專利名稱：醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料及其制造方法，特別是涉及用于機(jī)體硬組織的再生或重建的骨修復(fù)填充材料。
背景技術(shù)：
在醫(yī)科及牙科，常會(huì)遇到重建或再生因病或由于外傷造成的骨缺損的情況。骨缺損重建的第一選擇是自體骨移植，但自體骨移植常伴有對(duì)健全部位的侵襲、可采用的骨量及骨形態(tài)的限制等問題。為此，臨床應(yīng)用人工制造的骨修復(fù)填充材料。
醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料最好兼?zhèn)淙缦赂魈匦?)不顯示組織危害性；2)顯示骨傳導(dǎo)性；3)與骨置換；4)具有骨修復(fù)填充術(shù)所需的機(jī)械強(qiáng)度。不顯示組織危害性是機(jī)體材料所必需的條件，組織危害性是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上進(jìn)行骨修復(fù)填充材料的移植，用肉眼或從病理組織看是否能看到炎癥來判斷。另外，當(dāng)骨修復(fù)填充材料的機(jī)械性強(qiáng)度小，在骨重建術(shù)上，骨修復(fù)填充材料的一部分破碎作為粉末殘留在骨缺損內(nèi)部時(shí)，會(huì)引起結(jié)晶性炎癥，骨修復(fù)填充材料的機(jī)械強(qiáng)度在組織危害性上也有影響。骨傳導(dǎo)性是當(dāng)在骨缺損部進(jìn)行了填充時(shí)，由母骨新生骨組織而覆蓋骨修復(fù)填充材料的性質(zhì)。對(duì)骨修復(fù)填充材料來說，骨傳導(dǎo)性是非常重要的因素，有無骨傳導(dǎo)性要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上進(jìn)行骨修復(fù)填充材料的移植，在病理組織學(xué)上進(jìn)行判斷。另外，眾所周知，一般來說，在骨修復(fù)填充材料表面培養(yǎng)骨芽細(xì)胞后促進(jìn)骨芽細(xì)胞分化的材料是骨傳導(dǎo)材料。
對(duì)骨修復(fù)填充材料來說，與骨的置換是非常有用的性質(zhì)。在骨修復(fù)填充材料與骨置換上，為了重建(リモデリングremodeling)而進(jìn)行破骨細(xì)胞產(chǎn)生的吸收過程和由骨芽細(xì)胞產(chǎn)生的骨形成過程是理想的。骨修復(fù)填充材料與骨的置換要在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上進(jìn)行骨修復(fù)填充材料的移植，在病理組織學(xué)上進(jìn)行判斷?？墒?，判斷使用了實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的骨置換的有無需要相當(dāng)長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)期。另外，如果是骨傳導(dǎo)性材料，只要進(jìn)行破骨細(xì)胞的吸收，則該材料在原理上就可與骨置換，所以將破骨細(xì)胞播種、培養(yǎng)于材料表面，以破骨細(xì)胞是否在材料表面形成吸收窩來確認(rèn)有無骨置換。對(duì)骨修復(fù)填充材料來說，具備骨重建術(shù)所需的機(jī)械強(qiáng)度也是很重要的。在骨重建術(shù)上雖然不一定限定所需的機(jī)械強(qiáng)度，但具備能夠耐受移植術(shù)的機(jī)械強(qiáng)度是必須的條件。
現(xiàn)在，研究最多的骨修復(fù)填充材料是羥基磷灰石。包括人的脊椎動(dòng)物的骨和牙等的硬組織的主要無機(jī)成分是以羥基磷灰石{Ca10(PO4)6(OH)2}為基本構(gòu)成的磷灰石，所以化學(xué)合成羥基磷灰石粉末，將燒結(jié)羥基磷灰石粉末而成的羥基磷灰石燒結(jié)體作為骨修復(fù)填充材料進(jìn)行臨床應(yīng)用。羥基磷灰石燒結(jié)體顯示出骨傳導(dǎo)性上因此是非常有用的骨修復(fù)填充材料，但其是在骨缺損部經(jīng)過長(zhǎng)時(shí)間也不會(huì)被吸收的非吸收性材料。在骨上最好是有造血作用等的生物學(xué)功能，且理想上可與骨置換的骨修復(fù)填充材料。
為此，機(jī)體內(nèi)吸收性材料即β型磷酸三鈣或硫酸鈣、碳酸鈣等作為骨修復(fù)填充材料被臨床應(yīng)用，但這些材料盡管顯示機(jī)體內(nèi)吸收性，但沒有骨傳導(dǎo)性，或骨傳導(dǎo)性速度比羥基磷灰石燒結(jié)體小。另外，由于β型磷酸三鈣或硫酸鈣、碳酸鈣等的機(jī)體內(nèi)吸收性材料的吸收機(jī)理是通過物理化學(xué)溶解或異物巨細(xì)胞的吸收，所以不會(huì)發(fā)生骨芽細(xì)胞產(chǎn)生的骨形成和骨連接。為此，在骨缺損部因骨缺損部大或高齡等的原因使骨形成能力差時(shí)，在骨形成充分之前進(jìn)行骨吸收，其結(jié)果，骨修復(fù)填充材料在置換為骨之前消失，骨缺損部被纖維性結(jié)合組織重建。
在自體骨移植的情況下，移植骨與骨置換是與機(jī)體骨的重建同樣的機(jī)理。即骨被破骨細(xì)胞吸收，由骨芽細(xì)胞形成骨。雖然羥基磷灰石燒結(jié)體顯示骨傳導(dǎo)性，進(jìn)行由骨芽細(xì)胞形成骨的過程，但由于不能被破骨細(xì)胞吸收，所以不與骨置換。破骨細(xì)胞的吸收是破骨細(xì)胞形成蠶食狀陷窩(Howship窩)，通過將蠶食狀陷窩內(nèi)部誘導(dǎo)成低pH，由此溶解骨的磷灰石。由于骨的磷灰石是含有碳酸基的碳酸磷灰石，所以能夠在破骨細(xì)胞形成的低pH環(huán)境中溶解，但由于羥基磷灰石燒結(jié)體不含有碳酸基，所以在破骨細(xì)胞形成的低pH環(huán)境中不溶解。即認(rèn)為現(xiàn)在作為骨修復(fù)填充材料被臨床應(yīng)用的羥基磷灰石燒結(jié)體不與骨置換的一個(gè)理由是因?yàn)槠洳皇翘妓崃谆沂?br> 因此，期望通過使用碳酸磷灰石得到理想的骨修復(fù)填充材料。但是，能夠作為醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料實(shí)用時(shí)供給的碳酸磷灰石的制造技術(shù)還未發(fā)現(xiàn)。即關(guān)于碳酸磷灰石，以往是作為機(jī)體相關(guān)物質(zhì)等的吸附材料及作為載體的用途為人所知，除此之外，還提示了作為牙或骨的修復(fù)材料的用途[例如，特開平7-61861號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)、特開平10-36106號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)2)、特開平11-180705號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)等]，但后者的用途不過僅是以充填在牙或骨的缺損部位為目的被使用，而能夠滿足作為不顯示組織危害性、不引起炎癥或與骨置換等的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料所必需的條件的以碳酸磷灰石為主要成分的材料還未開發(fā)。
專利文獻(xiàn)1特開平7-61861號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2特開平10-36106號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3特開平11-180705號(hào)公報(bào)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供滿足下述所有的所需性質(zhì)的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料1)不顯示組織危害性；2)顯示骨傳導(dǎo)性；3)與骨置換；4)具備骨修復(fù)填充術(shù)所需的機(jī)械強(qiáng)度。
本發(fā)明者反復(fù)經(jīng)過種種研究，結(jié)果通過在特定的條件下使碳酸基存在下，由鈣化合物和磷酸鹽溶液(水溶液)生成碳酸磷灰石，由此發(fā)現(xiàn)了能夠得到滿足上述全部所需性質(zhì)的醫(yī)療用骨填材料，完成了本發(fā)明。
這樣，根據(jù)本發(fā)明提供了以碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法，其特征在于實(shí)質(zhì)上不含有粉末的鈣化合物的塊和含有磷酸鹽的溶液中至少一個(gè)含有碳酸基，使上述鈣化合物塊與上述磷酸鹽溶液接觸，生成碳酸磷灰石，但不進(jìn)行燒結(jié)。
在本發(fā)明的優(yōu)選方案中，鈣化合物的塊是使用人工合成的鈣化合物制造的，在特別優(yōu)選的方案中，鈣化合物的塊是泡沫狀鈣化合物。
本發(fā)明還根據(jù)上述方法制造提供了以含有0.5重量％或其以上的碳酸基的碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料。
本發(fā)明提供的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料滿足下述所有的所需性質(zhì)1)不顯示組織危害性；2)顯示骨傳導(dǎo)性；3)與骨置換；4)具備骨修復(fù)填充術(shù)所需的機(jī)械強(qiáng)度。


圖1是按實(shí)施例1制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的粉末X線衍射圖。
圖2是按實(shí)施例1制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的傅里葉變換紅外分光光譜。
圖3是按實(shí)施例3制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的粉末X線衍射圖。
圖4是按實(shí)施例3制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的傅里葉變換紅外分光光譜。
圖5是按比較例2制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的粉末X線衍射圖。
圖6是按比較例2制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的傅里葉變換紅外分光光譜。
圖7是顯示按實(shí)施例4制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的形態(tài)的顯微鏡照片。
圖8是按實(shí)施例4制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的粉末X線衍射圖形。
圖9是按實(shí)施例4制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的傅里葉變換紅外分光光譜。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明在使鈣化合物與磷酸鹽溶液含有碳酸基的同時(shí)接觸生成碳酸磷灰石，其特征如下述的(I)～(III)項(xiàng)，由此，初次實(shí)現(xiàn)了滿足上述1)不顯示組織危害性；2)顯示骨傳導(dǎo)性；3)與骨置換；4)具備骨修復(fù)填充術(shù)所需的機(jī)械強(qiáng)度的所有所需特性的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料。
(I)本發(fā)明的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法的第一特征在于作為起始原料的鈣化合物，使用了實(shí)質(zhì)上不含粉末的鈣化合物的塊。在這里，本發(fā)明所述的“塊”是指固體形狀中的非粉末形狀之物，例示為顆?；蛑旅荏w、多孔體等。塊的大小優(yōu)選數(shù)均粒徑為0.2mm或其以上，更優(yōu)選數(shù)均粒徑為0.5mm或其以上，特別是如果塊的大小是數(shù)均粒徑為1mm或其以上，則完全沒有問題。在本發(fā)明的使用上特別優(yōu)選的鈣化合物塊的例子是泡沫狀鈣化合物。另外，在本發(fā)明中，所謂的“實(shí)質(zhì)上不含粉末”意指如上述的塊體中所含的粒徑20微米或其以下的粒子為1重量％或其以下。
根據(jù)本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，令人震驚的是如果使用這種“實(shí)質(zhì)上不含粉末的鈣化合物的塊”，則能夠得到不引起炎癥不顯示組織危害性的骨修復(fù)填充材料。這可以理解為是因?yàn)楫?dāng)移植了骨修復(fù)填充材料時(shí)，異物巨細(xì)胞等的噬菌細(xì)胞吞噬了粒徑小的碳酸磷灰石粉末，結(jié)果是不會(huì)引起炎癥反應(yīng)。從組織親和性的觀點(diǎn)看，塊體中含有的粒徑20微米或其以下的粒子較好為0.8重量％或其以下，如果為0.5重量％或其以下則更好。與此相反，在吸附劑等中使用的以往的碳酸磷灰石，將作為原料的鈣化合物做成粉末狀[例如，在特開平10-36106號(hào)(專利文獻(xiàn)2)中將原料的碳酸鈣的平均粒子作成1～50μm]，但由這樣的粉末原料得到的碳酸磷灰石不能作為如本發(fā)明對(duì)象的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料完全供給實(shí)用。
(II)本發(fā)明的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法的第2特征在于如上述(I)所述的僅僅通過使鈣化合物塊和磷酸鹽溶液中至少一個(gè)含有碳酸基，使兩者接觸由此來生成碳酸磷灰石，之后不進(jìn)行燒結(jié)。
在本發(fā)明對(duì)象的反應(yīng)體系中，由于在熱力學(xué)上碳酸磷灰石比碳酸鈣穩(wěn)定，所以即使在不引起燒結(jié)的低溫下也能生成充分硬的碳酸磷灰石。相反，如果將碳酸磷灰石進(jìn)行燒結(jié)，在燒結(jié)操作中碳酸基的脫除是不可逆的，所以不能制造期望的碳酸磷灰石。另外，通過燒結(jié)操作，結(jié)晶性提高，比表面積減少，所以難以通過破骨細(xì)胞吸收，與骨的置換速度顯著變得遲緩，或變得不與骨置換。因此，以往提出的碳酸磷灰石燒結(jié)體[例如，在特開平-61861號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)1)中，在600～850℃的溫度下燒結(jié)碳酸磷灰石粉末]不能成功用作為本發(fā)明對(duì)象的骨置換性優(yōu)越的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料。
(III)為了得到本發(fā)明的滿足上述全部所需特性的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料，除了上述(I)及(II)的條件以外，還需要考慮作為起始原料的鈣化合物塊的純度。
在骨修復(fù)填充材料中，顯示組織危害性引起炎癥的最大的原因是原料鈣化合物中含有的雜質(zhì)和抗原性物質(zhì)。從這一點(diǎn)出發(fā)，在本發(fā)明中最好使用本質(zhì)上雜質(zhì)少的人工合成的鈣化合物塊。與此相反，以往在碳酸磷灰石的制造上，提倡粉碎利用天然的鈣化合物[例如，在特開平11-180705號(hào)公報(bào)(專利文獻(xiàn)3)中，作為在機(jī)體相關(guān)物質(zhì)的吸附材料或載體等上所使用的碳酸磷灰石的原料使用石灰石等的粉碎物]，但使用這樣的天然材料時(shí)，除了如上述(I)所述含有很多不希望的粉末(粒徑20微米或其以下的粒子)以外，在天然材料中還含有固有的雜質(zhì)，所以終究不能得到本發(fā)明對(duì)象的不引起源于組織危害性的炎癥的骨修復(fù)填充材料。
以下按照本發(fā)明的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料及其制造方法的構(gòu)成要素詳述本發(fā)明的實(shí)施方式。
本發(fā)明中所述的“人工合成的鈣化合物”是指用化學(xué)方法等合成的試劑等的鈣化合物。天然材料及源于機(jī)體的鈣化合物不是“人工合成”的材料。例如，天然的石膏粉末或骨粉雖然是鈣化合物，但不是人工合成的鈣化合物。但是，將天然的石膏或骨等作為原料經(jīng)過溶解精制工序等制造成的鈣化合物是人工合成的鈣化合物。
本發(fā)明中所述的鈣化合物是含有鈣的化合物，例如有金屬鈣、氫氧化鈣、碳酸鈣、氯化鈣、乙酸鈣、苯甲酸鈣、氟化鈣、甲酸鈣、葡萄糖酸鈣、氫化鈣、碘化鈣、乳酸鈣、磷灰石、磷酸三鈣、磷酸四鈣、磷酸氫鈣、硅酸鈣等。鈣化合物可以是純品，也可以是多種鈣化合物的混合物。
本發(fā)明所述的磷酸鹽是含有磷酸基的化合物，例如有磷酸、磷酸三銨、磷酸三鉀、磷酸三鈉、磷酸二鈉銨、磷酸鈉二銨、磷酸二氫銨、磷酸二氫鉀、磷酸二氫鈉、磷酸三鎂、磷酸氫銨鈉、磷酸氫二銨、磷酸氫二鉀、磷酸氫二鈉、磷酸氫鎂磷酸三(二乙?；?酯、磷酸二苯酯、磷酸二甲酯、磷酸纖維素、磷酸亞鐵、磷酸鐵、磷酸四丁基銨、磷酸銅、磷酸三乙酯、磷酸三甲苯酯、三(三甲基甲硅烷基)磷酸酯、磷酸三苯酯、磷酸三丁酯、磷酸三甲酯、磷酸胍、磷酸鈷等。磷酸化合物可以是純品，也可以是多種磷酸化合物的混合物。
在本發(fā)明中，通過使用含有碳酸基的化合物，使鈣化合物塊和磷酸鹽溶液中的至少一個(gè)含有碳酸基。在這里，本發(fā)明中所述的含有碳酸基的化合物是二氧化碳(CO2)及碳酸基(CO32-)與陽(yáng)離子的化合物，例如有碳酸氣體、干冰、碳酸氫鈉、碳酸二鈉、碳酸氫鉀、碳酸二鉀、碳酸氫銨、碳酸二銨、碳酸鈣等。含有碳酸基的化合物可以是純品，也可以是多種含有碳酸基的化合物。
本發(fā)明所述的磷灰石是具有以A10(BO4)6C2為基本結(jié)構(gòu)的化合物，在這里，A是Ca2+、Cd2+、Sr2+、Ba2+、Pb2+、Zn2+、Mg2+、Mn2+、Fe2+、Ra2+、H+、H3O+、Na+、K+、A13+、Y3+、Ce3+、Nd3+、La3+、C4+；BO4是PO43-、CO32-、CrO43-、AsO43-、VO43-、UO43-、SO42-、SiO44-、GeO44-；C是OH-、OD-、F-、Br-、BO2-、CO32-、O2-等。本發(fā)明中所述的羥基磷灰石是Ca10(PO4)6(OH)2。本發(fā)明中所述的碳酸磷灰石是羥基磷灰石的磷酸基或羥基的一部分或全部置換為碳酸基的磷灰石，將磷酸基置換為碳酸基的磷灰石稱為B型碳酸磷灰石，將羥基置換為碳酸基的磷灰石稱為A型碳酸磷灰石。
本發(fā)明中所述的泡沫狀是指像聚氨酯泡沫體(所謂的海綿)那樣的具有連續(xù)的孔的三維形態(tài)。
在本發(fā)明中使用的鈣化合物塊能夠通過人工合成的鈣化合物的焙燒或氣硬性粘固粉的硬化反應(yīng)或水硬性粘固粉的硬化反應(yīng)等來制造。當(dāng)用鈣化合物的焙燒來制造鈣化合物塊時(shí)，例如可以通過將磷酸三鈣粉末單軸壓縮成形，將粉壓體在1500℃下焙燒6小時(shí)來制造磷酸三鈣塊。在本發(fā)明中，制造鈣化合物塊的目的是供給以碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的鈣成分，所以不需要使用防止碳酸基脫除用的HIP和CIP等的特殊裝置，但并不限制HIP和CIP的使用。但是，由于基本上不需要使用HIP和CIP，所以制造成本便宜，且能夠大量生產(chǎn)。另外，還有能夠形成任意形態(tài)的骨修復(fù)填充材料的特征。
當(dāng)通過氣硬性粘固粉的硬化反應(yīng)制造鈣化合物塊時(shí)，例如，可舉出氫氧化鈣和二氧化碳的反應(yīng)。將氫氧化鈣單軸壓縮成形，使得到的粉壓體在水蒸氣存在的條件下與二氧化碳反應(yīng)后，氫氧化鈣析出，制造出氫氧化鈣粉壓體的一部分或全部為碳酸鈣的碳酸鈣塊。
當(dāng)通過水硬性粘固粉的硬化反應(yīng)制造鈣化合物塊時(shí)，例如，可舉出石膏。用水摻合石膏，使其流入期望的型箱中后，石膏硬化，制造出硫酸鈣塊。當(dāng)用石膏等的水硬性粘固粉制造鈣化合物塊時(shí)，其一個(gè)很大的特征在于能夠容易地制造任意形狀的鈣化合物塊。
鈣化合物塊，天然豐富地出產(chǎn)有珊瑚、大理石、天然石膏等，但如上所述，由于這些天然鈣化合物塊含有雜質(zhì)，所以不適合作為機(jī)體材料，在制造鈣化合物塊時(shí)需要使用化學(xué)合成等人工合成的高純度的原料。同樣，當(dāng)使用骨等來源于機(jī)體的材料時(shí)，有抗原性的問題，所以用作機(jī)體材料是不適合的。
關(guān)于鈣化合物塊的形狀，沒有特別的限制，但由于多孔體形狀對(duì)與骨置換的速度的增進(jìn)是非常有效的所以優(yōu)選。當(dāng)為多孔體時(shí)，氣孔率優(yōu)選是10％或其以上，更優(yōu)選是30％或其以上，如果是50％或其以上則進(jìn)而更優(yōu)選。特別是當(dāng)鈣化合物塊呈泡沫狀形態(tài)時(shí)，作為醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的骨置換速度非常塊，因而特別優(yōu)選。泡沫狀鈣化合物塊例如可用《多孔性陶瓷的開發(fā)》(株式會(huì)社シ一エムシ一發(fā)行，服部信、山中商司編，1991年)第277頁(yè)～294頁(yè)所記載的公知方法制造。即，將去除了氣泡膜的軟質(zhì)聚氨酯泡沫體浸漬在鈣化合物懸浮液中，使鈣化合物附著在聚氨酯泡沫體的骨梁表面。在期望的溫度下將干燥后的附著有鈣化合物的聚氨酯泡沫體進(jìn)行焙燒后，焚燒聚氨酯泡沫體的同時(shí)使鈣化合物燒結(jié)，從而制造鈣化合物泡沫體。
如果是具有連續(xù)氣孔的泡沫狀形態(tài)，則為了使骨細(xì)胞侵入至內(nèi)部，在三維空間上進(jìn)行骨置換，使用泡沫狀鈣化合物塊的本發(fā)明的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法是非常有用的，但從骨細(xì)胞侵入的觀點(diǎn)看，優(yōu)選平均氣孔孔徑為50～1000微米的泡沫狀化合物塊，更優(yōu)選平均氣孔孔徑為100～500微米的泡沫狀化合物塊，進(jìn)而更優(yōu)選平均氣孔孔徑為200～300微米的泡沫狀化合物塊。
如上所述制造的鈣化合物塊和含有磷酸鹽的溶液接觸。含有磷酸鹽的溶液一般是pH為4.5或其以上。作為接觸方法，可以將鈣化合物浸漬在該溶液中，也可向鈣化合物噴射該溶液等，一般地，浸漬方法最簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)。另外，在使鈣化合物塊與含有磷酸鹽的溶液接觸時(shí)，在鈣化合物塊的組成中不含有碳酸基的情況下，需要在含有磷酸鹽的溶液中添加含有碳酸基的成分。在碳酸鈣塊等含有碳酸基的鈣化合物塊的情況下，在含有磷酸鹽的溶液中不需要含有碳酸基，另外，以調(diào)整制造的骨修復(fù)填充材料的碳酸基含量為目的時(shí)，使含有磷酸鹽的溶液中也含有碳酸基也可以?？梢詫⒑刑妓峄某煞秩芙庠诤辛姿猁}的溶液中，也可以以飽和量或更多量添加，需要對(duì)制造的骨修復(fù)填充材料供給必要的碳酸基量。
關(guān)于鈣化合物塊與含有磷酸鹽的溶液接觸的溫度，沒有特別的限制，但溫度高能夠迅速制造以碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料。為此，作為反應(yīng)溫度優(yōu)選為50℃或其以上，更優(yōu)選為80℃或其以上。如果使用水熱反應(yīng)在100℃或其以上制造的話，不僅制造速度快，而且碳酸磷灰石易形成至內(nèi)部，所以特別優(yōu)選。但是，如上所述，在根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行的骨修復(fù)填充材料的制造上不需要燒結(jié)操作。
關(guān)于鈣化合物塊與含有磷酸鹽的溶液接觸的時(shí)間，也沒有特別的限制，可以根據(jù)與制造的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的組成的平衡來決定適宜的接觸時(shí)間。
根據(jù)本制造法，雖然能夠制造以碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的機(jī)理并不十分明確，但如上所述，可以認(rèn)為當(dāng)碳酸基存在時(shí)，由于碳酸磷灰石成為熱力學(xué)上的最穩(wěn)定相，所以鈣化合物相變換為碳酸磷灰石。
沒有特別規(guī)定形成的骨修復(fù)填充材料中的碳酸磷灰石的含量。但是，從骨置換速度的關(guān)系角度考慮，碳酸磷灰石優(yōu)選為組成中的50重量％或其以上，碳酸磷灰石更優(yōu)選為70重量％或其以上。如果碳酸磷灰石為組成中的90重量％或以上則進(jìn)而更優(yōu)選。
形成的骨修復(fù)填充材料中含有的碳酸基的量對(duì)骨置換速度帶來很大的影響，骨置換速度隨著碳酸基含量的增大而增大。根據(jù)本發(fā)明，能夠制造與以往已知的羥基磷灰石燒結(jié)體相比骨置換速度顯著增大的含有0.5重量％或其以上的碳酸基的碳酸磷灰石。作為骨修復(fù)填充材料中含有的碳酸基的量，優(yōu)選為2重量％或其以上，更優(yōu)選為4重量％或其以上，如果是6重量％或其以上則進(jìn)而更優(yōu)選。
以下用實(shí)施例及比較例進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍并不限定于實(shí)施例。
另外，在下述的實(shí)施例及比較例中，制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量的測(cè)定是按下述方法進(jìn)行的。即在測(cè)定大約10g的碳酸磷灰石塊的重量后，將其浸漬在200mL的蒸餾水中，注意不要使碳酸磷灰石塊與容器或攪拌棒沖撞地用攪拌棒攪拌蒸餾水。然后，使浸漬有碳酸磷灰石塊的蒸餾水全部通過140目的篩子，進(jìn)而向靜置在140目的篩子上的碳酸磷灰石塊上反復(fù)進(jìn)行3次100mL的蒸餾水的沖流操作。將通過了140目的篩子的蒸餾水和粒子用JIS P3801規(guī)定的6種濾紙過濾之后，干燥，測(cè)定粒子的重量。將干燥了的粒子再次懸浮在蒸餾水中，用沉降型粒度測(cè)定裝置求得粒徑分布。根據(jù)20微米或其以下的粒子的比例和通過了140目的篩子的粒子的重量求出所制造的磷灰石塊所含的20微米或其以下的粒子的含量。
實(shí)施例1將硫酸鈣半水合物(ナカラィテスク制)與蒸餾水按混水比0.4(mL/g)進(jìn)行摻合，制造硫酸鈣塊。將制造的硫酸鈣塊在80℃下浸漬在懸浮有碳酸銨的磷酸氫二銨的1摩爾濃度溶液中2天。
由制造的塊體的粉末X線衍射1)及傅里葉變換紅外分光光譜(圖2)得知該塊體的組成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析裝置測(cè)定碳酸基含量，得知碳酸基含量為7重量％。制造的骨修復(fù)填充材料的間接拉伸強(qiáng)度為1.2Mpa。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.002重量％。
在制造的碳酸磷灰石塊體上播種了骨芽細(xì)胞，進(jìn)行了培養(yǎng)。作為骨傳導(dǎo)性標(biāo)志的骨鈣蛋白值在第15天為11ng/mL，顯示出顯著大于細(xì)胞培養(yǎng)樣器皿的3ng/mL的值，說明具有骨傳導(dǎo)性。另外，在制造的碳酸磷灰石塊上培養(yǎng)破骨細(xì)胞后，在碳酸磷灰石表面觀察到吸收窩，由此判斷出制造的骨修復(fù)填充材料與骨進(jìn)行了置換。移植在大鼠頸骨上也未見炎癥。另外，從病理組織圖像上可見制造的碳酸磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
實(shí)施例2將硫酸鈣半水合物(ナカラィテスク制)和碳酸鈣(ナカラィテスク制)的等重量混合物與蒸餾水按混水比0.4(mL/g)進(jìn)行摻合，制造得鈣塊。將制造的硫酸鈣塊在80℃下浸漬在懸浮有碳酸銨的磷酸氫二銨的1摩爾濃度溶液中2天。
由制造的塊體的粉末X線衍射圖及傅里葉變換紅外分光光譜得知該塊體的組成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析裝置測(cè)定碳酸基含量后，得知碳酸基含量為8重量％。制造的骨修復(fù)填充材料的間接拉伸強(qiáng)度為4.8Mpa。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.005重量％。
在制造的碳酸磷灰石塊體上播種了骨芽細(xì)胞，進(jìn)行了培養(yǎng)。作為骨傳導(dǎo)性標(biāo)志的骨鈣蛋白值在第15天為12ng/mL，顯示出顯著大于細(xì)胞培養(yǎng)樣器皿的3ng/mL的值，說明具有骨傳導(dǎo)性。另外，在制造的碳酸磷灰石塊上培養(yǎng)破骨細(xì)胞后，在碳酸磷灰石表面可以觀察到吸收窩，由此能夠判斷制造的骨修復(fù)填充材料與骨進(jìn)行了置換。移植在大鼠頸骨上也未見炎癥。另外，從病理組織圖像上可見制造的碳酸磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
(比較例1)以明確本發(fā)明的效果為目的制造了不含碳酸基的磷灰石塊。即將硫酸鈣(ナカラィテスク制)與蒸餾水按混水比0.4(mL/g)進(jìn)行摻合，制造了鈣塊。將制造的硫酸鈣塊在80℃下浸漬在進(jìn)行了氮置換的磷酸氫二銨的1摩爾濃度溶液中2天。
由制造的塊體的粉末X線衍射圖及傅里葉變換紅外分光光譜中得知該塊體的組成是不含有碳酸基的磷灰石。制造的骨修復(fù)填充材料的間接拉伸強(qiáng)度為1.8Mpa。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.005重量％。
在制造的碳酸磷灰石塊體上播種骨芽細(xì)胞，進(jìn)行了培養(yǎng)以測(cè)試骨傳導(dǎo)性。作為骨傳導(dǎo)性標(biāo)志的骨鈣蛋白值在第15天為8ng/mL，顯示出顯著大于細(xì)胞培養(yǎng)樣器皿的3ng/mL的值，說明具有骨傳導(dǎo)性，但是，其值小于實(shí)施例1和2制造的骨修復(fù)填充材料的值。另外，未觀察到破骨細(xì)胞產(chǎn)生的吸收窩，因而得知脫離本發(fā)明的范圍的比較例1的骨修復(fù)填充材料不進(jìn)行骨置換。另外，移植在大鼠頸骨上也未見炎癥。另外，從病理組織圖像上可見制造的磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
實(shí)施例3將0.2g的氫氧化鈣(ナカラィテスク制)以20kg/cm2的軸壓用直徑10mm的圓形模具壓縮成型，對(duì)得到的粉壓體在相對(duì)濕度為100％的二氧化碳?xì)饬飨逻M(jìn)行碳酸化，得到了碳酸鈣塊。可以由得到的塊體的粉末X線衍射圖及傅里葉變換紅外分光光譜得知得到的該塊體的組成是碳酸鈣。將該碳酸鈣塊在60℃的1摩爾濃度的磷酸氫二鈉中浸漬7天。得到與碳酸鈣塊相同形態(tài)的塊體。
由制造的塊體的粉末X線衍射圖(圖3)及傅里葉變換紅外分光光譜(圖4)得知該塊體的組成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析裝置測(cè)定碳酸基含量后，得知碳酸基含量為11重量％。制造的骨修復(fù)填充材料的間接拉伸強(qiáng)度為8Mpa。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.005重量％。
在制造的碳酸磷灰石塊體上播種骨芽細(xì)胞，進(jìn)行了培養(yǎng)。作為骨傳導(dǎo)性標(biāo)志的骨鈣蛋白值在第15天為13ng/mL，顯示出顯著大于細(xì)胞培養(yǎng)樣器皿的3ng/mL的值，說明具有骨傳導(dǎo)性。另外，觀察到破骨細(xì)胞產(chǎn)生的吸收窩，由此判斷出制造的骨修復(fù)填充材料與骨進(jìn)行了置換。移植在大鼠頸骨上也未見炎癥。另外，從病理組織圖像上可見制造的碳酸磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
(比較例2)以明確本發(fā)明的效果為目的，制造了不含碳酸基的羥基磷灰石燒結(jié)體。用20kg/cm2的軸壓將羥基磷灰石粉末(太平化學(xué)制)壓縮成型，將得到的粉壓體以每分鐘4℃的條件升溫到1250℃，在1250℃下保持6小時(shí)后，隨爐冷卻，制造得羥基磷灰石燒結(jié)體。
由制造的羥基磷灰石燒結(jié)體的粉末X線衍射圖(圖5)及傅里葉變換紅外分光光譜(圖6)得知該塊體的組成是不含有碳酸基的磷灰石。制造的骨修復(fù)填充材料的間接拉伸強(qiáng)度為90Mpa。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.001重量％或其以下。
在制造的碳酸磷灰石塊體上播種骨芽細(xì)胞，進(jìn)行了培養(yǎng)。作為骨傳導(dǎo)性標(biāo)志的骨鈣蛋白值在第15天為8ng/mL，顯示出顯著大于細(xì)胞培養(yǎng)樣器皿的3ng/mL的值，說明具有骨傳導(dǎo)性，但是，其值比由實(shí)施例1、2及3制造的骨修復(fù)填充材料小。另外，未觀察到破骨細(xì)胞產(chǎn)生的吸收窩，得知脫離本發(fā)明的范圍的比較例2的骨修復(fù)填充材料不進(jìn)行骨置換。另外，移植在大鼠頸骨上也未見炎癥。另外，從病理組織圖像上可見制造的磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
(比較例3)以明確本發(fā)明的效果為目的，制造了源于天然材料的磷灰石塊。將粒徑約1mm的天然石灰石粉碎物在60℃的1摩爾濃度的磷酸氫二鈉中浸漬了7天。得到與石灰石粉碎物相同形態(tài)的塊體。
由制造的塊體的粉末X線衍射圖及傅里葉變換紅外分光光譜得知該塊體的組成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析裝置測(cè)定碳酸基含量，得知碳酸基含量為10重量％。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為1.2重量％。移植在大鼠頸骨上后，觀察到認(rèn)為起因于天然材料中固有的雜質(zhì)的明顯的炎癥。因此，從病理組織圖像上未見制造的碳酸磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
(第二個(gè)比較例3)以顯示粉末形態(tài)的影響、明確本發(fā)明的效果為目的，制造了脫離本發(fā)明的范圍的碳酸磷灰石塊。以除去由比較例3制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子為目的，將制造的碳酸磷灰石塊放置在140目的篩子上，添加蒸餾水僅使細(xì)的粒子通過網(wǎng)眼。干燥網(wǎng)眼上殘留的碳酸磷灰石塊。由該操作制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.05重量％。
移植在大鼠頸骨上后，觀察到認(rèn)為起因于天然材料中固有的雜質(zhì)的明顯的炎癥。該炎癥的程度比比較例3輕。但是，從病理組織圖像上仍舊未見制造的碳酸磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
實(shí)施例4將α型磷酸三鈣粉末(太平化學(xué)制)按1∶1的重量比混合在蒸餾水中，調(diào)制成懸浮液。將聚氨酯泡沫體(ブリジストン株式會(huì)社制)浸漬在β型磷酸三鈣粉末懸浮液中，并進(jìn)行干燥。將α型磷酸三鈣粉末附著于骨梁上的聚氨酯泡沫體以每分鐘1℃加熱到400℃，以每分鐘5℃自400℃進(jìn)行加熱，在1500℃焙燒5小時(shí)后，隨爐冷卻。其結(jié)果，聚氨酯泡沫體被焚燒，制造得α型磷酸三鈣燒結(jié)而成的α型磷酸三鈣泡沫體。
將制造的α型磷酸三鈣泡沫體浸漬在懸浮有碳酸鈉和磷酸氫二鈉的水溶液中，在200℃下進(jìn)行12小時(shí)的水熱處理。
得到的泡沫狀化合物的形態(tài)如圖7所示。由粉末X線衍射圖(圖8)及傅里葉變換紅外分光光譜(圖9)得知得到的泡沫狀化合物的組成是碳酸磷灰石。另外，用CHN分析裝置測(cè)定碳酸基含量后，得知碳酸基含量為6重量％。另外，壓縮強(qiáng)度為0.3Mpa。制造的碳酸磷灰石塊中含有的20微米或其以下的粒子的百分比含量約為0.001重量％或其以下。
在制造的碳酸磷灰石塊體上播種骨芽細(xì)胞，進(jìn)行了培養(yǎng)。作為骨傳導(dǎo)性標(biāo)志的骨鈣蛋白值在第15天為13ng/mL，顯示出顯著大于細(xì)胞培養(yǎng)樣器皿的3ng/mL的值，說明具有骨傳導(dǎo)性。另外，觀察到破骨細(xì)胞產(chǎn)生的吸收窩，由此判斷出制造的骨修復(fù)填充材料與骨進(jìn)行了置換。移植在大鼠頸骨上也未見炎癥。另外，從病理組織圖像上可見制造的磷灰石塊體上有骨傳導(dǎo)發(fā)生。
(比較例4)以明確本發(fā)明的效果為目的，嘗試了不在本發(fā)明范圍內(nèi)的采用燒結(jié)法的碳酸磷灰石泡沫體的制造。通過濕式法合成了碳酸磷灰石粉末。即在0.6摩爾的磷酸氫鈉水溶液中，將溶解調(diào)制了碳酸氫鈉的溶液5L(升)和1摩爾乙酸鈣水溶液5L同時(shí)以每小時(shí)500mL的滴加速度滴加在保持在80℃的溫度的3L離子交換水中。其間，將該離子交換水的PH以NaOH控制在9.0～9.5的范圍內(nèi)。然后，該滴加結(jié)束后，在80℃的溫度下老化12小時(shí)，接著過濾后，進(jìn)行清洗直到檢測(cè)不出Na離子為止。然后，將由此得到的粉末在110℃的溫度下干燥24小時(shí)。由粉末X線衍射圖及傅里葉變換紅外分光光譜確認(rèn)得到的粉末的組成是碳酸磷灰石，由CHN分析裝置確認(rèn)碳酸基含量為9重量％。
將制造的碳酸磷灰石粉末與蒸餾水以1∶1的重量比進(jìn)行混合，調(diào)制成懸浮液。將聚氨酯泡沫體(ブリジストン株式會(huì)社制)浸漬在碳酸磷灰石粉末懸浮液中，并進(jìn)行干燥。將碳酸磷灰石粉末附著在骨梁上的聚氨酯泡沫體以每分鐘1℃加熱到400℃，以每分鐘5℃自400℃進(jìn)行加熱，在900℃下焙燒5小時(shí)后，隨爐冷卻。雖然在爐內(nèi)看到泡沫狀的構(gòu)成物，但要取出就破碎了，因而得知不能制造碳酸磷灰石泡沫體。另外，即使將焙燒溫度定為1000℃、1100℃、1200℃、1300℃也得到了同樣的結(jié)果。
(比較例5)以明確本發(fā)明的效果為目的，嘗試了不在本發(fā)明范圍內(nèi)的采用燒結(jié)法的碳酸磷灰石泡沫體的制造。
將比較例3制造的碳酸磷灰石粉末與蒸餾水按1∶1的重量比進(jìn)行混合，調(diào)制了懸浮液。將聚氨酯泡沫體(ブリジストン株式會(huì)社制)浸漬在碳酸磷灰石粉末懸浮液中，進(jìn)行了干燥。將碳酸磷灰石粉末附著在骨梁上的聚氨酯泡沫體以每分鐘1℃加熱到400℃，以每分鐘5℃自400℃進(jìn)行加熱，在1400℃下焙燒5小時(shí)后，進(jìn)行隨爐冷卻?？梢詮碾姞t中取出易碎物。由粉末X線衍射圖及傅里葉變換紅外分光光譜確認(rèn)得到的粉末的組成是羥基磷灰石，并由CHN分析裝置確認(rèn)不含有碳酸。未觀察到破骨細(xì)胞產(chǎn)生的吸收窩，得知制造的骨修復(fù)填充材料不與骨置換。
(比較例6)以明確本發(fā)明的效果為目的，將脫離本發(fā)明范圍的由比較例4制造的碳酸磷灰石粉末(平均粒徑為1微米或其以下)移植在大鼠頸骨上形成的骨缺損部。從移植第2天左右開始，移植部皮膚腫脹起來，觀察到明顯的炎癥。切開皮膚后，可觀察到膿性黃色透明的滲出液。在骨缺損部未觀察到移植入的碳酸磷灰石粉末，完全未見骨傳導(dǎo)。
權(quán)利要求
1.一種以碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法，其特征在于實(shí)質(zhì)上不含有粉末的鈣化合物的塊和含有磷酸鹽的溶液中至少一個(gè)含有碳酸基，使上述鈣化合物塊與上述磷酸鹽溶液接觸生成碳酸磷灰石，但不進(jìn)行燒結(jié)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法，其特征在于鈣化合物的塊是使用人工合成的鈣化合物制造的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料的制造方法，其特征在于使用人工合成的鈣化合物制造的鈣化合物塊是泡沫狀鈣化合物。
4.一種醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料，其特征在于其是采用權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)所述的方法制造的以含有0.5重量％或其以上的碳酸基的碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料。
全文摘要
本發(fā)明提供一種滿足下述所有所需性質(zhì)的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料1)不顯示組織危害性；2)顯示骨傳導(dǎo)性；3)與骨置換；4)具備骨修復(fù)填充術(shù)所需要的機(jī)械強(qiáng)度。實(shí)質(zhì)上不含有粉末的鈣化合物的塊和含有磷酸鹽的溶液中至少一個(gè)含有碳酸基，使鈣化合物塊與磷酸鹽溶液接觸生成碳酸磷灰石，但不進(jìn)行燒結(jié)，由此而制造以碳酸磷灰石為主要成分的醫(yī)療用骨修復(fù)填充材料。鈣化合物塊優(yōu)選是使用人工合成的鈣化合物制造的，最優(yōu)選泡沫狀鈣化合物。
文檔編號(hào)A61L27/12GK1809391SQ20048001761
公開日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日
發(fā)明者石川邦夫, 松家茂樹, 中川雅晴, 有働公一 申請(qǐng)人:國(guó)立大學(xué)法人九州大學(xué)