專(zhuān)利名稱(chēng)：一種福多斯坦與克拉霉素的緩釋組合制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥品，更具體地講，本發(fā)明涉及一種福多斯坦與克拉霉素的緩釋組合制劑。
背景技術(shù)：
福多司坦的化學(xué)名稱(chēng)為(-)-(R)-2-氨基-3-(3-羥基丙基巰基)丙酸，是由日本SS制藥公司開(kāi)發(fā)，并許可給日本吉富(Yoshitomi)制藥公司。該藥物于2002年正式上市，商品名為Cleanal(SS公司)、Spelear(吉富公司)。福多司坦為新的半胱氨酸衍生物，有更強(qiáng)的祛痰效果。目前我國(guó)市場(chǎng)上有乙基半胱氨酸、羰甲基半胱氨酸等這類(lèi)藥的進(jìn)口制劑。這些藥的療效不很令人滿(mǎn)意，特別是它們的毒副作用很強(qiáng)，且化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。福多司坦的祛痰效果為羰甲基半胱氨酸的3倍，而毒副作用極小，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可適用于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、塵肺癥、肺氣腫、非典型耐酸桿菌感染癥、漫性支氣管炎等慢性呼吸系統(tǒng)疾病的祛痰。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)02121468.9公開(kāi)了一種口服制劑組合物，其含有作為活性組分的福多司坦和賦形劑，其中賦形劑是羧甲基淀粉鈉。以福多司坦的重量為1份計(jì)，羧甲基淀粉鈉的用量為0.01～5重量份。該申請(qǐng)所公開(kāi)的制劑形式為片劑或者硬膠囊劑。
克拉霉素為14元環(huán)的半合成新大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)，也稱(chēng)甲紅霉素，其體內(nèi)代謝產(chǎn)物14-羥克拉霉素發(fā)揮抗菌作用，可在胃內(nèi)達(dá)到高濃度，有較好的滲透胃粘膜的能力。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)03147713.5公開(kāi)了一種克拉霉素醫(yī)用眼藥制劑，其中克拉霉素和其可以接受的可溶性鹽的有效劑量為0.1％～3％，其余為眼膏基質(zhì)或/和其它藥物可接受的載體；眼膏基質(zhì)可選自凡士林、液體石蠟、無(wú)水羊毛脂，藥學(xué)上可接受的鹽可以是乳糖酸鹽、檸檬酸鹽、鹽酸鹽、乳酸鹽。
中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)CN03141742.6了公開(kāi)了一種克拉霉素緩釋膠囊，其由膠囊外殼和緩釋微丸組成，緩釋微丸由含藥微丸和包衣層組成，緩釋微丸的粒徑≤2.5mm，其制備方法是首先將含藥微丸的配方混合物，置于球型微丸造粒機(jī)中制得含藥微丸，然后將含藥微丸用包衣材料制成緩釋微丸，再將緩釋微丸填充于膠囊外殼得到緩釋膠囊即得。
呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，在世界范圍內(nèi)其發(fā)病率都較高，并有增加的趨勢(shì)，它是我國(guó)人口死亡的第二大因素。目前世界人口正步入老年化，而65歲以上老人因呼吸系統(tǒng)疾病死亡占相當(dāng)大的比例。喘、咳、痰、炎四癥是呼吸系統(tǒng)疾病常見(jiàn)癥狀，同時(shí)互為因果。痰是呼吸道炎癥的產(chǎn)物，可刺激呼吸道粘膜，引起咳嗽及哮喘，并可加重感染。急慢性支氣管炎或慢性阻塞性肺病患者呼吸衰竭時(shí)，如病人痰液粘稠度過(guò)高或形成痰栓，可阻塞呼吸道而導(dǎo)致窒息。
到目前為止，現(xiàn)有技術(shù)中尚未見(jiàn)到使用福多司坦與克拉霉素的組合制劑，因此有必要提供一種福多司坦和克拉霉素的緩釋組合制劑，來(lái)聯(lián)合治療消呼吸道疾病，以便滿(mǎn)足廣大患有呼吸系統(tǒng)疾病患者的需要，減輕用藥負(fù)擔(dān)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種福多司坦和克拉霉素的組合制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供制備福多司坦和克拉霉素組合制劑的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供治療上有效劑量的福多司坦和治療上有效劑量的克拉霉素的組合在制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物方面的用途。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供了一種福多司坦與克拉霉素的組合制劑，該組合制劑包括活性組分福多司坦、活性組分克拉霉素以及藥學(xué)上可接受的藥用輔料，其中，以各組分的重量百分比計(jì)，福多司坦可占該組合制劑的5～30％，克拉霉素可占該組合制劑的10～40％，其余為藥用輔料。
上述的組合制劑中，以組合制劑的總重量計(jì)，可以進(jìn)一步含有5～60％的阻滯劑，也即藥用輔料包括阻滯劑和其它的藥用輔料；阻滯劑可以選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種羥丙甲纖維素、卡波普(carbopol)、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、山俞酸甘油酯、脂肪酸和脂肪酸酯。當(dāng)然，也可以選用其它合適的阻滯劑。
更優(yōu)選地，上述的組合制劑中，各組分的重量百分比為福多司坦10-15％、克拉霉素15-20％、阻滯劑為30-50％，其余為其它的藥用輔料。
本發(fā)明的組合制劑可以是由福多司坦與克拉霉素混合在一起制成的復(fù)合片劑、復(fù)合膠囊劑或復(fù)合顆粒劑，也可以是由福多司坦顆粒和克拉霉素顆?；旌现瞥傻幕旌项w粒膠囊，還可以是由一層或一層以上福多司坦層與一層或一層以上克拉霉素層制成的層合片劑。
本發(fā)明的組合制劑中，其它的藥用輔料可以包括填充劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、低密度輔料、膨脹劑或氣泡劑等，其中填充劑可以是乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、麥芽糖醇、赤蘚糖醇、淀粉和改性淀粉中的一種或幾種；粘合劑可以是明膠、阿拉伯膠、瓜爾膠、黃原膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、乙基纖維素、糊精、淀粉、聚乙二醇、殼聚糖、麥芽糊精、變性淀粉、果膠、卡拉膠和泊洛沙姆中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑可以是親水凝膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣、十八烷基富馬酸鈉、膠性二氧化硅和滑石中的一種或幾種；崩解劑可以是玉米淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉、羥乙基纖維素、乙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、可壓性淀粉、微晶纖維素、微晶纖維素鈉、海藻酸、海藻酸鈉鹽、可壓性山梨醇和羧甲基纖維素鈣中的一種或幾種；低密度輔料包括丙烯酸樹(shù)脂II號(hào)、III號(hào)、十八醇、硬酯酸鎂等；膨脹劑包括交聯(lián)PVP、堿式碳酸鎂、碳酸鈉、碳酸鈣等。
另一方面，本發(fā)明還提供了福多司坦和克拉霉素組合制劑的制備方法。例如，對(duì)于片劑來(lái)說(shuō)，可以將福多司坦、克拉霉素、阻滯劑以及其它的藥用輔料混合均勻，再加入一定濃度乙醇水溶液(如30-70％)制粒，然后加入硬酯酸鎂混合均勻壓片即得；也可以將福多司坦、克拉霉素、阻滯劑以及藥用輔料混合均勻，加入硬酯酸鎂混合均勻直接壓片即得。
福多司坦和克拉霉素緩釋膠囊的制備方法可以為(1)將福多司坦、克拉霉素、阻滯劑以及其它的藥用輔料混合均勻，用蒸餾水或乙醇水溶液于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸芯，然后干燥，例如在40-50℃下干燥，制得干燥的丸芯；(2)將干燥的丸芯除去細(xì)粉后，置于包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，吹熱風(fēng)預(yù)熱，例如預(yù)熱至30-40℃，將包衣溶液噴在流動(dòng)的丸芯上面，吹熱風(fēng)干燥，再?lài)婌F、干燥，如此反復(fù)直至包衣層達(dá)到所需的重量。
再一方面，本發(fā)明還提供了治療上有效劑量的福多司坦與治療上有效劑量的克拉霉素的組合在制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物方面的用途。這些呼吸系統(tǒng)疾病包括但不限于支氣管哮喘、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、塵肺癥、肺氣腫、非典型耐酸桿菌感染癥或彌漫性支氣管炎。
本發(fā)明組合制劑的優(yōu)點(diǎn)是使用方便，一次服用可同時(shí)給藥福多司坦與克拉霉素，而且這種聯(lián)合給藥的效果優(yōu)于單獨(dú)給藥，治療效果更好、療程短、有效率高，特別適合聯(lián)合治療呼吸系統(tǒng)疾病。本發(fā)明的緩釋組合制劑藥物緩慢釋放，從而可減少給藥次數(shù)，提高患者的依從性，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。
另外，本發(fā)明的組合制劑可以產(chǎn)生更緩慢、更平穩(wěn)的血藥濃度，確保血藥濃度在治療窗內(nèi)，降低藥物的毒副作用，且提高人的順應(yīng)性；而且，業(yè)已證實(shí)，福多司坦和克拉霉素的聯(lián)合應(yīng)用，可以顯著改變各自的藥物動(dòng)力學(xué)特性，提高治療呼吸系統(tǒng)疾病的療效。普通制劑不含有阻滯劑，其釋放速度快，血藥濃度存在峰谷現(xiàn)象，無(wú)法確保血藥濃度在治療窗內(nèi)，當(dāng)血藥濃度過(guò)高時(shí)，會(huì)產(chǎn)生藥物轉(zhuǎn)運(yùn)飽和現(xiàn)象，不利于藥物向呼吸系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，且藥物的毒副性作用大；當(dāng)血藥濃度過(guò)低時(shí)，藥物無(wú)法達(dá)到預(yù)定效果。
下面，結(jié)合具體實(shí)施方案來(lái)詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但這些具體實(shí)施方式
并非是對(duì)本發(fā)明的限定。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1本實(shí)施例的福多司坦和克拉霉素緩釋組合制劑的配方為
福多司坦........................200g克拉霉素........................250g乳糖............................220g低粘度羥丙基纖維素..............30g高粘度羥丙基纖維素..............200g滑石粉..........................40g硬酯酸鎂........................10g薄膜衣..........................40g制成1000片，每片含福多司坦200mg，克拉霉素250mg。
具體制備方法按處方定量稱(chēng)取福多司坦、克拉霉素、羥丙甲纖維素和乳糖，于KJz一10型快速攪拌制粒機(jī)中高速混合10min，用蒸餾水制適宜軟材，18～20目篩制粒，60℃熱風(fēng)干燥后18目篩整粒并加入滑石粉和硬脂酸鎂混勻，壓成每片含福多司坦200，克拉霉素250mg的片芯；片芯按常法包薄膜衣，用以改善克拉霉素的苦味。
實(shí)施例2本實(shí)施例的福多司坦和克拉霉素緩釋組合制劑的配方為福多司坦........................400g克拉霉素........................500克乳糖............................220g低粘度羥丙基纖維素..............30g高粘度羥丙基纖維素..............200g滑石粉..........................40g硬酯酸鎂........................10g薄膜衣..........................40g以此處方，基本按實(shí)施例1的制備方法，但使用40％的乙醇水溶液制適宜軟材。共制福多司坦和克拉霉素緩釋片1000片，每片含福多司坦400mg，克拉霉素500mg。
實(shí)施例3本實(shí)施例的福多司坦和克拉霉素緩釋組合制劑中，藥物微丸的配方為福多司坦........................200g克拉霉素........................250克乳糖............................220g低粘度羥丙基纖維素..............30g高粘度羥丙基纖維素..............200g微晶纖維素......................25g水..............................適量包衣液配方丙烯酸樹(shù)脂RS100.................100g檸檬酸三乙酯....................10g聚乙二醇6000....................20g乙醇............................850ml制成1000個(gè)膠囊，每個(gè)含福多司坦200mg，克拉霉素250mg。
具體制備方法將微丸配方中的混合物混合均勻，用蒸餾水或乙醇水溶液于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸芯，然后在40-50℃下干燥，制得干燥的丸芯；稱(chēng)重；將干燥的丸芯除去細(xì)粉后，置于包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，吹熱風(fēng)預(yù)熱至30-40℃，將包衣溶液噴在流動(dòng)的丸芯上面，吹熱風(fēng)干燥，再?lài)婌F、干燥，如此反復(fù)直至包衣層達(dá)到所需的重量。
本發(fā)明的福多司坦和克拉霉素緩釋片是與藥用纖維醚高分子材料制備而成的緩釋制劑，與普通制劑相比，該藥殺菌能力更強(qiáng)，服用次數(shù)減少(普通制劑每天需服3-4次，而發(fā)明的緩釋片只需一天一次)、不良反應(yīng)相對(duì)減少、具有較好的耐受特點(diǎn)，因此治療方案將會(huì)更簡(jiǎn)便，對(duì)于病人來(lái)講，提供了一種新的治療選擇，所以研制福多司坦克拉霉素緩釋制劑對(duì)臨床有十分重要的意義。
權(quán)利要求
1.一種福多司坦與克拉霉素的組合制劑，該組合制劑包括活性組分福多司坦、活性組分克拉霉素以及藥用輔料，其中，以各組分的重量百分比計(jì)，福多司坦占所述組合制劑的5～30％，克拉霉素占所述組合制劑的10～40％，其余為藥用輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的組合制劑，其特征在于，所述的組合制劑進(jìn)一步含有5～60％的阻滯劑；所述的阻滯劑選自于如下一組物質(zhì)中的一種或幾種羥丙甲纖維素、卡波普(carbopol)、羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、山俞酸甘油酯、脂肪酸和脂肪酸酯。
3.如權(quán)利要求2所述的組合制劑，其特征在于，以各組分的重量百分比計(jì)，所述的福多司坦占所述組合制劑的10-15％，所述的克拉霉素占所述組合制劑的15-20％，所述的阻滯劑占所述組合制劑的30-50％，其余為其它的藥用輔料。
4.如權(quán)利要求1或2所述的組合制劑，其特征在于，所述的組合制劑是由福多司坦與克拉霉素混合在一起制成的復(fù)合片劑、復(fù)合膠囊劑或復(fù)合顆粒劑。
5.如權(quán)利要求1或2所述的組合制劑，其特征在于，所述的組合制劑是由福多司坦顆粒和克拉霉素顆?；旌现瞥傻幕旌项w粒膠囊。
6.如權(quán)利要求1或2所述的組合制劑，其特征在于，所述的組合制劑是由一層或一層以上福多司坦層與一層或一層以上克拉霉素層制成的層合片劑。
7.一種制備福多司坦和克拉霉素組合制劑的方法，該方法包括(1)將福多司坦、克拉霉素、阻滯劑以及其它的藥用輔料混合均勻，用蒸餾水或乙醇水溶液于包衣鍋內(nèi)制成微丸丸芯，然后干燥，制得干燥的丸芯；(2)將干燥的丸芯除去細(xì)粉后，置于包衣鍋轉(zhuǎn)動(dòng)，吹熱風(fēng)預(yù)熱，將包衣溶液噴在流動(dòng)的丸芯上面，吹熱風(fēng)干燥，再?lài)婌F、干燥，如此反復(fù)直至包衣層達(dá)到所需的重量。
8.治療上有效劑量的福多司坦和治療上有效劑量的克拉霉素的組合在制備治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物方面的用途。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的呼吸系統(tǒng)疾病為支氣管哮喘、慢性支氣管炎、急性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺結(jié)核、塵肺癥、肺氣腫、非典型耐酸桿菌感染癥或彌漫性支氣管炎。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的、福多司坦與克拉霉素的組合制劑，該組合制劑包括活性組分福多司坦、活性組分克拉霉素以及藥用輔料，其中，以各組分的重量百分比計(jì)，福多司坦占所述組合制劑的5～30％，克拉霉素占所述組合制劑的10～40％，其余為藥用輔料，而且藥用輔料進(jìn)一步包括阻滯劑和其它的藥用輔料。本發(fā)明的緩釋組合制劑聯(lián)合給藥的效果優(yōu)于單獨(dú)給藥，可以產(chǎn)生更緩慢、更平穩(wěn)的血藥濃度。
文檔編號(hào)A61K9/14GK1833652SQ20061003507
公開(kāi)日2006年9月20日 申請(qǐng)日期2006年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年4月19日
發(fā)明者張志生, 陳滿(mǎn)英, 康秋萍, 李云霞 申請(qǐng)人:廣東優(yōu)宜醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司, 廣東先強(qiáng)藥業(yè)有限公司