專利名稱：一種治療糖尿病腎病的藥物組合及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病腎病的藥物組合及其制備方法。
背景技術(shù)：
糖尿病腎病(diabetic nephropathy，簡(jiǎn)稱DN)是糖尿病(diabetes mellitus，簡(jiǎn)稱DM)全身性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡的重要原因。在臨床十分常見，預(yù)后嚴(yán)重，是世界醫(yī)學(xué)難題之一。至今尚無特異有效的防治措施。中醫(yī)藥在治療糖尿病腎病取得了一定療效，但多以湯劑為主，使用不便，不宜長(zhǎng)期服用。目前也有一些治療糖尿病腎病的中成藥研究，如申請(qǐng)?zhí)枮?00410020622.7的治療糖尿病腎病的膠囊，其特征在于配方的成分為人參、黃芪、生地、玄參、麥冬、山藥、黃連、五味子、炙大黃、水蛭、肉桂、草果、川楝子、小茴香；肉桂、草果、五味子、茴香用超臨界CO2提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油，用β-環(huán)糊精包合，烘干，研成細(xì)粉，備用；提取后的藥渣與配方的其余十味成分加5～10倍量50～95％乙醇提取兩次，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.30的浸膏，混勻，烘干，粉碎成細(xì)粉，加入上述β-環(huán)糊精包合物，混勻，制備成膠囊。其不足之處在于配方藥物近20味，藥味復(fù)雜，服用量大。又如申請(qǐng)?zhí)枮?2801497.9的預(yù)防和治療糖尿病的草藥組合物，其特征在于該組合物含有花櫚木、桑、雞腳參、麥冬、知母或栝樓的提取物和來自玫瑰和/或鴨跖草的提取物，和藥物學(xué)上可接受的載體。其不足之處在于該草藥組合物屬天然藥物組合，不是以中醫(yī)理論指導(dǎo)組方，不適應(yīng)于以氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)為主要病機(jī)和證型的糖尿病腎病患者。本發(fā)明以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，認(rèn)為糖尿病腎病的病機(jī)關(guān)鍵是氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)。糖尿病腎病是糖尿病遷延日久產(chǎn)生的并發(fā)癥，其病機(jī)特點(diǎn)是在糖尿病的病機(jī)基礎(chǔ)上遷延日久，或失治誤治，久病入絡(luò)，而形成氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)。故立益氣養(yǎng)陰、破瘀散結(jié)、活血通脈之大法組方而成本發(fā)明藥物組合。方中選用破瘀散結(jié)、活血通脈之品以截?cái)嗷蚰孓D(zhuǎn)病機(jī)，并用益氣養(yǎng)陰之品顧護(hù)正氣，以防正氣受損。經(jīng)過長(zhǎng)期、大量、反復(fù)臨床實(shí)踐表明，本發(fā)明藥物組合對(duì)糖尿病腎病療效確切，無毒副作用，具有降低血糖、減少尿蛋白、保護(hù)腎功能的作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效確切、無明顯毒副作用的治療糖尿病腎病的藥物組合及其制備方法，適用于糖尿病腎病患者服用。
本發(fā)明的技術(shù)方案一種治療糖尿病腎病的藥物組合是由黃芪、地黃、夏枯草、莪術(shù)、鬼箭羽、三七、大黃為主要藥物制成，其特征在于是由下述原料成份和重量配比制備而成的藥劑黃芪50～120份、地黃10～50份、夏枯草20～90份、莪術(shù)20～90份、鬼箭羽20～90份、三七1～15份、大黃5～30份；本發(fā)明優(yōu)選重量配比范圍是黃芪60～100份、地黃20～40份、夏枯草40～70份、莪術(shù)40～70份、鬼箭羽40～70份、三七3～10份、大黃10～20份；本發(fā)明最佳重量配比范圍是黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份。
本組方還可加入金櫻子20～80份、芡實(shí)20～80份增加補(bǔ)腎作用。
本組方還可加入丹參20～80份，和或川芎20～80份增加活血化瘀作用。
一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于它是按上述原料組合配比，取黃芪用40～60％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小時(shí)，第二次6～10倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃用60～80％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小時(shí)，第二次6～10倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次8～12倍量、2小時(shí)，第二次6～10倍量、2小時(shí)，第三次4～8倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
如上述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于莪術(shù)提取揮發(fā)油包括以下2種方法(1)蒸餾法將莪術(shù)粉碎成粗顆粒，加水8～12倍量，浸泡2小時(shí)后，水蒸氣蒸餾提取8～12小時(shí)，再經(jīng)常規(guī)醇沉或離心法去除雜質(zhì)即得；(2)超臨界CO2提取法提取揮發(fā)油。
如上述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于揮發(fā)油制成β-CD包合物中油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min。
如上述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于成品劑型是采用藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于組方獨(dú)特，療效確切、安全、經(jīng)濟(jì)、無明顯毒副作用，具有益氣養(yǎng)陰、破瘀散結(jié)、活血通脈之功效，適用于糖尿病腎病患者服用。本發(fā)明以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，在多年臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，認(rèn)為糖尿病腎病的病機(jī)關(guān)鍵是氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)。糖尿病腎病是糖尿病遷延日久產(chǎn)生的并發(fā)癥，其病機(jī)特點(diǎn)是在糖尿病的病機(jī)基礎(chǔ)上遷延日久，或失治誤治，久病入絡(luò)，而形成氣陰兩虛，絡(luò)脈瘀結(jié)。糖尿病的基本病機(jī)為陰虛燥熱，遷延日久，燥熱傷陰耗氣而致氣陰兩傷，氣虛無力運(yùn)血而成瘀，燥熱灼傷陰津，津血同源，陰虛血滯，瘀結(jié)絡(luò)脈。故立益氣養(yǎng)陰、破瘀散結(jié)、活血通脈之大法組方而成本發(fā)明藥物組合。方中選用破瘀散結(jié)、活血通脈之品以截?cái)嗷蚰孓D(zhuǎn)病機(jī)，并用益氣養(yǎng)陰之品顧護(hù)正氣，以防正氣受損。經(jīng)過長(zhǎng)期、大量、反復(fù)臨床實(shí)踐表明，本發(fā)明藥物組合對(duì)糖尿病腎病療效確切，無毒副作用，具有降低血糖、減少尿蛋白、保護(hù)腎功能的作用。
主要藥效學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果如下1、主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)采用目前國(guó)際上研究DN最常用的兩種動(dòng)物模型。一是用STZ腹腔注射建立的DM模型(STZ-DM模型)，直接觀察糖尿病大鼠腎損害，另一種是單側(cè)腎切除合并注射STZ建立的DM模型(單側(cè)腎切除+STZ-DM模型)。研究結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合經(jīng)口給藥具有降低血糖、減少尿蛋白、保護(hù)腎功能作用，能夠控抑DM時(shí)腎小球高濾過和腎臟肥大，抑制腎小球細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)增生，對(duì)實(shí)驗(yàn)性DN有顯著的治療作用。具體實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下(1)降血糖作用兩種模型結(jié)果均證實(shí)，藥物組合具有降低血糖和HbA1c的作用，從而糾正腎小球高濾過，保護(hù)腎功能。
表1 給藥后不同時(shí)間各組大鼠空腹血糖的比較(X±S，mmol/L)

注(1)(％)前數(shù)據(jù)為血糖下降率，血糖下降率＝(給藥前空腹血糖-某時(shí)空腹血糖)÷給藥前空腹血糖×100％；(2)劑量單位為g/kg·d，下同。其中，中藥三個(gè)劑量組分別予藥物組合(按生藥20、10、5g/kg·d，分別為臨床人用量22.24倍、11.12倍、5.56倍)灌胃，西藥組予洛丁新1.5mg/kg·d、糖適平15mg/kg·d(均為臨床人用量6.25倍)灌胃，下同。
從表1可見，各組糖尿病大鼠血糖較正常對(duì)照組顯著升高，中西藥治療組較模型組均有不同程度降低，其中藥物組合大、中劑量組2周時(shí)血糖下降比率分別為29.9％、21.7％、7.56％、，糖適平+洛丁新組為34.4％。隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)，藥物組合大、中、小劑量組血糖下降率逐步增高，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，分別為37.36％、30.47％、12.77％。
表2 給藥后16周各組大鼠HbA1c的比較(X±S，％)

從表2可見，藥物組合大、中劑量組有明顯降低HbA1C作用，小劑量組作用不明顯。
表3 給藥后不同時(shí)間各組大鼠空腹血糖的比較(X±S，mmol/L)

注；(％)前數(shù)據(jù)為血糖下降率，血糖下降率＝(給藥前空腹血糖-某時(shí)空腹血糖)÷給藥前空腹血糖×100％從表3可見，各組糖尿病大鼠血糖較單側(cè)腎切除組顯著升高，中西藥各治療組較模型組均有不同程度降低。藥物組合大劑量組降糖作用顯著，2周時(shí)血糖下降比率為25.45％，中劑量組為15.27％，小劑量組為7.37％，糖適平+洛丁新組為26.38％。隨著服藥時(shí)間延長(zhǎng)，藥物組合各劑量組血糖下降率逐步增高，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)分別達(dá)31.26％、20.72％、19.86％。
表4 給藥后12周各組大鼠HbA1C比較(X±S，％)

從表4可見，中西藥各治療組HbA1C較模型組均有不同程度的降低，藥物組合大劑量組與模型組比存在非常顯著性差異(P＜0.01)，中劑量組存在顯著性差異(P＜0.05)。
(2)減少尿蛋白作用兩種模型結(jié)果均證實(shí)，藥物組合具有減少尿蛋白的作用。
表5 給藥后不同時(shí)間各組大鼠24h尿蛋白定量比較(X±S，mg/24h)

從表5可見，各組糖尿病大鼠24h尿蛋白定量較正常對(duì)照組顯著增加，且隨時(shí)間呈上升趨勢(shì)。與模型組比，藥物組合大、中劑量組于4、8、12、16周末24h尿蛋白定量出現(xiàn)非常顯著性差異(P＜0.01)，小劑量組于12、16周末出現(xiàn)顯著性差異(P＜0.05)。
表6 給藥后不同時(shí)間各組大鼠24h尿Alb排泄率比較(X±S，μg/24h)

從表6可見，各組糖尿病大鼠尿Alb從第2周開始就明顯增高，高于正常對(duì)照組(P＜0.01)。藥物組合大、中、小三個(gè)劑量組與模型組比，于4、8、12、16周末均存在非常顯著性差異(P＜0.01)。
表7 給藥后不同時(shí)間各組大鼠24h尿蛋白定量比較(X±S，mg/24h)

從表7可見，各組糖尿病大鼠24h尿蛋白定量較單側(cè)腎切除組顯著增多，且隨時(shí)間呈上升趨勢(shì)。中、西藥治療各組在任一時(shí)間點(diǎn)都低于模型組，藥物組合大、中劑量組在4、8、12周與模型組比存在非常顯著性差異(P＜0.01)，小劑量組在8周出現(xiàn)顯著性差異(P＜0.05)，12周出現(xiàn)非常顯著性差異(P＜0.01)。
(3)保護(hù)腎功能作用兩種模型藥物組合大、中劑量組8周Ccr明顯較模型組低，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)接近正常水平，先是阻抑Ccr升高，后是阻止Ccr下滑，但由于觀察周期還不夠長(zhǎng)，與西藥治療組差異尚不明顯。并且實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)藥物組合大、中劑量組BUN、Scr上升幅度較模型組亦低，均存在著顯著性差異。提示藥物組合具有保護(hù)腎功能、延緩DN發(fā)展進(jìn)程的作用。
表8 給藥后8、16周各組大鼠BUN比較(X±S，mmol/L)


從表8可見，實(shí)驗(yàn)第8周末，各組糖尿病大鼠BUN與正常對(duì)照組無差異。至第16周末，除藥物組合大劑量組外，與正常對(duì)照組比均存在顯著性差異(P＜0.01)；與模型組比，藥物組合大劑量組存在非常顯著性差異(P＜0.01)，中劑量組存在顯著性差異(P＜0.05)，小劑量組無差異。
表9 給藥后8、16周各組大鼠Scr比較(X±S，μmol/L)

從表9可見，實(shí)驗(yàn)第8周末，各組動(dòng)物Scr無顯著性差異，與BUN變化一致。至實(shí)驗(yàn)16周末，各組糖尿病大鼠均明顯高于正常對(duì)照組(P＜0.01)。藥物組合大劑量組與模型組比又存在非常顯著性差異(P＜0.01)。
表10 給藥后8、16周各組大鼠Ccr比較(X±S，ml/min)

從表10可見，實(shí)驗(yàn)第8周末，各組糖尿病大鼠Ccr非常顯著高于正常對(duì)照組(P＜0.01)，說明DM早期腎小球高濾過是顯然存在的。但藥物組合大、中、小三個(gè)劑量組8周時(shí)Ccr均低于模型組，存在非常顯著性差異(P＜0.01)。至16周末，藥物組合大、中劑量組Ccr接近正常對(duì)照組水平，而模型組明顯下降(P＜0.01)。
表11 給藥后8、12周各組大鼠BUN比較(X±S，mmol/L)

從表11可見，實(shí)驗(yàn)第8周，各組糖尿病大鼠血BUN與單側(cè)腎切除組無顯著性差異(P＞0.05)。至實(shí)驗(yàn)第12周，各組糖尿病大鼠血BUN有不同程度升高，藥物組合大劑量組與模型組比存在非常顯著性差異(P＜0.01)，中劑量組存在顯著性差異(P＜0.05)。
表12 給藥后8、12周各組大鼠Scr比較(X±S，μmol/L)

從表12可見，各組大鼠Scr變化與BUN類似，第8周無差異，第12周各組糖尿病大鼠Scr升高，藥物組合大劑量組與模型組比存在非常顯著性差異(P＜0.01)，中劑量組存在顯著性差異(P＜0.05)。
表13 給藥后8、12周各組大鼠Ccr比較(X±S，ml/min)

從表13可見，實(shí)驗(yàn)第8周各組糖尿病大鼠Ccr與單側(cè)腎切除組比顯著增高，說明存在著腎小球高濾過狀態(tài)。至第12周Ccr出現(xiàn)銳減現(xiàn)象，模型組最為突出，藥物組合大、中劑量組則接近正常水平，與模型組比存在顯著差異，說明藥物組合具有控抑腎小球高濾過、保護(hù)腎功能作用。
(4)控抑腎小球高濾過和腎臟肥大，以及抑制腎小球細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)增生對(duì)DM大鼠腎臟肥大和高濾過現(xiàn)象進(jìn)行了觀察，并得到進(jìn)一步證實(shí)。其中以Ccr代表GFR；腎重/體重比值(腎重指數(shù))表示腎臟增長(zhǎng)情況，以便可以排除個(gè)別體重較大的動(dòng)物有較大腎臟的個(gè)體差異以及每個(gè)動(dòng)物本身的腎臟隨月齡增加而增長(zhǎng)的因素，使表示腎重增長(zhǎng)的參數(shù)更為客觀；引入體視學(xué)研究手段，用腎小球直徑、體積等參數(shù)更為準(zhǔn)確地反映腎臟肥大程度，結(jié)果證實(shí)，DM時(shí)腎小球高濾過和腎臟肥大是客觀存在的。腎臟肥大和高濾過是DN早期的病生特征，因此能否控制腎臟肥大是對(duì)DN有無療效的一個(gè)標(biāo)志。本實(shí)驗(yàn)從GFR、腎重指數(shù)以及腎小球直徑、體積等諸方面觀察了藥物組合對(duì)DM時(shí)腎臟肥大和高濾過作用的影響。結(jié)果證實(shí)，藥物組合具有控制腎小球高濾過和腎臟肥大的作用。此外，兩種模型腎臟病理改變包括光鏡、電鏡和體視學(xué)分析，均存在腎小球系膜增生、硬化，GBM增厚，符合DN的典型病理特點(diǎn)，而藥物組合各劑量組大鼠腎臟病變程度明顯較模型組為輕，尤以大劑量組最為顯著，提示藥物組合具有抑制腎小球ECM增生的作用。
表14 給藥后16周各組大鼠腎指數(shù)比較(X±S，mg/g)

從表14可見，各組糖尿病大鼠腎重指數(shù)顯著增大。與模型組比，藥物組合大、中、小三個(gè)劑量組均存在非常顯著性差異(P＜0.01)。
表15 給藥后16周各組大鼠D(G)、V(G)、GBMW比較(X±S)

表16 給藥后12周各組大鼠腎重指數(shù)比較(X±S，mg/g)

從表16可見，各組糖尿病大鼠腎指數(shù)顯著增大，說明DM時(shí)腎臟肥大是客觀存在的。藥物組合大、中、小三個(gè)劑量組與模型組相比，均存在非常顯著性差異(P＜0.01)。
表17 給藥后12周各組大鼠D(G)、V(G)、GBMW比較(X±S)

(5)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝藥物組合具有明顯調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用，提高HDL-C，降低TC、TG、LDL-C，對(duì)于防治DM大血管和微血管并發(fā)癥的發(fā)生具有重要意義。
表18 給藥后16周各組大鼠血脂比較(X±S，mmol/L)

從表18可見，藥物組合大、中、小三個(gè)劑量組有不同程度的降脂作用，以大、中劑量組最為顯著。
表19 給藥后12周各組大鼠血脂比較(X±S，mmol/L)

從表19可見，各組糖尿病大鼠TC、TG與單側(cè)腎切除組在在著非常顯著性差異(P＜0.01)，藥物組合大、中劑量組與模型組比又存在著非常顯著性差異。
2、毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)急性毒性試驗(yàn)將清潔級(jí)雌雄小鼠隨機(jī)分為給藥組和對(duì)照組，給藥組喂飼最大給藥濃度，2.5g生藥/ml，90ml/kg，對(duì)照組喂飼消毒水，90ml/kg，均分三次給藥給水，每4小時(shí)給藥一次，正常飼養(yǎng)觀察一周。在給藥給水期間，各組小鼠行為活動(dòng)正常，未見活動(dòng)減少、蜷縮、松毛等現(xiàn)象，鼻、眼、口腔未見分泌物，無一只小鼠死亡。小鼠最大給藥劑量為225g生藥/kg體重，按體重計(jì)算為臨床用藥的252倍。上述結(jié)果表明，在小鼠最大給藥劑量為225g生藥/kg時(shí)，本發(fā)明藥物組合未見急性毒性反應(yīng)。
(2)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)觀察了本發(fā)明藥物組合連續(xù)灌胃180天對(duì)大鼠的體重、血液學(xué)指標(biāo)、血清生化學(xué)指標(biāo)以及主要臟器系數(shù)和組織學(xué)的影響。將清潔級(jí)雌雄大鼠隨機(jī)分為大、中、小給藥組和正常對(duì)照組。大、中、小給藥組給藥劑量分別為56、28、14g生藥/kg/d，分別為臨床用藥的62倍、31倍、15.5倍。連續(xù)口服給藥180天。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥期間，各組大鼠外觀行為、體重、進(jìn)食量均正常，未見活動(dòng)減少、蜷縮、松毛等現(xiàn)象，鼻、眼、口腔未見分泌物；血常規(guī)[RBC、HGB、HCT、PLT、WBC及其分類(LYM、MID、GRA)]、凝血時(shí)(CT)均正常。生化指標(biāo)包括肝功能(AST、ALT)、腎功能(BUN、Crea)、堿性磷酸酶(ALP)、血清總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)和膽固醇(TC)、血糖(GLU)，在給藥后90天、180天與相應(yīng)的對(duì)照組相比，均在正常變化范圍內(nèi)，未見明顯變化。大鼠給藥90、180天后和停藥后兩周的組織器官(心、肝、腎、脾、肺、腎上腺、胸腺、睪丸、附睪、子宮與卵巢、腦、胃、胰腺、甲狀腺)臟器指數(shù)，外觀觀察及組織學(xué)切片檢查均未見明顯病理改變。上述結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合56g生藥/kg、28g生藥/kg和14g生藥/kg連續(xù)給藥6個(gè)月未見明顯毒性反應(yīng)。
具體實(shí)施例方式
下面以具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作詳細(xì)說明實(shí)施例1按照下列配比稱取原料黃芪60份、地黃20份、夏枯草30份、莪術(shù)30份、鬼箭羽30份、三七2份、大黃6份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
其中，莪術(shù)提取揮發(fā)油包括以下2種方法(1)蒸餾法將莪術(shù)粉碎成粗顆粒，加水8～12倍量，浸泡2小時(shí)后，水蒸氣蒸餾提取8～12小時(shí)，再經(jīng)常規(guī)醇沉或離心法去除雜質(zhì)即得；(2)超臨界CO2提取法提取揮發(fā)油。下同。
其中，成品劑型是采用藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。下同。
實(shí)施例2按照下列配比稱取原料黃芪110份、地黃40份、夏枯草80份、莪術(shù)80份、鬼箭羽80份、三七9份、大黃20份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例3按照下列配比稱取原料黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例4按照下列配比稱取原料黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份、金櫻子56份、芡實(shí)56份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃、金櫻子、芡實(shí)用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例5按照下列配比稱取原料黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份、丹參56份、川芎56份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃、丹參、川芎用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例6按照下列配比稱取原料黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份、川芎56份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃、川芎用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
實(shí)施例7按照下列配比稱取原料黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份、丹參56份。
制備方法以上七味，取黃芪用50％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃、丹參用70％乙醇提取2次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物(油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min)，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過。濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次10倍量、2小時(shí)，第二次8倍量、2小時(shí)，第三次6倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏。上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療糖尿病腎病的藥物組合，其特征在于是由下述原料重量配比制備而成的藥劑黃芪50～120份、地黃10～50份、夏枯草20～90份、莪術(shù)20～90份、鬼箭羽20～90份、三七1～15份、大黃5～30份。
2.如權(quán)利要求書1所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合，其原料的重量配比是黃芪60～100份、地黃20～40份、夏枯草40～70份、莪術(shù)40～70份、鬼箭羽40～70份、三七3～10份、大黃10～20份。
3.如權(quán)利要求書1、2所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合，其原料的重量配比是黃芪84份、地黃28份、夏枯草56份、莪術(shù)56份、鬼箭羽56份、三七5.6份、大黃16.8份。
4.如權(quán)利要求書1～3所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合，其特征在于其組方還包括加入金櫻子20～80份、芡實(shí)20～80份。
5.如權(quán)利要求書1～3所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合，其特征在于其組方還包括加入丹參20～80份，和或川芎20～80份。
6.如權(quán)利要求書1～3所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于它是按上述原料組合配比，取黃芪用40～60％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小時(shí)，第二次6～10倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草、三七、大黃用60～80％乙醇提取2次，第一次8～12倍量、2小時(shí)，第二次6～10倍量、2小時(shí)，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β-CD包合物，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.01～1.02，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過；濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮至55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，第一次8～12倍量、2小時(shí)，第二次6～10倍量、2小時(shí)，第三次4～8倍量、1小時(shí)，合并煎液，4000r/min離心30min，藥液濃縮成55～60℃測(cè)時(shí)相對(duì)密度1.25～1.30的清膏；上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β-CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。
7.如權(quán)利要求書6所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于莪術(shù)提取揮發(fā)油是將莪術(shù)粉碎成粗顆粒，加水8～12倍量，浸泡2小時(shí)后，水蒸氣蒸餾提取8～12小時(shí)，再經(jīng)常規(guī)醇沉或離心法去除雜質(zhì)即得。
8.如權(quán)利要求書6所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于莪術(shù)提取揮發(fā)油還包括超臨界CO2提取法提取揮發(fā)油。
9.如權(quán)利要求書6所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于揮發(fā)油制成β-CD包合物中油∶β-CD∶水＝1∶6∶60，20℃超聲30min。
10.如權(quán)利要求書6所述的一種治療糖尿病腎病的藥物組合的制備方法，其特征在于成品劑型是采用藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑制成的任何劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、滴丸劑、丸劑等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病腎病的藥物組合及其制備方法。它是由將黃芪乙醇提取2次，合并提取液，濾過；地黃、夏枯草等乙醇提取2次，合并提取液，濾過；莪術(shù)提取揮發(fā)油，揮發(fā)油制成β－CD包合物，蒸餾后的水液，濾過，濾液濃縮，待冷至室溫，加乙醇使含醇量達(dá)60％，靜置，冷藏24小時(shí)，濾過，濾液與以上乙醇提取液合并，回收乙醇，藥液濃縮成清膏；鬼箭羽加水煎煮3次，合并煎液，離心，藥液濃縮成的清膏；上述清膏合并，減壓干燥成干浸膏，粉碎，加莪術(shù)揮發(fā)油β－CD包合物和適量糊精，混勻，制成顆粒，干燥，即得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于療效確切、無明顯毒副作用，具有益氣養(yǎng)陰、破瘀散結(jié)、活血通脈之功效，適用于糖尿病腎病患者服用。
文檔編號(hào)A61P13/00GK101041037SQ200610065630
公開日2007年9月26日 申請(qǐng)日期2006年3月22日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月22日
發(fā)明者呂仁和 申請(qǐng)人:北京市金藥源藥物研究院, 北京中醫(yī)藥大學(xué)