專利名稱：基于抗膽堿能有效的化合物及β－模擬物的新穎藥物組合物的制作方法
本申請是申請日為2000年5月3日、申請?zhí)枮?0807356.2、發(fā)明名稱為“基于抗膽堿能有效的化合物及β-模擬物的新穎藥物組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明是有關基于具有長效作用的抗膽堿能化合物及具有長效作用的β-模擬物的新穎藥物組合物，其制備方法及在治療呼吸道疾病的用途。
背景技術：
由現(xiàn)有技術已知β-模擬物及抗膽堿能劑可成功地作為解支氣管痙攣劑以治療阻塞性呼吸疾病-如氣喘。具有β-擬交感神經(jīng)作用的物質-如活性物質福莫特羅(formoterol)，但由現(xiàn)有技術中也知道，當其對人類投藥時會有不良的副作用。
通常，中樞作用顯示出不舒服、興奮、失眠、恐懼、手指震顫、發(fā)生出汗及頭痛。在此，吸入應用并未排除這些副作用，雖然其程度通常較經(jīng)口服或腸道外投藥輕微。
作為氣喘治療劑的β-擬交感神經(jīng)作用物的副作用主要多少與心臟β-興奮作用有明顯相關。其產(chǎn)生心動過速、心悸、類-心絞痛癥及心律失常[P.T.阿蒙(Ammon)(Ed.)，Medicament Side-effects and Interactions，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，Stuttgart 1986，S.584]。
發(fā)明詳述令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)組合使用具有長效作用的β-擬交感神經(jīng)作用物及具有長效作用的抗膽堿能作用物可實質上減輕上述副作用。
此外，也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)具有長效作用的抗膽堿能作用物及具有長效作用的β-模擬物的解支氣管痙攣作用可以以超加成方式增加。
因此與現(xiàn)有技術中已知的單一物質及混合物相比較，組合使用如本發(fā)明的活性成分對于COPD及氣喘二者的效果都有實質性增加。
下列活性成分可在本發(fā)明的活性成分混合物中用作具有長效作用的優(yōu)選β-模擬物班布特羅(bambuterol)、雙甲苯喘定(bitolterol)、脲喘定(carbuterol)、雙氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘定(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、己雙腎上腺素(hexoprenalin)、三丁喘寧(ibuterol)、吡丁醇(pirbuterol)、異丙喹喘寧(procaterol)、萘丙喘寧(reproterol)、沙美特羅(salmeterol)、磺丁喘寧(sulfonterol)、叔丁喘寧(terbutalin)、托魯伯特羅(tolubuterol)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨丁基)-2H-1，4-苯并嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇或1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，并可視需要取其藥物上相容的酸加成鹽類型式。
下列活性成分在本發(fā)明的活性成分組合物中用作具有長效作用的β-模擬物福莫特羅、沙美特羅、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]-氨基}乙基]-2(3H)苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2丁氨基]乙醇、
1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇或1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，并可視需要取其藥物上相容的酸加成鹽類型式。
下列為在本發(fā)明的藥物組合物中優(yōu)選用作β-模擬物福莫特羅或沙美特羅，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體、及其混合物，并可視需要取其醫(yī)藥上相容的酸加成鹽類型式。
如上述具長效作用的β-模擬物可以以其生理學及醫(yī)藥上-相容鹽類的型式轉化并運用。作為實例下列是可考慮的酸加成鹽類鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、醋酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、或馬來酸。且可使用上述酸的混合物。
由超加成解支氣管痙攣作用的觀點，富莫特羅的富馬酸鹽(簡稱為福莫特羅FU)是特佳的具有長效作用的β-模擬物。在此，福莫特羅活性物質可使用其對映體或非對映體混合物或單個對映體/非對映體型式。以相同優(yōu)選的意義而言，按本發(fā)明，沙美特羅也可用作具有長效作用的β-模擬物；可視需要取其外消旋物、對映體；其中(R)對映體為最佳，并可視需要取其藥物上可接受的加成鹽類的型式使用。
以具有長效作用的抗膽堿能作用物而言，基本上由現(xiàn)有技術中已知的-如溴環(huán)扁吡酯(glycopyrronium bromide)及二環(huán)及三環(huán)氨基醇的酯類-都是適用的，如由歐洲公開文件0 418 716及國際專利申請WO 92/16528中所知道，其全文列于本文作參考。
在本發(fā)明范圍內，可特別考慮溴環(huán)扁吡酯作為具長效作用的抗膽堿能作用物，而式(I)化合物
可考慮作為二環(huán)及三環(huán)氨基醇的酯類其中A代表通式(II)基團 其中Q代表下列雙鍵基團之一-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或 R代表可視需要以鹵素-或羥基取代的C1-C4烷基，R′代表C1-C4烷基，且R及R′也可結合以形成C4-C6亞烷基，及一可抵消N原子正電荷的陰離子X等價物，Z代表下列二基團之一 或 其中Y代表單鍵、一個O或S原子或下列基團之一-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-或-SCH2-；R1代表氫、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，其可視需要以羥基取代；R2代表噻吩基、苯基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中這些基團也可以甲基取代，而噻吩及苯基也可以氟或氯取代，R3代表氫或噻吩基或苯基，其可視需要以鹵素或C1-C4烷基取代，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物型式。
于本發(fā)明范圍內，溴環(huán)扁吡酯可考慮作為最佳的具有長效作用的抗膽堿能作用物，且式(I)化合物可考慮作為二環(huán)及三環(huán)氨基醇的酯類，其中A代表通式(II)基團 其中Q代表下列雙鍵基團之一-CH＝CH-、-CH2-CH2-、或 R代表甲基、乙基或丙基，可視需要以氟或羥基取代，R′代表甲基、乙基或丙基，優(yōu)選為甲基，且一可抵消N原子正電荷的陰離子X等價物，所述陰離子選自氯、溴及甲磺酸鹽，優(yōu)選為溴，Z代表下列二基團之一 或 其中Y代表單鍵或O原子；R1代表氫、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；R2代表噻吩基、苯基、或環(huán)己基，其中這些基團可以被甲基，取代而噻吩基和苯基也可被氟或氯取代，R3代表氫、或、噻吩基或苯基，其可視需要以氟、氯或甲基取代，可視需要用其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物型式。
本發(fā)明的藥物組合物，其中用作具有長效作用的抗膽堿能作用物的式(I)化合物特別重要，其中A代表通式(II)的基團 其中Q代表下列雙鍵基團之一-CH＝CH-、-CH2-CH2-、或 R代表甲基或乙基；R′代表甲基，且一陰離子X＝溴化物的等價物是位于N原子的正電荷的對面，Z代表下列二基團之一 或 其中Y代表O原子；R1代表氫、OH或羥甲基；R2代表噻吩基、苯基或環(huán)己基，R3代表氫、噻吩基或苯基，可視需要使用其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物型式在本發(fā)明范圍內，上述化合物中以具有3-α結構的尤為優(yōu)選。
上述的抗膽堿能作用的活性物質可視需要使用其純對映體、混合物或外消旋物型式。
特別優(yōu)選的是使用噻托品(tiotropium)鹽類-特別是噻托品溴化物[(1α，2β，4β，5α，7β)-7-[(羥基-2-噻吩基乙?；?氧]-9，9-二甲基-3-氧雜-9-氮(azonia)三環(huán)[3.3.1.02.4]壬烷溴化物單水合物-簡稱為噻托品BR]-作為抗膽堿作用物。
至于烷基(即使是其它基團中的成分)，除非另外定義，具有1至4個碳原子的支鏈和直鏈烷基。實例有甲基、乙基、丙基或丁基。在此范圍內除另有指出外，上文中提及的丙基及丁基的所有可能的異構體型式都包含在內。如丙基包含二種異構體，正-丙基及異-丙基，丁基的異構體有正-丁基、異-丁基、仲丁基及叔-丁基?？梢曅枰猿Ｓ煤唽憗碇赋錾衔闹兴岬耐榛?，如Me為甲基，Et為乙基等。
至于烷氧基(甚至為其它基團中的組分)，除非另外定義，支鏈和直鏈烷基、通過一個氧原子連結并具有1至4個碳原子。下列為其實例甲氧基、乙氧基、丙氧基(＝丙基氧)或丁氧基(＝丁基氧)。同樣的，在此范圍內除另有聲明外，上文中所提及的丙氧基及丁氧基的所有可能異構體型式都包含其中。
具有4至6碳原子的支鏈及直鏈烯基橋結作為烯基團。下列為其實例丁烯、戊烯、己烯。在這范圍內，除非另有指明，上文中指出的丁烯、戊烯、己烯的所有可能的異構體型式都包含其中。如指出的丁烯包含正-丁烯、1-甲基丙烯、2-甲基丙烯、1，1-二甲基乙烯、1，2-二甲基乙烯等異構物。
通常鹵素是指氟、氯、溴或碘。
在這范圍內除非另有指明，陰離子X通常指為氟、氯、溴、碘、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽。
如本發(fā)明的活性物質組合物優(yōu)選以定量氣溶膠劑型投藥-然而，任何其它型式或胃腸外或口服投藥都可以。在此，定量氣溶膠應用為優(yōu)選的應用型式，特別是在治療阻塞性肺病或治療氣喘時。
除了通過推進劑氣體工作的氣溶膠的應用以外，如本發(fā)明的活性物質混合物也可以以所謂的噴霧器投藥，通過噴霧器可將藥物-活性物質溶液在高壓下噴出以產(chǎn)生吸入性顆粒的霧狀。此類噴霧器優(yōu)點是使所應用的推進劑氣體可完全散布。
要吸入的藥劑通常溶于水性或乙醇溶液，其中乙醇或水的溶劑混合物也適用，此決定于活性物質的溶液特性。
如PCT專利申請WO 91/14468及國際專利申請PCT/EP96/04351中所描述的這類噴霧器，其內容列入本文作為參考。在此所述的噴霧器，以Respimat牌號而周知，含活性物質的定量溶液于高壓下通過小噴咀噴出，使吸入性氣溶膠產(chǎn)生優(yōu)選介于1及10、更優(yōu)選介于2及5微米大小的顆粒。
其中，含乙醇作為溶劑的混合物尤其適用于藥物制劑的溶劑。
除水外，其它溶劑的成份可視需要使用其它的共溶劑，而藥物制劑中也可含調味劑及其它藥物助劑。共溶劑的實例為含羥基或其它極性基團，如醇類-特別是異丙醇、乙二醇-特別是丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇醚、甘油、聚氧乙烯醇及聚氧乙烯脂肪酸的酯類。共溶劑適于增加助劑及視需要活性物質的可溶性。
其它可添加的藥物助劑，如防腐劑，特別是氯芐烷銨。優(yōu)選的防腐劑量(特別是氯芐烷銨)介于8及12毫克/100毫升溶液。
復合物形成劑可添加到活性物質混合物中以避免噴霧異常。適當復合物形成劑為藥物上可接受的，特別是已得藥物法許可的。EDTA、次氮基三乙酸、檸檬酸及抗壞血酸、及其鹽類特別適用。乙二胺四乙酸二鈉鹽是最適用。
在最終藥物制劑中溶解的活性物質組合物比例介于0.001及5％-優(yōu)選為0.005至3％，特別是0.01至2％。藥物的最大濃度決定于溶劑中的可溶性及達到所需療效的必要劑量。
下列制劑型式是用作配制實例
此外，活性物質混合物也可以粉末型式吸入。該投藥型式的制備法由現(xiàn)有技術已知。除活性物質的組合物外，于本發(fā)明中可含藥物上-相容的載體或助劑物質-如微晶乳糖。供吸入的劑型可裝填至膠囊中，且有如下的組成
實驗結果以Respimat對已麻醉狗以吸入方式給藥含噻托品溴化物、福莫特羅富馬酸鹽及其組合物的水性溶液后的解支氣管痙攣及心血管作用。
物質及方法18只雜種狗體重為27至32公斤。在單個籠或共用籠中飼養(yǎng)，以粒狀標準食物喂食，最后一次喂食為試驗開始前約15小時，不限水。
于肌肉注射2毫克/公斤鹽酸嗎啡的預先投藥后，緩緩以靜脈注射30毫克/公斤戊巴比妥-鈉鹽(Nembutal)。靜脈注射1.0毫克/公斤琥珀膽堿使動物松弛。
將伺服換氣器900C(西門子(Siemens))插管連接后，以周圍空氣及氧(4∶1)為動物換氣，頻率為15/分，呼吸量為6-8升/分。為作呼吸器記錄用，利用直接裝置于口氣管之前的、包含壓力差記錄器及放大器DCB-4C的壓力管(肉(flesh)No 1)來測定呼吸流量。將導管置于氣管內且將第二(氣球)導管置于食道的肺部區(qū)內。二者與壓力差記錄器及放大器連接以測定經(jīng)肺壓力。呼吸力學計算機(IFD-Muhlheim)由記錄壓力值測定肺部抗力(R)。由此，可以計算機程序VAS-1LA(IFD-Muhlheim)計算
利用ECG(終端延伸裝置(extremity derivative)II)及心率計記錄心率。
于30分鐘的平衡期后，通過靜脈注射10微克/公斤氯化乙酰膽堿以產(chǎn)生短期支氣管痙攣，于10分鐘內重復2-3次。測試物質噻托品溴化物、福莫特羅富馬酸鹽及其組合物的水性溶液是以BINEB噴霧器(Respimat)投藥。每一組合物投藥的間隔約1分鐘。用BINEB系統(tǒng)，啟動機制發(fā)生于呼氣期結束時，而噴霧的溶液是在呼吸泵下一個吸氣期被壓入氣管-支氣管樹中。
劑量噻托品溴化物 3及10微克/15微升福莫特羅富馬酸鹽 3及10微克/15微升噻托品溴化物+福莫特羅富馬酸鹽3+3微克或10+10微克/15微升表1-6顯示初始值及經(jīng)測試物治療后180分鐘內的數(shù)值。由ACh引起肺部抗力的抑制百分比于180分鐘內隨時間而增加。
結果結果示于表及圖中。3及10微克的噻托品溴化物，或福莫特羅富馬酸鹽可抑制因靜脈注射ACh所引起的支氣管抗力增加，且與劑量及清凈(clear)相關。兩種劑量下，福莫特羅FU的最大解支氣管痙攣作用快速產(chǎn)生，噻托品BR則延遲約60分鐘。福莫特羅FU有效期相對較短，特別在低劑量時，但如預期的，噻托品BR效果持續(xù)到試驗結束(180分鐘)。
至于含3微克噻托品溴化物+3微克福莫特羅FU的組合物，非?？焖龠_到90％的解支氣管痙攣作用，并持續(xù)幾乎不變直到試驗結束。這組合物的保護作用實質上超過單個成份，也勝過3微克噻托品溴化物和3微克福莫特羅FU單個作用的總和。其作用超過10微克噻托品溴化物或10微克福莫特羅富馬酸鹽(參看圖2)。
不論是3微克或10微克單獨使用噻托品溴化物完全不影響心率。另一方面，福莫特羅FU則可依劑量而逐步增加心率，以高劑量而言，最多可超過90％。試驗結束時數(shù)值仍超過80％。含3+3微克或是10+10微克噻托品溴化物及福莫特羅富馬酸鹽的組合物大體上可減輕心率增快作用，且影響低于30％。
評估發(fā)現(xiàn)結果完全令人驚訝、與單個物質相反，即抗膽堿能作用物及β-模擬物的混合物1.作用迅速開始2.作用持續(xù)期長但主要為3.超加成解支氣管痙攣作用，且4.實質上降低心率增加的頻率，特別是使用高福莫特羅劑量時。
使用組合制劑可期待對于COPD及氣喘二者的實質性改善的療效，并伴隨有最少心臟副作用的優(yōu)點。
表表13微克噻托品溴化物通過Respimat吸入投藥后對麻醉狗心跳頻率的影響，n＝6
表210微克噻托品溴化物通過Respimat吸入投藥后對麻醉狗心率的影響，n＝6
表33微克福莫特羅富馬酸鹽通過Respimat吸入投藥后對麻醉狗心率的影響，n＝6
表410微克福莫特羅富馬酸鹽經(jīng)由Respimat吸入投藥后對麻醉狗心率的影響，n＝6。
表53微克噻托品BR+3微克福莫特羅FU通過Respimat吸入投藥后對麻醉狗心率的影響，n＝6。
表610微克噻托品溴化物+10微克福莫特羅富馬酸鹽通過Respimat吸入投藥后對麻醉狗心率的影響，n＝4。
附1表示3微克福莫特羅福馬酸鹽、3微克噻托品溴化物及3微克噻托品溴化物+3微克福莫特羅富馬酸鹽組合物對麻醉狗的支氣管抗力的影響，n＝6。
圖2表示10微克福莫特羅福馬酸鹽、10微克噻托品溴化物及3微克噻托品溴化物+3微克福莫特羅富馬酸鹽組合物對麻醉狗的支氣管抗力的影響，n＝6。
權利要求
1.一種藥物組合物，其特征為，包含具有長效作用的抗膽堿能作用物及具有長效作用的β-模擬物。
2.按權利要求1的藥物組合物，其特征為，具有長效作用的抗膽堿能作用物是選自溴環(huán)扁吡酯或式(I)的二環(huán)及三環(huán)氨基醇的酯類 其中A代表通式(II)基團 其中Q代表下列雙鍵基團之一-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH＝CH-、或 R代表可視需要以鹵素-或羥基取代的C1-C4烷基，R′代表C1-C4烷基，且R及R′也可結合以形成C4-C6烯基，及一可抵消N原子正電荷的陰離子X等價物，Z代表下列二基團之一 或 其中Y代表單鍵、O或S原子或下列基團之一-CH2-、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-OCH2-或-SCH2-；R1代表氫、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基，其可視需要被羥基取代；R2代表噻吩基、苯基、呋喃基、環(huán)戊基或環(huán)己基，其中這些基團也可被甲基取代，而噻吩及苯基也可被氟或氯取代，R3代表氫或噻吩基或苯基，其可視需要被鹵素或C1-C4烷基取代，可視需要為其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物型式。
3.按權利要求1或2的藥物組合物，特征為，其中具有長效作用的抗膽堿能作用物是選自溴環(huán)扁吡酯或式(I)的二環(huán)及三環(huán)氨基醇，其中A代表通式(II)基團 其中Q代表下列雙鍵基團之一-CH＝CH-、-CH2-CH2-、或 R代表甲基、乙基或丙基；可視需要以氟或羥基取代，R′代表甲基、乙基或丙基，優(yōu)選為甲基，且一可抵消N原子正電荷的陰離子X等價物，它選自氯、溴及甲磺酸鹽，優(yōu)選為溴，Z代表下列二基團之一 或 其中Y代表單鍵或O原子；R1代表氫、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、丙基、羥甲基、羥乙基或羥丙基；R2代表噻吩基、苯基、或環(huán)己基，其中這些基團可被甲基取代、而噻吩基和苯基也可被氟或氯取代，R3代表氫、或噻吩基或苯基，其可視需要被氟、氯或甲基取代，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物型式使用。
4.按權利要求1或2的藥物組合物，特征為，具有長效作用的抗膽堿能作用物是選自式(I)的二環(huán)及三環(huán)氨基醇的酯類，其中A代表通式(II)的基團 其中Q代表下列雙鍵基團之一-CH＝CH-、-CH2-CH2-、或 R代表甲基或乙基；R′代表甲基，且一陰離子X＝溴化物的等價物以抵消N原子的正電荷，Z代表下列二基團之一 或 其中Y代表O原子；R1代表氫、OH或羥甲基；R2代表噻吩基、苯基或環(huán)己基，R3代表氫、噻吩基或苯基，可視需要使用其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物型式。
5.按權利要求1，2，3或4的藥物組合物，特征為，具有長效作用的抗膽堿能作用物是選自噻托品(tiotropium)的鹽類。
6.按權利要求1，2，3或5的藥物組合物，特征為，具有長效作用的抗膽堿能作用是噻托品溴化物。
7.按權利要求1～6中之一的藥物組合物，特征為，具有長效作用的β-模擬物是選自班布特羅(bambuterol)、雙甲苯喘定(bitolterol)、脲喘定(carbuterol)、雙氯醇胺(clenbuterol)、酚丙喘寧(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、己雙腎上腺素(hexoprenalin)、三丁喘寧(ibuterol)、吡丁醇(pirbuterol)、異丙喹喘寧(procaterol)、萘丙喘寧(reproterol)、沙美特羅(salmeterol)、磺丁喘寧(sulfonterol)、叔丁喘寧(terbutalin)、托魯伯特羅(tolubuterol)、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇、5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙氨丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮、1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-叔-丁氨基)乙醇及1-(4-乙氧基羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔-丁氨基)乙醇，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，并可視需要取其藥物上相容的酸加成鹽類型式。
8.按權利要求1～6中之一的藥物組合物，特征為，具有長效作用的β-模擬物是選自福莫特羅、沙美特羅、4-羥基-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺酰基}乙基]-氨基}乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮、1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[3-(4-甲氧基苯甲基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正-丁氧基苯基)-2-甲基-2-丙氨基]乙醇、及1-[2H-5-羥基-3-氧代-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁氨基}乙醇，可視需要取其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，并可視需要取其藥物上相容的酸加成鹽類的型式。
9.按權利要求1～8的藥物組合物，特征為，具有長效作用的β-模擬物是選自福莫特羅及沙美特羅，可視需要取用其外消旋物、對映體、非對映體及其混合物，并可視需要取用其藥物上相容的酸加成鹽類的型式。
10按權利要求1～8中之一的藥物組合物，特征為，具長效作用的抗膽堿能作用物是噻托品溴化物而具有長效作用的β-模擬物是福莫特羅富馬酸鹽。
11.按權利要求1～9中之一的藥物組合物，特征為，具有長效作用的抗膽堿能作用物是噻托品溴化物而具有長效作用的β-模擬物是沙美特羅。
12.按權利要求1～11中之一的藥物組合物，特征為，其是一種可吸入-投藥的藥物組合物。
13.按權利要求1～12中之一的藥物組合物的制備方法，其特征為，依據(jù)本身已知方法混合具有長效作用的抗膽堿能作用物，及具有長效作用的β-模擬物，并需要時的其它助劑和/或載體物質而制備。
14.按權利要求1～13中之一的藥物組合物，它用于制備治療呼吸疾病的藥劑。
15.按權利要求14的藥物組合物，它用于制備治療氣喘或COPD的藥劑。
全文摘要
本發(fā)明是有關于基于具有長效作用的抗膽堿能化合物及β－模擬物的新穎藥物組合物，其制備方法及其在治療呼吸道疾病的用途。
文檔編號A61P11/08GK1839833SQ20061000452
公開日2006年10月4日 申請日期2000年5月3日 優(yōu)先權日1999年5月12日
發(fā)明者米歇爾·佩雷特, 理查德·賴克爾, 亞歷山大·沃蘭德, 卡爾－海因茨·博曾 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司