專利名稱：：骨修復(fù)材料的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種如權(quán)利要求1前序部分所述的骨修復(fù)材料。這種制劑用于骨缺損的修復(fù)，特別是充滿水性體液，例如血，的缺陷的修復(fù)。
背景技術(shù)：
：來自W003/082365的一種可塑造和成型的骨替換物質(zhì)已知是基于懸浮在水凝膠中的陶瓷顆粒，所述陶瓷顆粒具有從0.lmm到5.6mm范圍內(nèi)的直徑。這種物質(zhì)的缺點(diǎn)是供人使用的水凝膠非常昂貴。另一個(gè)與水凝膠相關(guān)的缺點(diǎn)是通過伽馬照射滅菌會損壞聚合物鏈，從而將減少平均分子量和降低聚合物粘稠度。從W099/20237已知一種基于羥磷灰石納米顆粒的口用組合物，可以包括進(jìn)一步的組分例如各種研磨劑材料(0到25%)。這些研磨劑材料可以由無水磷酸二鈣、磷酸二鈣二水合物和碳酸鈣組成。然而，粒子范圍的啟示。并且也沒有記載使用P-磷酸三鈣。此外，這個(gè)現(xiàn)有技術(shù)粘固粉是僅計(jì)劃用于口腔病學(xué)領(lǐng)域，而不是骨修復(fù)。這個(gè)已知材料的主要缺點(diǎn)是其不允許周圍的骨細(xì)胞固定和增殖。來自JJCArts等的兩篇文章"Theuseofabioresorbablenano-crystallinehydroxyapatitepasteinacetabularboneimpactiongrafting"。Biomaterials，inPress,和"Cementedcupstabilityduringlever—outtestingafteracetabularboneimpactiongraftingwithbonegraftsubstitutesmixescontainingmorselizedcancellousboneandtricalciumphosphate-hydroxyapatitegranules"發(fā)表在ProcInstMechEng[H]2005;219:257-67，已知納米結(jié)晶糊(40%重量水)能與雙相磷酸鉤顆粒結(jié)合(80%P-TCP，20%HA)。后者的作者使用非常大的顆粒直徑，即，1.5-2.Omm、4-6mm、和4-8mm的顆粒與非常小的納米結(jié)晶糊含量(至多33%體積)結(jié)合，因?yàn)樗麄兿胧褂妙w粒狀的糊緊壓移植物。然而結(jié)果顯示33%體積的糊含量-對于特定領(lǐng)域的應(yīng)用-太多了而不能提供足夠的初始骨臼穩(wěn)定性，因此，導(dǎo)致作者優(yōu)選了低的含量在10%左右的納米結(jié)晶糊。為此，作者甚至沒有考慮使用更高含量的納米結(jié)晶糊(超過33%體積)的可能性。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的主要目地是提供一種克服上述缺點(diǎn)并且不是基于水凝膠的骨修復(fù)材料。為了達(dá)到上述目地，本發(fā)明涉及一種提供權(quán)利要求1特征的粘固粉。如本發(fā)明的骨修復(fù)材料與現(xiàn)有材料的水平相比具有如下優(yōu)點(diǎn)-與基于水凝膠的油灰相比它們非常便宜，因?yàn)椴恍枰褂冒嘿F的供人使用的水凝膠；-與純納米粒子液體混合物相比它們提供了重要的優(yōu)點(diǎn)，所述優(yōu)點(diǎn)為附加的、比較大的顆粒提供了骨細(xì)胞可以固定和增殖的支架；-與普通的磷酸鈣粘固粉(在液體和粉末組分混合之后的短時(shí)間內(nèi)糊/油灰變硬)相比，如本發(fā)明的骨修復(fù)材料更為容易使用(沒有時(shí)間依賴的性質(zhì))和制造(相對惰性)；和-所述骨修復(fù)材料(不存在水凝膠)可以通過伽馬照射滅菌沒有任何問題。第一組分可以選自p-磷酸三鈣、a-磷酸三鈣、羥磷灰石、磷酸四鈞、DCPD[磷酸二4丐二水合物(CaHP042H20)]，DCP[磷酸二鈣(Ca線)]，0CP[磷酸八釣(Ca8H2(P04)65H20)]，a-CPP[a-焦磷酸釣(Ca2P207)]，|3-CPP[P-焦磷酸鈣(Ca2P207)]，y-CPP[y-焦磷酸鉀(Ca2P207)]，和CSD[硫酸鈣二水合物(CaS042H20)]。關(guān)于這些不同的化合物，選擇一種特定化合物的優(yōu)點(diǎn)是可以根據(jù)臨床指標(biāo)調(diào)整糊的再吸收率。例如，CSD會快速從軀體清除，而熔結(jié)羥磷灰石粒子將保持?jǐn)?shù)十年不吸收。第一顆粒狀的組分的直徑典型的是大于50微米和優(yōu)選大于100微米。典型的小于1000微米和優(yōu)選小于200微米。在一個(gè)具體方案中第二和第三組分的分?jǐn)?shù)是在骨修復(fù)材料的總體積的77到83%的范圍內(nèi)。如果使用更低的比例(低于77%)，粘固粉混合物將變得更易碎。如果使用較高的比例(接近于83%)，粘固粉混合物將變得有彈性、可塑和適于注射。磷灰石粉末可以選自貧鈣羥磷灰石、羥磷灰石或氟磷灰石。所述第一組分優(yōu)選包括不同大小顆粒的混合物，優(yōu)選是為幾個(gè)單分散顆粒部份的形式。兩個(gè)相鄰大小部分的尺寸比應(yīng)當(dāng)大于1.4，優(yōu)選大于1.5。在進(jìn)一步的具體方案中，第一組分的顆粒是大孔的，優(yōu)選具有超過O.05mm的孔隙直徑。優(yōu)點(diǎn)基于顆粒的最優(yōu)機(jī)械和生物學(xué)性質(zhì)。在進(jìn)一步的具體方案中，第一組分的顆粒具有小于90%的孔隙率。更高的孔隙率將使處理過程中產(chǎn)生不合乎需要的顆粒破碎。典型的，所述第一組分的顆粒具有小于80%的表觀體積，優(yōu)選小于30%。80%意指存在于缺損體積"dv"之中的材料體積"mv"相應(yīng)的小于80%的"dv"。所迷材料體積"mv"通過以材料的理論密度除材料重量來計(jì)算得到。典型的表觀體積可以是接近25%。在一個(gè)具體方案中，笫一組分的顆粒是球形的。在另一個(gè)具體方案中，笫一組分的顆粒是非球形的，并且優(yōu)選是凹形的。后一具體方案的優(yōu)點(diǎn)是與在凸面處相比細(xì)胞可以更容易的在凹面處增殖。在進(jìn)一步的具體方案中，磷灰石粉末包含解附聚的粉末粒子。磷灰石粉末典型地獲自沉淀。因此，任何能獲得解附聚的粒子的沉淀法都是有益的。納米或微米分批反應(yīng)器(在納米或微米體積沉淀)的使用是有益的。在一個(gè)進(jìn)一步具體方案中，在用毫升表示的第三組分和用克表示的所述第一和第二組分的和之間的比例包含在0.05到1.GmL/g的范圍內(nèi)，優(yōu)選在O.l到0.7mL/g的范圍內(nèi)。在第三和第一組分之間的體積比可以在2.7-3.8的范圍內(nèi)，優(yōu)選在3.0-3.4之間。骨修復(fù)材料可以進(jìn)一步包含一種增加存在于制劑中的粒子的表面電荷的添加劑。所述添加劑可以包括羧基化化合物，優(yōu)選具有檸檬酸鹽或聚(羧基化)離子，例如，聚丙烯酸。在一個(gè)進(jìn)一步的具體方案中，第三組分具有高的離子強(qiáng)度，典型為0.15M或更高。這將減少存在于粒子表面上的雙電荷層的厚度，從而減少在粒子之間的排斥作用并因此增加產(chǎn)物糊的粘性。在一個(gè)進(jìn)一步具體方案中，第三組分包含含量為0.1-1.0w%的水凝膠，優(yōu)選是透明質(zhì)酸鈉。骨修復(fù)材料可以進(jìn)一步包含一種或多種對治療骨缺損或骨疾病有用的藥物，特別是藥學(xué)或生理學(xué)活性物質(zhì)。具體的實(shí)施例將包括抗菌物質(zhì)、抗炎藥、對抗骨質(zhì)疏松藥、抗癌藥、肽、蛋白質(zhì)、營養(yǎng)因子和促進(jìn)骨生長的物質(zhì)，特別是生長因子和骨形態(tài)發(fā)生蛋白質(zhì)。骨修復(fù)材料進(jìn)一步包含用于磷灰石溶出和生長的無機(jī)抑制劑，優(yōu)選為鎂或焦磷酸鹽離子的形式。優(yōu)點(diǎn)是制劑穩(wěn)定，即延長它的保存期限。骨修復(fù)材料可以進(jìn)一步包含用于磷灰石溶出和生長的有機(jī)抑制劑，優(yōu)選為檸檬酸鹽離子、氨基酸、肽或蛋白質(zhì)的形式。骨修復(fù)材料可以配制為攪拌均勻的油灰材料的形式。在一個(gè)進(jìn)一步的具體方案中，第一和第二組分是為干混合物的形式，在使用前再添加第三組分于其中。第三組分可以包含血、骨髓、血漿、富含血小板的血漿或濃縮骨髓細(xì)胞。在一個(gè)進(jìn)一步的具體方案中，第二和第三組分是為納米結(jié)晶糊的形式，在使用前再與第一組分混合。在一個(gè)進(jìn)一步具體方案中，第三組分部分或全部包含取自病人的流體，所述流體接受或沒接受過額外的處理，優(yōu)選為血、骨髓、血漿、富含血小板的血漿或濃縮骨髓細(xì)胞的形式。第三組分可以包含具有成骨潛力的細(xì)胞，所述細(xì)胞在使用前已經(jīng)被培養(yǎng)和/或分化過。所述細(xì)胞可以是胚胎干細(xì)胞、干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞或成骨細(xì)胞。骨修理可以進(jìn)一步包含一種不透輻射物質(zhì)。所述不透輻射物質(zhì)可以為液體或固體的形式。粉末的實(shí)施例是硫酸鋇、碳酸鍶、氧化鋯、氧化鉍、金屬粉末例如鉭、鎢、黃金、鉑或鈦。液體的實(shí)施例是包含基于多典的有才;Mt合物例:ft口》典帕醇、Iodixalonum、多典噴托、Iopramidum和Iotralonum，的液體。如本發(fā)明的骨修復(fù)材料可以被用來制備用于治療骨質(zhì)疏松或骨腫瘤的藥劑。骨修復(fù)材料的混合物可以直接在手術(shù)室制備。如本發(fā)明的骨修復(fù)材料的進(jìn)一步的用途是將血、骨髓、血漿、富含血小板的血漿或濃縮骨髄細(xì)胞作為第三組分與所述第一和笫二組分的混合物混合。上述用途的主要目地是得到用作骨修復(fù)材料的油灰材料，即，用于填充骨缺損。優(yōu)選的，應(yīng)該選擇液體的數(shù)量，使液體的數(shù)量能填充存在于粉末和顆粒內(nèi)部的所有空隙。例如，如果P-TCP粉末和致密顆粒的混合物的表觀密度是0.8g/cc，需要被添加的液體的數(shù)量將是接近于(3.1-O.8)/3.1-0.74mL每克粉末/顆粒混合物(3.lg/cc是|3-TCP的絕對密度)。如果液體的數(shù)量低于這個(gè)理想的數(shù)量，混合物是非常脆的。如果液體的數(shù)量稍微的大于這個(gè)理想的數(shù)量，混合物變得有彈性、可塑、可注射和粘稠。粉末的有用的數(shù)量非常依賴于糊應(yīng)當(dāng)具有的性質(zhì)。通常，增加粉末/顆粒比將增加糊(在混合物中保持足夠的水溶液，如上所述的優(yōu)選的液體數(shù)量)的彈性、可塑性和可注射性。因此，優(yōu)選應(yīng)當(dāng)在好的生物學(xué)性質(zhì)(足夠的顆粒以支持細(xì)胞固定和增殖)和好的糊性質(zhì)(可塑性、彈性、可注射性)之間尋找平衡。本發(fā)明的進(jìn)一步的目標(biāo)和優(yōu)點(diǎn)將從下列具體實(shí)施例中表現(xiàn)出來。具體實(shí)施方式實(shí)施例1制備了多個(gè)糊以考察不同組分的含量對糊的性質(zhì)的影響。通過把磷酸三鈞粉末與P-TCP顆粒和軟化水混合來制備所述糊。所述磷酸三鈣粉末具有1.01mL水每克粉末的塑性極限。所述P-TCP顆粒具有在0.180和0.5mm范圍內(nèi)的直徑(50%在0.18和0.25mm之間并50%在0.355和0.5mm之間)，并且具有0.68-0.79g/cc的表觀密度(依賴于粒度大小；一定量的粒子被裝入量筒中-粒子的重量除以表觀體積來測定表觀密度)。多個(gè)組合物的測定列于表1中。所述糊通過幾個(gè)方面來表征粘性(粘附到表面的能力)、造型性能(成型的能力)和可注射性(通過注射器被注射的能力)。另外，通過幾個(gè)人來測試所述糊的質(zhì)量。全部6種糊具有類似的粘性和可塑性。然而，具有更多粉末的糊(樣品1-4到1-6)是可注射的，相反具有較少粉末的糊(樣品1-l到1-3)是完全不可注射的。用手來感覺，具有大量顆粒的糊是顆粒性的，而其他糊則更平滑。表i:獲自磷酸三鈣粉末、p-TCP顆粒和軟化水的糊的組合物。體積分?jǐn)?shù)(基于每種組分的重量和理論密度)在括號內(nèi)給出。<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例2在本實(shí)施例中使用與實(shí)施例1中相同的粉末和顆粒。通過結(jié)合2g磷酸三鈣粉末和2.27gp-TCP顆粒的無菌混合物與2.4mL人血來制備糊。三種組分在具有軟膏調(diào)刀的碗中混合一分鐘。產(chǎn)物糊隨后用手制型，并插入到模型缺陷中。實(shí)施例3制備了多個(gè)糊以考察不同組分的含量對糊的性質(zhì)的影響。通過把磷酸三鉤粉末與P-TCP顆粒和氯化鎂水溶液混合來制備糊。所述磷酸三鈣粉末具有1.01mL水每克粉末的塑性極限。P-TCP球形顆粒具有0.25-0.35mm的直徑，并具有1.7-1.9g/cc的表觀密度。所有混合物具有好的造型性能、低的粘性和好的可注射性。所有混合物在手指上的觸感都非常有"顆粒性"。表2:獲自磷酸三鈣、P-TCP球形顆粒和軟化水的糊的組合物。體積分?jǐn)?shù)(基于每種組分的重量和理論密度)在括號內(nèi)給出。<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>對于實(shí)驗(yàn)室的實(shí)施例，使用軟膏調(diào)刀和大口杯來混合所述組分。用于生產(chǎn)目地時(shí)可以使用本領(lǐng)域已知的混合機(jī)器。對于那些將要提供給外科醫(yī)生的用于與血混合的產(chǎn)品，可以在相配的包裝中添加合適的混合設(shè)備。權(quán)利要求1、一種骨修復(fù)材料，其特征在于其包含下列組分A)具有大于20μm直徑的第一顆粒狀的組分，選自磷酸鈣、焦磷酸鈣或硫酸鈣二水合物；B)選自具有小于1μm(優(yōu)選小于100nm)的粒子直徑的磷灰石粉末的第二組分；和C)包含水或水溶液的第三組分，由此D)第二和第三組分的體積分?jǐn)?shù)代表至少35％體積的骨修復(fù)材料的總體積。2、如權(quán)利要求1所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第一組分選自P-磷酸三鈣，oc-砩酸三鈣，羥磷灰石，砩酸四鈣，DCPD[磷酸二釣二水合物(Ca,4'2H20)]，DCP[磷酸二鈣(Ca跳)]，OCP[磷酸八釣(Ca8H2(P04)65H20)]，oc-CPP[oc-焦磷酸鉤(Ca2P207)]，P-CPP[P-焦礴酸鈣(Ca2P207)]，y-CPP[Y-焦磷酸鈣(Ca2P20)]，和CSD[硫酸釣二水合物(CaS042H20)〗。3、如權(quán)利要求1或2所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述第一顆粒狀的組分的直徑是大于50微米，優(yōu)選大于100微米。4、如權(quán)利要求1至3其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述第一顆粒狀的組分的直徑是小于1000微米，優(yōu)選小于200微米。5、如權(quán)利要求1至4其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于笫二和第三組分的分?jǐn)?shù)是在骨修復(fù)材料的總體積的77到83體積％的范圍內(nèi)。6、如權(quán)利要求1至5其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于磷灰石粉末選自貧鈣羥磷灰石、羥磷灰石或氟磷灰石。7、如權(quán)利要求1至6其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第一組分包含不同大小顆粒的混合物，優(yōu)選是為幾個(gè)單分散顆粒部份的形式。8、如權(quán)利要求7所述的骨修復(fù)材料，其特征在于兩種相鄰大小部分的尺寸比大于1.4，優(yōu)選大于1.5。9、如權(quán)利要求1至8其中一個(gè)所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第一組分的顆粒是大孔的，優(yōu)選具有超過0.05mm的孔隙直徑。10、如權(quán)利要求1至9其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第一組分的顆粒具有小于90%的孔隙率。11、如權(quán)利要求1至10其中之一所迷的骨修復(fù)材料，其特征在于所述第一組分的所述顆粒具有小于80%,優(yōu)選小于30%的表觀體積。12、如權(quán)利要求1至11其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第一組分的顆粒是球形的。13、如權(quán)利要求l至ll其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第一組分的顆粒是非球形的，并優(yōu)選是凹形的。14、如權(quán)利要求1至13其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于磷灰石粉末包含解附聚的粉末粒子。15、如權(quán)利要求1至14其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于在用毫升表示的第三組分和用克表示的所述第一和第二組分的和之間的比例包含在0.05到1.0mL/g的范圍內(nèi)，優(yōu)選在0.1到0.7mL/g的范圍內(nèi)。16、如權(quán)利要求1至15其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于在第三和第一組分之間的體積比在2.7-3,8的范圍內(nèi)，優(yōu)選在3.0-3.4之間。17、如權(quán)利要求1至16其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于進(jìn)一步包含增加存在于制劑中的粒子的表面電荷的添加劑。18、如權(quán)利要求17所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述添加劑是羧基化化合物，優(yōu)選具有檸檬酸鹽或聚(羧基化)離子。19、如權(quán)利要求1至18其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述第三組分具有高離子強(qiáng)度，優(yōu)選O.15M或更高。20、如權(quán)利要求1至19其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述笫三組分包含含量為0.1-1.0w。/。的水凝膠，優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉。21、如權(quán)利要求1至20其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于進(jìn)一步包含用于多種對治療骨缺損或骨疾病有用的藥物，特別是藥學(xué)或生理學(xué)活性物質(zhì)。22、如權(quán)利要求1至21其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于進(jìn)一步包含用于磷灰石溶出和生長的無機(jī)抑制劑，優(yōu)選為鎂或焦磷酸鹽離子的形式。23、如權(quán)利要求1至22其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于進(jìn)一步包含用于磷灰石溶出和生長的有機(jī)抑制劑，優(yōu)選為檸檬酸鹽離子、氨基酸、肽或蛋白質(zhì)的形式。24、如權(quán)利要求1至23其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于是為攪拌均勻的油灰材料的形式。25、如權(quán)利要求1至23其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述的笫一和第二組分是為干混合物的形式，使用前在其中添加第三組26、如權(quán)利要求25所述的骨修復(fù)材料，其特征在于第三組分包含血、骨髓、血漿、富含血小板的血漿或濃縮骨髓細(xì)胞。27、如權(quán)利要求1至23其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述的第二和第三組分是為納米結(jié)晶糊的形式，在使用前與第一組分混合。28、如權(quán)利要求1至27其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述笫三組分部分或全部包含取自病人的流體，所述流體接受或沒接受過額外的處理，優(yōu)選為血、骨髓、血漿、富含血小板的血漿或濃縮骨髓細(xì)胞的形式。29、如權(quán)利要求1至28其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述第三組分包含具有成骨潛力的細(xì)胞，所述細(xì)胞在使用之前已經(jīng)被培養(yǎng)和/或分化。30、如權(quán)利要求29所述的骨修復(fù)材料，其特征在于所述細(xì)胞是胚胎干細(xì)胞、干細(xì)胞、骨髓細(xì)胞或成骨細(xì)胞。31、如權(quán)利要求1至30其中之一所述的骨修復(fù)材料，其特征在于它包含一種不透輻射物質(zhì)。32、如權(quán)利要求1-31其中之一所述的骨修復(fù)材料制備用來治療骨質(zhì)疏松或骨腫瘤的藥劑的用途。33、如權(quán)利要求32所述的用途，其特征在于骨修復(fù)材料的混合物是在手術(shù)室制備的。34、如權(quán)利要求32或33所述的用途，其特征在于血、骨髓、血漿、富含血小板的血漿或濃縮骨髓細(xì)胞作為第三組分與所述第一和第二組分的混合物'混合。全文摘要包含下列組分的骨修復(fù)材料A)具有大于20μm直徑的第一顆粒狀的組分，選自磷酸鈣、焦磷酸鈣或硫酸鈣二水合物；B)選自具有小于1μm，優(yōu)選小于100nm粒子直徑的磷灰石粉末的第二組分；和C)包含水或水溶液的第三組分，由此，D)第二和第三組分的體積分?jǐn)?shù)代表至少35％的骨修復(fù)材料的總體積。文檔編號A61L24/00GK101309708SQ200580052071公開日2008年11月19日申請日期2005年11月15日優(yōu)先權(quán)日2005年11月15日發(fā)明者A·蒙塔利,M·波尼爾,Y·布魯?shù)聽柹暾埲?羅伯特·馬泰斯·斯蒂夫騰;辛迪思有限公司