專利名稱：對ER－α或－β不具有顯著親和性的某些苯基－萘基化合物在治療多發(fā)性硬化癥中保護(hù)神 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療多發(fā)性硬化癥的方法。具體而言，本發(fā)明涉及使用式(I)化合物和結(jié)構(gòu)與之相關(guān)的化合物、它們的異構(gòu)體、外消旋物、對映異構(gòu)體、它們的鹽以及含有它們的藥劑來保護(hù)多發(fā)性硬化癥患者的神經(jīng)元和/或少突膠質(zhì)細(xì)胞。
背景技術(shù)：
多發(fā)性硬化癥(MS)是自身免疫性疾病，它導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)髓磷脂損失、少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡以及軸突破壞，從而引起嚴(yán)重的功能缺陷。MS在女性中的發(fā)病率比男性高2至3倍(Duquette等人，1992.Can.J.Neurol.Sci.19466-71.)，雌激素可在妊娠中三月和末三月降低疾病的嚴(yán)重程度(Confavreux等人，1998.N Eng J Med 339285-291)，但據(jù)報道，出現(xiàn)過在分娩后MS臨床癥狀加劇的情況(Evron等人，1984.Am.J.Reprod.Immunol.5109-113；Mertin和Rumjanek，1985，J.Neurol Sci.6815-24；Grossman，1989.J.Steroid Biochem.34241-245；Confavreux等人，1998，N.Engl.J.Med.339285-291)。采用雌三醇進(jìn)行的治療減小了釓增強的病灶損害以及磁共振成像(MRI)容積(Voskuhl和Palaszynski，2001，Neuroscientist.7(3)258-270；Sicotte等人，2002，Ann Neurol.52421-428)。此外，雌激素在嚙齒動物EAE(實驗性變態(tài)反應(yīng)性腦脊髓炎)模型中引起免疫反應(yīng)移位、臨床癥狀改善以及髓磷脂形成增加(Curry和Heim，1966，Nature 811263-1272；Kim等人，1999，Neurology.521230-1238；Ito等人，2002，Clin Immunol.102(3)275-282)。據(jù)報道，雌激素保護(hù)少突膠質(zhì)細(xì)胞免受細(xì)胞毒性誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(Takao等人，2004.J.Neurochem.89660-673)；并據(jù)報道，17β-雌二醇(E2)促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞上多重的、相互關(guān)聯(lián)過程的進(jìn)行(Zhang等人，2004，J.Neurochem.89674-684)。
越來越多的證據(jù)顯示，在對變性疾病和通過增強細(xì)胞存活、軸突生長、再生反應(yīng)、突觸傳遞以及神經(jīng)形成所造成的損傷的響應(yīng)中，雌激素起了直接的保護(hù)作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，雌激素合成增加并且在損傷部位雌激素受體表達(dá)增強(Garcia-Segura等人，2001，Prog.in Neurobiol.6329-60)；雌激素介導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)作用已在許多神經(jīng)變性體外模型中被確定，包括β-淀粉狀蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性、興奮性神經(jīng)毒性以及氧化應(yīng)激(Behl等人，1995，Biochem.Biophys.Res.Commun.216，473-482；Goodman等人，1996.J.Neurochem.661836-1844；Green等人，1997，J.Neurosci.17511-515；Behl等人，1999.Trends Pharmacol.Sci.20441-444)。最新的臨床研究表明，雌激素替代療法也可能降低風(fēng)險，并延遲阿爾茨海默癥和精神分裂癥的發(fā)作和發(fā)展。(綜述參見Garcia-Segura等人，2001，Prog.in Neurobiol.6329-60)。能穿過血腦屏障的親脂性激素E2維持了腦系統(tǒng)在下起作用(sub-serving)的覺醒、注意力、情緒以及認(rèn)知能力(Lee和McEwan，2001.Annu.Rev.Pharmacol.&Toxicol.41569-591)。此外，天然雌激素和合成的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)如他莫昔芬均減少缺血性中風(fēng)造成的神經(jīng)損傷，而E2或雷洛昔芬則保護(hù)神經(jīng)元抵抗1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶誘導(dǎo)的毒性(Callier等人，2001，Synapse 41131-138；Dhandapani和Brann，2003，Endocrine 2159-66)。
雌激素的神經(jīng)保護(hù)作用通過bcl-2表達(dá)的調(diào)控、cAMP和促細(xì)胞分裂劑激活的激酶信號傳導(dǎo)途徑的激活、細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)控、抗氧化劑活性的增強和/或可作為激素調(diào)節(jié)性轉(zhuǎn)錄因子的雌激素受體(ER)的激活而介導(dǎo)(Mangelsdorf等人，1995.Cell 83835-839；Katzenellenbogen等人，1996.Mol.Endocrinol.10119-131；Singer等人，1996.Neurosci.Lett.21213-16；Singer等人，1998.Neuroreport 92565-2568；Singer等人，1999.Neurosci.Lett.21213-16；Weaver等人，1997.Brain Res.761338-341；Watters和Dorsa，1998.J.Neurosci.186672-6680；Singh等人，1999.J.Neurosci.191179-1188；Alkayed等人，2001.J.Neurosci.217543-7550；Garcia-Segura等人，2001.Prog.in Neurobiol.6329-60)。兩種經(jīng)鑒定的雌激素受體ERα和ERβ均屬于I類激素受體家族，該家族作為核轉(zhuǎn)錄因子起作用。ERα和ERβ(mRNA或蛋白質(zhì)形式)表達(dá)于各種神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，包括施萬細(xì)胞(即周圍神經(jīng)系統(tǒng)的髓磷脂形成細(xì)胞)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞以及少突膠質(zhì)細(xì)胞(Miranda和Toran-Allerand，1992；Santagati等人，1994；Kuiper等人，1996；Mosselman等人，1996；Thi等人，1998；Platania等人，2003)。在少突膠質(zhì)細(xì)胞(即在MS中損失的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中髓磷脂形成細(xì)胞)中，ERα被報道為是細(xì)胞核的，而ERβ是細(xì)胞質(zhì)的，并可容易地檢測到細(xì)胞質(zhì)和髓鞘內(nèi)的體內(nèi)免疫反應(yīng)性(Zhang等人，2004.J Neurochem 89674-684)。最近，Arvanitis等人，2004(J Neurosci Res.75603-613)報導(dǎo)了存在于分離的CNS髓磷脂、脊髓和腦部的髓鞘以及少突膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞膜中的與ERβ類似的ER。
借助于為ERβ的配體的小分子或在不同于傳統(tǒng)ERα的位點上優(yōu)先模擬雌激素作用的化合物來模擬和/或增強雌激素在MS中的有益作用有可能在MS的治療中有益處，因為小分子將避免不希望的由ERα介導(dǎo)的雌激素的“激素”作用。這些其它ER位點可包括最近鑒定的ER-X，其在神經(jīng)元中被鑒定出并在發(fā)育上受到調(diào)控(Toran-Allerand 2004，Endocrinology 1451069-1074)；或GPR30，它允許雌激素觸發(fā)將細(xì)胞表面信號與基因轉(zhuǎn)錄整合的不同途徑(Kanda和Watanabe 2003，J.Invest.Derm.121771-780)。
這些化合物也可用于治療或預(yù)防其它脫髓鞘疾病、包括沙-馬-圖病、佩-梅病、腦脊髓炎、視神經(jīng)脊髓炎、腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良、吉-巴綜合癥以及其中髓磷脂形成膠質(zhì)細(xì)胞(少突膠質(zhì)細(xì)胞或施萬細(xì)胞)被破壞的疾病、包括脊髓損傷、神經(jīng)病和神經(jīng)損傷的發(fā)展。
發(fā)明概述本發(fā)明的主題是某些對α或β型雌激素受體(ER)不顯示親合性的SERM-樣苯基萘基化合物在治療多發(fā)性硬化癥中的新用途。
廣義而言，用于本發(fā)明的治療的化合物具有通式(I)結(jié)構(gòu)
其中n是0或1；R1代表含有1至4個碳原子的烷基或氫原子；R2代表含有1至4個碳原子的烷基或氫原子；R3代表氫原子，鹵素原子，含有1至4個碳原子的烷基，-NRARB基團且其中RA和RB相同或不同并代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基，NO2，5-或6-元環(huán)基或雜環(huán)基，或含有1至4個碳原子的烷氧基；R4代表氫原子，鹵素原子，羥基，含有最多4個碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，烷氧基或烷硫基且其中烷基含有1至4個碳原子，或-NRARB基團且其中RA和RB為碳原子；其異構(gòu)體、外消旋物和對映異構(gòu)體以及所述化合物的可藥用鹽。
當(dāng)R1、R2、R3、R4、RA和RB代表含有1至4個碳原子的烷基時，其為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。當(dāng)R3和R4是鹵素原子時，其為氟、氯、溴或碘。優(yōu)選其為氯。當(dāng)R4是含有最多4個碳原子的鏈烯基時，優(yōu)選其為乙烯基或丙烯基。當(dāng)R4是含有最多4個碳原子的炔基時，優(yōu)選其為乙炔基或丙炔基。當(dāng)R3或R4代表含有1至4個碳原子的烷氧基時，優(yōu)選其為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基。當(dāng)R4是含有1至4個碳原子的烷硫基時，優(yōu)選其為甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基或丁硫基。當(dāng)R4是NRARB基團且其中RA和RB相同或不同并代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基時，優(yōu)選R4是氨基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基或甲基乙基氨基。
自然，本發(fā)明還延伸至式(I)化合物的鹽的用途，尤其是當(dāng)式(I)化合物含有氨基官能團時。它們是例如與下列酸所形成的鹽鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸，以及烷基磺酸如甲磺酸和乙磺酸，芳烴磺酸如苯磺酸和對甲苯磺酸，以及芳基羧酸。
它們也可以是在堿、堿金屬或堿土金屬的作用下而形成的鹽，以生成例如諸如醇鈉或醇鉀的衍生物或者諸如酚鉀或酚鈉的衍生物。
本發(fā)明的優(yōu)選實施方案是化合物、例如如上定義的式(I)化合物的用途，所述化合物選自5-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-6-(4-羥基-苯基)-萘-2-酚， 6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-酚鹽酸鹽， 5，6-二-(4-羥基-苯基)-萘-2-酚 1，5-二氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚 4-(6-羥基甲基-萘-2-基)-苯酚
3-(4-甲氧基苯基)-1-萘酚 5-氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚 5-溴-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚，和 6-(4-羥基-苯基)-2-萘酚 含有一個或多個不對稱中心的式(I)化合物具有異構(gòu)形式；這些異構(gòu)體和混合物構(gòu)成了本發(fā)明的一個部分。這些化合物的外消旋物和對映異構(gòu)體也構(gòu)成了本發(fā)明的一個部分。
在本發(fā)明的方法中所用的式(I)化合物可通過本領(lǐng)域已知的合成方法來制備，例如美國第6,147,119號專利所公開的那些方法。
本文所用的術(shù)語具有本說明書所定義的含義。
a)“可藥用鹽”指任何可能用本發(fā)明的化合物制備的酸加成鹽或堿加成鹽。
“可藥用的酸加成鹽”指堿性式I化合物的任意無毒性的有機或無機酸加成鹽?？尚纬蛇m宜鹽的解釋性無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及酸式金屬鹽，例如正磷酸氫二鈉和硫酸氫鉀?？尚纬蛇m宜鹽的解釋性有機酸包括一元、二元和三元羧酸。這類酸的解釋性實例有乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、2-苯氧基苯甲酸、對甲苯磺酸，以及磺酸如甲磺酸和2-羥基乙磺酸。可以形成一元酸鹽或二元酸鹽，這類鹽可以以水合形式或基本上無水的形式存在。通常這些化合物的酸加成鹽較易溶于水和各種親水有機溶劑，并且與它們的游離堿形式相比，通常顯示出較高的熔點。
“可藥用的堿加成鹽”指式(I)化合物的無毒性的有機或無機堿加成鹽。其實例有堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鎂或氫氧化鋇；氨以及脂肪族、脂環(huán)族或芳香族有機胺，例如甲胺、三甲胺和甲基吡啶。選擇適當(dāng)?shù)柠}可以是重要的，以便使得酯不發(fā)生水解。對適當(dāng)鹽的選擇標(biāo)準(zhǔn)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。
b)“患者”指溫血動物，例如大鼠、小鼠、狗、貓、豚鼠以及靈長類如人類。
c)“治療”指任何形式的治療，包括但不限于暫時地或永久地減輕癥狀、消除癥狀的起因，或者預(yù)防或減慢癥狀的出現(xiàn)和所述疾病或病癥的發(fā)展。
d)“治療有效量”指有效治療所述疾病或病癥的化合物的量。
e)“可藥用載體”是無毒性的溶劑、分散劑、賦形劑、佐劑，或與本發(fā)明的化合物混合以形成醫(yī)藥組合物、即能夠施用于患者的劑量形式的其它材料。這類載體的一個實例是通常用于胃腸道外給藥的可藥用油。
f)“立體異構(gòu)體”是對區(qū)別僅在于原子空間取向不同的單獨分子的所有異構(gòu)體的通稱。它包括鏡像異構(gòu)體(對映異構(gòu)體)、幾何異構(gòu)體(順式或反式)、以及具有一個以上手性中心的化合物的相互不為鏡像的異構(gòu)體(非對映異構(gòu)體)。
在治療患有上述某種病癥的患者時，式(I)化合物可以通過任意使得治療有效量的化合物是生物可利用的形式或模式施用，包括經(jīng)口、舌下、含服、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、透皮、鼻內(nèi)、直腸、局部等形式或模式。根據(jù)針對所治療病癥或疾病而選擇的化合物的具體性質(zhì)、疾病階段、患者的狀況以及其它有關(guān)情況，制藥領(lǐng)域的熟練技術(shù)人員能夠決定恰當(dāng)?shù)慕o藥形式和模式。例如參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack出版公司(1990)，其引入本文作為參考。
本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可經(jīng)口施用，例如以片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、溶液、糖漿、糯米紙囊劑、咀嚼膠等形式施用，并且可以含有一種或多種下列佐劑粘合劑，例如微晶纖維素、西黃蓍膠或明膠；賦形劑，例如淀粉或乳糖；崩解劑，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉等；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或Sterotex；助流劑，例如膠體二氧化硅；以及甜味劑，例如蔗糖或糖精；或矯味劑，例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味香精。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時，其除了上述類型的材料外還可含有液體載體，例如聚乙二醇或脂肪油。其它單位劑量形式還可含有能改變劑量單位的物理形式的其它各種材料，例如包衣。因此，片劑或丸劑可包有糖衣、蟲膠或其它腸包衣材料。除了本發(fā)明的化合物外，糖漿劑還可含有作為甜味劑的蔗糖以及某些防腐劑、染劑、色素和矯味劑。
本發(fā)明的式(I)化合物也可以用于局部給藥，在這種情況下，載體可適宜地包括溶液、軟膏或凝膠基質(zhì)。所述基質(zhì)可例如包含一種或多種凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和酒精，以及乳化劑和穩(wěn)定劑。
溶液或混懸液也可包含一種或多種下列佐劑無菌稀釋劑，例如注射用水、生理鹽水、非揮發(fā)性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶劑；抗菌劑，例如芐醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑，例如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，例如乙二胺四乙酸；緩沖劑，例如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；以及調(diào)節(jié)滲透壓的物質(zhì)，例如氯化鈉或葡萄糖。胃腸道外制劑可被封在安瓿瓶、一次性注射器或多劑量小瓶內(nèi)。
根據(jù)具體的化合物、病癥的嚴(yán)重程度、患者、配方、患者所患的其它潛在疾病以及可共同施用于患者的其它藥物，式(I)化合物呈現(xiàn)其治療能力的劑量范圍將有所不同。一般而言，式(I)化合物將于約0.001mg/kg患者體重/日至約100mg/kg患者體重/日的劑量范圍呈現(xiàn)其治療活性。
本文所討論的所有出版物和專利的內(nèi)容由此引入本文作為參考。
神經(jīng)保護(hù)測定將來自人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系的SK-N-SH細(xì)胞按50,000個細(xì)胞/孔鋪在Costar Biocoat 96孔涂有聚D-賴氨酸的平板上，培養(yǎng)基為含有青霉素/鏈霉素、L-谷氨酰胺、丙酮酸鈉、非必需氨基酸和碳酸氫鈉的EMEM(含有Earle鹽的Eagle最低限度必需培養(yǎng)基)。細(xì)胞在含5％CO2的37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。第二天，除去培養(yǎng)基，換上新鮮培養(yǎng)基。細(xì)胞用SERM預(yù)處理1小時，加入SIN-1(3-嗎啉代基斯德酮亞胺(sydnonimine)，產(chǎn)生過氧亞硝酸根離子)，得到終濃度為2或10mM。24小時后，移去培養(yǎng)基，采用Promega cytotox 96試劑盒(目錄號G1780)分析LDH活性。計算結(jié)果，以抵抗SIN-1毒性的保護(hù)％表示。
ERK1/2 WESTERNS印跡法將SK-N-SH細(xì)胞按2×106個細(xì)胞/孔鋪在6孔聚苯乙烯培養(yǎng)板上，培養(yǎng)基為2ml含有青霉素/鏈霉素、L-谷氨酰胺、丙酮酸鈉、非必需氨基酸和碳酸氫鈉的EMEM。細(xì)胞在5％CO2和37℃條件下培養(yǎng)過夜。
第二天，除去200μl培養(yǎng)基，向細(xì)胞中加入200μl濃度高達(dá)培養(yǎng)基中終濃度10倍的化合物。培養(yǎng)適當(dāng)時間后，抽吸掉培養(yǎng)基，用冷PBS洗滌細(xì)胞兩次。然后將細(xì)胞用100μl含有蛋白酶和磷酸酶抑制劑的RIPA緩沖液溶解。
對于western印跡法，將20μg蛋白質(zhì)在95℃下、在含有β-巰基乙醇的Laemmli樣品緩沖液中進(jìn)行變性處理，然后加載到梯度為4-20％的Tris甘氨酸SDS凝膠上并在70伏電壓下進(jìn)行電泳至完全。蛋白質(zhì)被轉(zhuǎn)移到硝基纖維素膜上，采用適當(dāng)?shù)目贵w探測磷-ERK1/2和總ERK1/2。采用ECLwestern印跡化學(xué)發(fā)光底物檢測色帶。磷-ERK ELISA使用Assay Designs公司的ELISA試劑盒。
Bcl-2 熒光素酶將SK-N-MC Bcl-2(neo)克隆218按25,000個細(xì)胞/孔鋪在PackardView平板上，培養(yǎng)基為含有青霉素/鏈霉素、L-谷氨酰胺、丙酮酸鈉、非必需氨基酸、碳酸氫鈉以及200ug/ml G418的不含酚紅的EMEM。細(xì)胞在含5％CO2的37℃培養(yǎng)箱中培養(yǎng)過夜。
第二天，除去培養(yǎng)基，并換成含有ITS補充劑的無血清EMEM(BDBiosciences#35 4352)。第三天和第四天再次更換培養(yǎng)基；第四天時，向細(xì)胞中加入化合物，最終體積為100μl。加入化合物24小時后，加入100μlSteadyGlo(Promega#E2510)，并在Packard Topcount液體閃爍計數(shù)器中測量熒光素酶。
少突膠質(zhì)細(xì)胞毒性分析從出生2-3天后的大鼠(Sprague Dawley)的大腦獲取原代大鼠少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞。移去腦脊膜，以機械方式剝離組織。將細(xì)胞鋪在T75燒瓶中并用DMEM+10％FBS喂養(yǎng)。
通過機械分離法從星形膠質(zhì)細(xì)胞單層收集濃縮的OLP，在補充有促細(xì)胞分裂劑PDGF-AA(10ng/ml)和FGF-2(10ng/ml)的無血清培養(yǎng)基(SFM)中擴展。
為了產(chǎn)生成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，在培養(yǎng)24小時后將祖細(xì)胞轉(zhuǎn)移至補充有IGF-1(10ng/ml)的SFM中，使細(xì)胞在這些條件下生長7天，然后進(jìn)行實驗分析。
將細(xì)胞鋪在96孔板上，每孔10,000個細(xì)胞。將培養(yǎng)基換為新鮮培養(yǎng)基，細(xì)胞用化合物預(yù)處理1小時。加入毒素，得到下列終濃度Sin-1 10mM鄰苯三酚500μMC2神經(jīng)酰胺100μM喜樹堿10μM24小時后，移去培養(yǎng)基并采用Promega cytotox 96試劑盒(產(chǎn)品目錄號G1780)分析LDH活性。計算結(jié)果，以對抗毒素誘導(dǎo)的毒性的保護(hù)％表示。
評估了這些化合物抵抗毒性物質(zhì)如SIN-1(3-嗎啉代基斯德酮亞胺，產(chǎn)生過氧亞硝酸根離子)、C2神經(jīng)酰胺、喜樹堿、星孢菌素、SNAP(S-亞硝基-N-乙酰青霉胺，可產(chǎn)生氧化氮)以及鄰苯三酚(產(chǎn)生超氧陰離子)造成細(xì)胞死亡的神經(jīng)保護(hù)功效。體外評估的靶細(xì)胞是人成神經(jīng)細(xì)胞瘤細(xì)胞系[SK-N-SH，SH-SY5Y]以及嚙齒動物少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞的初級培養(yǎng)物以及它們的成熟副本。將這些化合物的保護(hù)作用與17-β-雌二醇和他莫昔芬進(jìn)行比較(見下表1)。通過采用經(jīng)典的核(基因組)ERα或β以及對MAPKp40/p42(ERK1/2)磷酸化的作用的評估，研究了該神經(jīng)保護(hù)作用的作用機理。
表權(quán)利要求
1.通過保護(hù)它們的神經(jīng)元或少突膠質(zhì)細(xì)胞治療多發(fā)性硬化癥患者的方法，該方法包括給多發(fā)性硬化癥患者施用治療有效量的式(I)化合物或結(jié)構(gòu)與之相關(guān)的化合物、它們的異構(gòu)體、外消旋物和對映異構(gòu)體以及所述化合物的可藥用鹽， 其中n是0或1；R1代表含有1至4個碳原子的烷基或氫原子；R2代表含有1至4個碳原子的烷基或氫原子；R3代表氫原子，鹵素原子，含有1至4個碳原子的烷基，-NRARB基團且其中RA和RB相同或不同并代表氫原子或含有1至4個碳原子的烷基，NO2，5-或6-元環(huán)基或雜環(huán)基，或含有1至4個碳原子的烷氧基；R4代表氫原子，鹵素原子，羥基，含有最多4個碳原子的烷基、鏈烯基或炔基，烷氧基或烷硫基且其中烷基含有1至4個碳原子，或-NRARB基團且其中RA和RB為碳原子。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自5-[4-(2-二乙氨基-乙氧基)-苯基]-6-(4-羥基-苯基)-萘-2-酚，6-(4-羥基-苯基)-5-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-芐基]-萘-2-酚鹽酸鹽，5，6-二-(4-羥基-苯基)-萘-2-酚，5-氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚，5-溴-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚，1，5-二氯-6-(4-羥基苯基)-2-萘酚，6-(4-羥基-苯基)-2-萘酚，4-(6-羥基甲基-萘-2-基)-苯酚，和3-(4-甲氧基-苯基)-1-萘酚。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述有效量每日施用，為約0.001至約100mg/kg患者體重/日。
全文摘要
本發(fā)明提供了某些對α或β型雌激素受體(ER)不顯示親合性的SERM－樣苯基萘基化合物在治療多發(fā)性硬化癥中的新用途。
文檔編號A61P25/28GK101094664SQ200580045445
公開日2007年12月26日 申請日期2005年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月31日
發(fā)明者J·E·梅里爾, S·弗內(nèi)斯, W·佩特克, F·沃爾茨－布魯格, K·尚德羅斯 申請人:安萬特藥物公司