，直至將藥粉撒完，此時丸芯直徑增粗在1mm～1.2mm之間；取出素丸，置烘箱內，60℃干燥1小時，過16～18目篩網整粒，備用。
外觀檢查淺黃色小丸，丸粒圓整，大小均一，表面光滑；硬度手捏不易碎，過60目篩兩分鐘無細粉脫落。
(3)為了便于對氨硫脲腸溶包衣包合方便，對氨硫脲素丸進行隔離層包衣處理用羥丙甲基纖維素5g，加丙酮至100mL，做為包衣液。
包衣工藝同上，要求增重在4～5％之間。
質量控制檢查外觀淺黃色小丸，圓整，表面光滑，色澤均一，丸無粘連；
硬度手捏感覺較硬不易碎，過60目篩篩兩分鐘無細粉脫落。
(4)氨硫脲腸溶微丸的制備和體外釋藥特性的檢測腸溶衣包衣液處方取羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)5g，鄰苯二甲酸二乙酯0.5g，加丙酮/乙醇(3/7)至100mL使溶解，做為腸溶包衣溶液。
包衣工藝將素丸置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(50℃左右)，包至素丸增重4～6％間，置烘箱內60℃干燥30分鐘，即得。
釋放度測定按照中國藥典“釋放度測定法”第二法檢查，取裝量范圍內的膠囊，以每粒膠囊含氨硫脲50mg計填充，以0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液500mL為溶劑，轉速每分鐘50轉，依法操作，10分鐘時取樣，測定結果如下表所示(檢測方法略)

實施例2氨硫脲腸溶顆粒的制備以及體外釋藥特性的測定(1)顆粒配方氨硫脲75g，淀粉10g，糊精7.5g，羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)5.0g，阿拉伯膠7.5g，2％聚維酮(PVP)水溶液適量。
(2)顆粒制備工藝按處方投料量準確稱取過200目篩的原、輔料，混勻，用2％聚維酮水溶液制粒，置烘箱內，60℃干燥1小時，整粒，備用。
(3)為了便于對氨硫脲顆粒腸溶包衣包合方便，對氨硫脲顆粒進行隔離層包衣處理用羥丙甲基纖維素5g，加丙酮至100mL，做為包衣液。
包衣工藝同上，要求顆粒增重在4～5％之間。
質量控制檢查外觀呈淺黃色不規(guī)則顆粒，用適當?shù)暮Y網篩除過細的顆粒和粘聯(lián)在一起的過大顆粒，盡量保障顆粒的基本均勻，一般情況下顆粒的粒徑在0.3～1.2mm之間比較好，但每批的顆粒粒徑應盡量保持一致在±20％的范圍內，不易相差過大，否則會造成包衣厚薄不均和混合不均勻。
(4)氨硫脲腸溶顆粒的制備和體外釋藥特性的檢測
腸溶衣包衣液處方取羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)5g，鄰苯二甲酸二乙酯0.5g，加丙酮/乙醇(3/7)至100mL使溶解，做為腸溶包衣溶液。
包衣工藝將顆粒置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(50℃左右)，包至顆粒增重4～6％，置烘箱內60℃干燥30分鐘，即得。
釋放度測定按照中國藥典“釋放度測定法”第二法檢查，取裝量范圍內的膠囊，以每粒膠囊含氨硫脲50mg計填充，以0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液為溶劑，轉速每分鐘50轉，依法操作，10分鐘時取樣，測定結果如下表所示(檢測方法略)

實施例3異煙肼胃溶和腸溶微丸的制備以及體外釋藥特性的測定(1)異煙肼素丸的配方異煙肼75g，丸芯7.5g，淀粉1.5g，PVP0.75g，50％乙醇適量。
(2)異煙肼素丸的制備工藝按處方投料量準確稱取過100目篩的原、輔料，按等量遞加法混勻，作為包制素丸的藥粉備用；將丸芯置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴潤濕劑(乙醇)液，邊撒藥粉，直至將藥粉撒完，此時丸芯直徑增粗在1mm～1.2mm之間；取出素丸，置烘箱內，60℃干燥2小時，過16～18目篩網整粒，備用。
(3)異煙肼胃溶微丸的制備和體外釋藥特性的測定胃溶衣溶液的配制取粉紅色的胃溶型薄膜包衣預混劑，用50％乙醇配制成含量為9％的溶液，做為包衣液。
工藝將素丸置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(50℃左右)，包至素丸增重3.5％左右，置烘箱內，60℃干燥1小時，即得。
按照中國藥典“溶出度”測定法第一法檢查，測定其在水中的溶出度，取裝量范圍內的膠囊，以每粒膠囊含異煙肼150mg計填充，以水900mL為溶劑，轉速每分鐘50轉，依法操作，30分鐘時取樣，測定結果如下表所示(檢測方法略)

(4)異煙肼腸溶微丸的制備和體外釋藥特性的測定取上述異煙肼素丸備用。
腸溶衣包衣液處方取羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)5g，鄰苯二甲酸二乙酯0.5g，加丙酮/乙醇(3/7)至100mL使溶解，做為腸溶包衣溶液。
包衣工藝將素丸置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(55℃左右)，包至素丸增重4～6％間，置烘箱內60℃干燥30分鐘，即得。
釋放度測定按照中國藥典“釋放度測定法”第二法檢查，取裝量范圍內的膠囊，以每粒膠囊含異煙肼150mg計填充，以0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液900mL為溶劑，轉速每分鐘50轉，依法操作，30分鐘時取樣，測定結果如下表所示(檢測方法略)

實施例4異煙肼胃溶和腸溶顆粒的制備以及體外釋藥特性的測定(1)顆粒配方異煙肼75g，淀粉7.5g，PVP 1g，50％乙醇適量。
(2)顆粒制備工藝按處方投料量準確稱取過200目篩的原、輔料，按混勻，用50％乙醇溶液制粒，60℃干燥1小時，整粒，備用。
(3)胃溶顆粒的包衣胃溶衣溶液的配制取粉紅色的胃溶型薄膜包衣預混劑，用50％乙醇配制成含量為9％的溶液，做為包衣液。
工藝將顆粒置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(50℃左右)，包至素丸增重4％左右，置烘箱內，60℃干燥1小時，即得。
按照中國藥典“溶出度”測定法第一法檢查，測定其在水中的溶出度，取裝量范圍內的膠囊，以每粒膠囊含異煙肼150mg計填充，以水900mL為溶劑，轉速每分鐘50轉，依法操作，30分鐘時取樣，測定結果如下表所示(檢測方法略)

(4)異煙肼顆粒腸溶包衣取上述異煙肼素顆粒備用。
腸溶衣包衣液處方取羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)5g，鄰苯二甲酸二乙酯0.5g，加丙酮/乙醇(3/7)至100mL使溶解，做為腸溶包衣溶液。
包衣工藝將顆粒置包衣鍋內，以適當?shù)霓D速轉動包衣鍋，邊噴包衣液邊吹熱風(55℃左右)，包至顆粒增重4～6％，置烘箱內60℃干燥30分鐘，即得。
釋放度測定按照中國藥典“釋放度測定法”第二法檢查，取裝量范圍內的膠囊，以每粒膠囊含異煙肼150mg計填充，以0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸鹽緩沖液900mL為溶劑，轉速每分鐘50轉，依法操作，30分鐘時取樣，測定結果如下表所示(檢測方法略)

實施例5復方氨硫脲雙釋放膠囊I的制備(1)取上述實施例中的氨硫脲腸溶微丸和異煙肼胃溶微丸，按照相當于氨硫脲50mg的氨硫脲腸溶微丸與相當于異煙肼100mg的異煙肼胃溶微丸的比例關系，使用2工位膠囊填充機將兩種微丸依次裝填于同一個膠囊中，即得。
(2)取上述實施例中的氨硫脲腸溶微丸和異煙肼胃溶微丸，按照相當于氨硫脲150mg的氨硫脲腸溶微丸與相當于異煙肼300mg的異煙肼胃溶微丸的比例關系，使用2工位膠囊填充機將兩種微丸依次裝填于同一個膠囊中，即得。
實施例6復方氨硫脲雙釋放膠囊II的制備(1)取上述實施例中的氨硫脲腸溶顆粒和異煙肼胃溶顆粒，按照相當于氨硫脲50mg的氨硫脲腸溶顆粒與相當于異煙肼100mg的異煙肼胃溶顆粒的比例關系取物料，裝于V形混合機中進行混合直至兩種顆粒完全混合均勻時為止。使用普通膠囊填充機(即1工位膠囊填充機)將混合均勻的顆粒填于膠囊中，即得。
(2)取上述實施例中的氨硫脲腸溶顆粒和異煙肼胃溶顆粒，按照相當于氨硫脲150mg的氨硫脲腸溶顆粒與相當于異煙肼300mg的異煙肼胃溶顆粒的比例關系取物料，裝于V形混合機中進行混合直至兩種顆粒完全混合均勻時為止。使用普通膠囊填充機將混合均勻的顆粒填于膠囊中，即得。
實施例7復方氨硫脲腸溶膠囊I的制備(1)取上述實施例中的氨硫脲腸溶微丸和異煙肼腸溶微丸，按照相當于氨硫脲50mg的氨硫脲腸溶微丸與相當于異煙肼100mg的異煙肼腸溶微丸的比例關系，使用2工位膠囊填充機將兩種微丸依次裝填于同一個膠囊中，即得。
(2)取上述實施例中的氨硫脲腸溶微丸和異煙肼腸溶微丸，按照相當于氨硫脲150mg的氨硫脲腸溶微丸與相當于異煙肼300mg的異煙肼腸溶微丸的比例關系，使用2工位膠囊填充機將兩種微丸依次裝填于同一個膠囊中，即得。
實施例8復方氨硫脲腸溶膠囊II的制備(1)取上述實施例中的氨硫脲腸溶顆粒和異煙肼腸溶顆粒，按照相當于氨硫脲50mg的氨硫脲腸溶顆粒與相當于異煙肼100mg的異煙肼腸溶顆粒的比例關系取物料，裝于V形混合機中進行混合直至兩種顆粒完全混合均勻時為止。使用普通膠囊填充機(即1工位膠囊填充機)將混合均勻的顆粒填于膠囊中，即得。
(2)取上述實施例中的氨硫脲腸溶顆粒和異煙肼腸溶顆粒，按照相當于氨硫脲150mg的氨硫脲腸溶顆粒與相當于異煙肼300mg的異煙肼腸溶顆粒的比例關系取物料，裝于V形混合機中進行混合直至兩種顆粒完全混合均勻時為止。使用普通膠囊填充機將混合均勻的顆粒填于膠囊中，即得。
實施例9復方氨硫脲雙釋放膠囊I的生物體的釋藥特性實驗是在5名自愿受試者之間進行，受試者來自河南省康利醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司的研究人員，年齡在22歲～39歲之間，男性。研究的目的是觀察胃溶異煙肼微丸與腸溶氨硫脲微丸在人體的釋藥特性。生物樣品采集志愿受試者的血，分別采用HPLC系統(tǒng)檢測受試者服藥后的異煙肼和氨硫脲血藥濃度。試驗設計按照國家食品藥品監(jiān)督管理局關于“藥代動力學試驗的指導原則”的具體要求進行，由于本研究處于探索研究階段，所以除了受試者人數(shù)采用5人之外，其它方面都完全按照“指導原則”的要求進行，為節(jié)省篇幅，此處不再贅述。
5名受試者實驗結果如下表所示表異煙肼和氨硫脲的平均血藥濃度

圖1復方氨硫脲雙釋放膠囊I的生物體的釋藥特性圖中1-胃溶異煙肼微丸，2-腸溶氨硫脲微丸實施例10復方氨硫脲雙釋放膠囊II的生物體的釋藥特性實驗是在5名自愿受試者之間進行，受試者來自河南省康利醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司的研究人員，年齡在22歲～39歲之間，男性。研究的目的是觀察胃溶異煙肼顆粒與腸溶氨硫脲顆粒在人體的釋藥特性。生物樣品采集自愿受試者的血，分別采用HPLC系統(tǒng)檢測受試者服藥后的異煙肼和氨硫脲血藥濃度。試驗設計按照國家食品藥品監(jiān)督管理局關于“藥代動力學試驗的指導原則”的具體要求進行，由于本研究處于探索研究階段，所以除了受試者人數(shù)采用5人之外，其它方面都完全按照“指導原則”的要求進行，為節(jié)省篇幅，此處不再贅述。
5名受試者實驗結果如下表所示表異煙肼和氨硫脲的平均血藥濃度 圖2復方氨硫脲雙釋放膠囊II的生物體的釋藥特性圖2中1-胃溶異煙肼顆粒，2-腸溶氨硫脲顆粒實施例11復方氨硫脲腸溶膠囊I的生物體的釋藥特性實驗是在5名自愿受試者之間進行，受試者來自河南省康利醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司的研究人員，年齡在22歲～39歲之間，男性。研究的目的是觀察腸溶異煙肼微丸與腸溶氨硫脲微丸在人體的釋藥特性。生物樣品采集自愿受試者的血，分別采用HPLC系統(tǒng)檢測受試者服藥后的異煙肼和氨硫脲血藥濃度。試驗設計按照國家食品藥品監(jiān)督管理局關于“藥代動力學試驗的指導原則”的具體要求進行，由于本研究處于探索研究階段，所以除了受試者人數(shù)采用5人之外，其它方面都完全按照“指導原則”的要求進行，為節(jié)省篇幅，此處不再贅述。
5名受試者實驗結果如下表所示表異煙肼和氨硫脲的平均血藥濃度 圖3復方氨硫脲腸溶膠囊I的生物體的釋藥特性圖3中1-腸溶異煙肼微丸，2-腸溶氨硫脲微丸實施例12復方氨硫脲腸溶膠囊II的生物體的釋藥特性實驗是在5名自愿受試者之間進行，受試者來自河南省康利醫(yī)藥技術開發(fā)有限公司的研究人員，年齡在22歲～39歲之間，男性。研究的目的是觀察腸溶異煙肼顆粒與腸溶氨硫脲顆粒在人體的釋藥特性。生物樣品采集自愿受試者的血，分別采用HPLC系統(tǒng)檢測異煙肼和氨硫脲，測定各藥物在受試者服藥后的血藥濃度。試驗設計按照國家食品藥品監(jiān)督管理局關于“藥代動力學試驗的指導原則”的具體要求進行，由于本研究處于探索研究階段，所以除了受試者人數(shù)采用5人之外，其它方面都完全按照“指導原則”的要求進行，為節(jié)省篇幅，此處不再贅述。
5名受試者實驗結果如下表所示表異煙肼和氨硫脲的平均血藥濃度 圖4復方氨硫脲腸溶膠囊II的生物體的釋藥特性圖4中1-腸溶異煙肼顆粒，2-腸溶氨硫脲顆粒
權利要求
1.一種復方氨硫脲制劑的制造方法，具體是指氨硫脲與異煙肼組成的復方制劑，其特征在于將氨硫脲做成微丸，進一步包括制作成顆粒，進一步還包括制作成微片，并對氨硫脲組分的微丸、顆粒、微片進行腸溶包衣后再與異煙肼組分進行配伍，并裝填于同一個膠囊中，其微丸的直徑在0.01～2.0mm之間，最佳在0.3～1.2mm之間，其顆粒的直徑在0.01～2.0mm之間，最佳在0.2～0.8mm之間，其微片的直徑在3.0mm～7.8mm之間，最佳在4.0mm～7.8mm之間。
2.根據(jù)權利要求1，其特征在于氨硫脲的腸溶微丸、腸溶顆粒、腸溶微片以PH6.8的緩沖溶液900mL為溶劑，在45分鐘內釋放量達到70％以上，最佳在10分鐘內的釋放度應該達到85％以上，以0.1mol/L的鹽酸溶液900mL為溶劑，2小時內的釋放量應該不超過10％。
3.根據(jù)權利要求1，其特征在于與氨硫脲配伍的異煙肼組分以微丸、進一步包括顆粒、進一步還包括微片，進一步還包括粉末的形式，并與氨硫脲組分裝填于同一個膠囊中。
4.根據(jù)權利要求3，其特征在于異煙肼的微丸、顆粒、微片實施包腸溶衣后再與氨硫脲配伍裝填入膠囊。
全文摘要
提供了一種復方氨硫脲制劑的制備方法，具體地說就是氨硫脲與異煙肼復方制劑的制備方法，其特點就是將氨硫脲首先制作成微丸、微片、顆粒后實施腸溶包衣，然后，再與異煙肼組分按照WHO的標準處方進行配伍，并裝填于膠囊中。這種做法的目的是避免氨硫脲在胃酸的環(huán)境下產生降解，從而保障復方氨硫脲制劑中氨硫脲的生物利用度不遭受損失。
文檔編號A61K9/48GK1895240SQ20061009208
公開日2007年1月17日 申請日期2006年6月9日 優(yōu)先權日2006年6月9日
發(fā)明者高藝歌, 和琳琳, 王偉, 李思思 申請人:高華