專利名稱：在痤瘡維持治療中使用阿達(dá)帕林的方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及作為維持治療的治療尋常痤瘡(acne vulgaris)的方法，涉及預(yù)防痤瘡復(fù)發(fā)或減輕痤瘡復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性。
2.相關(guān)技術(shù)的描述尋常痤瘡為非常普通、經(jīng)常復(fù)發(fā)的疾病，其牽涉到多種病原學(xué)因素，包括皮膚角化過度、伴皮脂溢的皮脂腺增生、痤瘡丙酸桿菌(P.acnes)增生和炎癥。(參見，例如，Thiboutot D.J.Invest Dermatol.2004；1231-12；Pawin H等.Eur J Dermatol.2004；14(1)4-12；和Leyden JJ，J Am Acad Dermatol.2003；49(3 suppl)S200-S210)。
痤瘡的治療可能是復(fù)雜的，經(jīng)常需要積極的聯(lián)合療法和長(zhǎng)期治療策略。(參見，例如，Thiboutot D.Arch Family Med 2000；9179-187；Gollnick H等，J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37)。近期的臨床研究，調(diào)查了在嚴(yán)重的痤瘡患者中伴隨使用口服多西環(huán)素和阿達(dá)帕林(adapalene)的功效和安全性，顯示阿達(dá)帕林-多西環(huán)素聯(lián)合優(yōu)于抗生素的單一療法，證實(shí)了之前阿達(dá)帕林-抗生素聯(lián)合用藥的研究結(jié)果。(參見Thiboutot D.等，0.1％阿達(dá)帕林凝膠和多西環(huán)素用于嚴(yán)重尋常痤瘡的聯(lián)合治療多中心、研究者單盲、隨機(jī)、對(duì)照研究。Submitted；Wolf JE Jr等，J Am Acad Dermatol.2003；49(3 suppl)S211-S217；Cunliffe WJ等，J Am Acad Dermatol.2003；49(3 suppl)S218-S226)。對(duì)于許多痤瘡患者，如在停止成功的治療方案后痤瘡損害已經(jīng)恢復(fù)顯現(xiàn)出來的患者而言，維持治療是必需的。(參見Gollnick H等，J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37；Thielitz A等，Br JDermatol.2001；14519-27)。盡管有多種藥物用于治療急性痤瘡，但是對(duì)于預(yù)防效應(yīng)，幾乎沒有嚴(yán)格的對(duì)照研究提供證據(jù)。
有效的維持治療應(yīng)該通過針對(duì)粉刺產(chǎn)生(comedogenesis)的早期階段和成熟痤瘡損害的先兆，微小粉刺(microcomedo)預(yù)防痤瘡復(fù)發(fā)。(參見Gollnick H等，J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37；WoIfJE.SKINmed.2004；323-26)。當(dāng)前，最有效的治療粉刺的藥物是口服的異維A酸和局部用的視黃醛衍生物(retinoids)。(參見Cunliffe WJ，等，Br J Dermatol.2000；1421084-1091)?？诜漠惥SA酸對(duì)于長(zhǎng)期療法是不合實(shí)際的選擇，因?yàn)槠渚哂袧撛诘亩拘院椭禄?。局部用?痤瘡藥物諸如視黃醛衍生物，可與提高的皮膚刺激性相關(guān)，因此對(duì)于可能的維持治療的耐受性必須作出仔細(xì)考慮。皮膚的副作用可降低治療依從性的可能，特別是當(dāng)治療無癥狀的病情時(shí)尤其如此。(參見Koo J，SKINmed.2003；2229-33；和Haider A等，JAMA.2004；292726-735)。
近期公布的指南推薦局部用視黃醛衍生物與或不與過氧苯甲酰一起維持以下的初期的與抗菌劑的聯(lián)合治療。(參見Gollnick H等，JAm Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37)。當(dāng)用作單一療法時(shí)，已證明阿達(dá)帕林比其它局部用視黃醛衍生物具有良好的耐受性特征。(參見Dosik JS等，與0.05％和0.1％他佐羅汀(tazarotene)乳膏劑比較，0.1％阿達(dá)帕林乳膏劑和凝膠劑的累積的潛在刺激性。Cutis.印刷中；Dosik JS等，與0.04％維A酸微球(micro)和0.1％維A酸微球比較，0.1％阿達(dá)帕林乳膏劑和凝膠劑的累積的潛在刺激性。Cutis.印刷中；Greenspan A等，Cutis.2003；7276-81；Haider A等，JAMA.2004；292726-735；Dunlap FE等，Br J Dermatol.1998；13917-22；Caron D等，J Am Acad Dermatol.1997；36；S110-S112；Egan N等，Cutis.2001；68(suppl 4)20-24；Brand B等，J Am Acad Dermatol.2003 Sep；49(3Suppl)S227-S232；Caron D等，J Am Acad Dermatol.1997；36S113-S115)。
據(jù)稱，除了功效外，阿達(dá)帕林滿足維持治療的三個(gè)重要的需求，即為使改變的小囊角質(zhì)化模式正常化和使新的痤瘡損害形成降至最低；更加有利的皮膚的刺激性特性和方便使用。
令人驚訝地是，已證明作為維持治療的阿達(dá)帕林有效預(yù)防痤瘡復(fù)發(fā)或減輕痤瘡復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性，特別是在尋常痤瘡相關(guān)的臨床病癥已經(jīng)緩解的患者中尤其如此。事實(shí)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員無法預(yù)知用阿達(dá)帕林作為維持治療的持續(xù)治療將延緩痤瘡損害的自然復(fù)發(fā)，并且在4個(gè)月之后可獲得持續(xù)的益處；特別是在其中尋常痤瘡相關(guān)的臨床病癥經(jīng)緩解的患者中尤其如此。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明提供長(zhǎng)期治療尋常痤瘡以預(yù)防痤瘡復(fù)發(fā)或控制痤瘡復(fù)發(fā)的有效方法。本發(fā)明涉及尋常痤瘡的維持治療。就維持治療而言，發(fā)明人的意思是指持續(xù)的治療，長(zhǎng)期治療，預(yù)防性治療。維持治療的目的是減少再發(fā)，降低再發(fā)的嚴(yán)重程度，減輕痤瘡?fù)话l(fā)的嚴(yán)重性。
一般地，本發(fā)明提供用于在患者中預(yù)防尋常痤瘡的方法，所述方法包括首先給予阿達(dá)帕林和抗菌劑(諸如抗生素)至少12周；然后給予減少痤瘡的成分的阿達(dá)帕林而不給抗菌劑，諸如抗生素。
此前，尋常痤瘡也可經(jīng)過本領(lǐng)域已經(jīng)知曉的任何方法減輕。本發(fā)明提供在尋常痤瘡相關(guān)的臨床病癥已經(jīng)緩解的患者中預(yù)防尋常痤瘡復(fù)發(fā)的方法。該方法包括在患者的皮膚上應(yīng)用含有效治療量的阿達(dá)帕林而不含抗菌劑(諸如抗生素)的局部用組合物。
在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語尋常痤瘡也包括普通痤瘡、黑頭粉刺、多形性痤瘡、節(jié)結(jié)囊腫性痤瘡、聚會(huì)性痤瘡、繼發(fā)性痤瘡諸如陽光曬的、藥物相關(guān)的或職業(yè)性痤瘡。
更具體地，本發(fā)明提供維持治療的方法，所述方法包括在有需要的患者皮膚上定期施用有效治療量的水凝膠劑、乳膏劑或洗劑形式的皮膚科用組合物(dermatologicai composition)，所述組合物含有效治療量的阿達(dá)帕林，但不給予所述患者抗菌劑，諸如抗生素。
本發(fā)明還提供治療已經(jīng)通過任何途徑治療痤瘡的患者的方法，所述方法包括在受累皮膚部位定期施用有效治療量的水凝膠劑、乳膏劑或洗劑形式的皮膚科用組合物，所述組合物含有效治療量的阿達(dá)帕林，但不給予所述患者抗菌劑，諸如抗生素。
可每天給予所述皮膚科用組合物，特別是，可每天或每隔一天使用。所述皮膚科用組合物優(yōu)選使用至少16周。
所述皮膚科用制劑可含0.001-2％重量的阿達(dá)帕林，優(yōu)選，0.1％重量或0.3％重量的阿達(dá)帕林。
已知阿達(dá)帕林是6-[3-(1-金剛烷基)-4-甲氧苯基]-2-萘甲酸并且制備阿達(dá)帕林的方法已見于文獻(xiàn)(參見EP0199636)。
在具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供預(yù)防尋常痤瘡或治療罹患尋常痤瘡的患者的方法，所述方法包括首先口服給予患者有效量的抗菌劑諸如抗生素，以及在患者的受累皮膚部位定期局部使用有效治療量的第一種皮膚科用組合物至少12周，該組合物含有效治療量的阿達(dá)帕林；然后，在受累皮膚部位，定期施用有效治療量的為水凝膠劑、洗劑或乳膏劑組合物形式的第二種皮膚科用組合物，該組合物含有效治療量的阿達(dá)帕林，但不給予患者抗生素。
優(yōu)選地，每天口服給予抗生素，并且每天施用第一種制劑一段時(shí)期。再有，優(yōu)選第一種制劑使用至少12周。可與阿達(dá)帕林聯(lián)合使用的抗菌劑可為諸如多西環(huán)素、克林霉素、琥乙紅霉素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、甲氧芐氨嘧啶(trimethroprim)、復(fù)方新諾明(cotrimoxasole)、石灰環(huán)化素(limecycline)或過氧苯甲酰的抗生素。
含阿達(dá)帕林而不含抗生素的第二種制劑，優(yōu)選每天或每隔一天使用。再有，優(yōu)選第二種制劑使用至少16周。優(yōu)選第二種制劑含0.001-2％重量的阿達(dá)帕林，更優(yōu)選含0.1％重量或0.3％重量的阿達(dá)帕林。
本發(fā)明還提供在其中尋常痤瘡相關(guān)的臨床病癥已經(jīng)緩解的患者中預(yù)防尋常痤瘡復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括在所述患者的皮膚上使用含有效治療量的阿達(dá)帕林的局部用組合物，但不給予抗菌劑。
可每天或每隔一天使用局部用組合物。優(yōu)選地，局部用組合物使用至少16周。
再有，優(yōu)選局部用組合物含0.001-2％重量的阿達(dá)帕林，優(yōu)選0.1％重量或0.3％重量的阿達(dá)帕林。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是，阿達(dá)帕林在制備用于治療或預(yù)防尋常痤瘡的復(fù)發(fā)和/或再發(fā)(relapse)和/或再現(xiàn)(resurgence)的皮膚科用組合物中的應(yīng)用。應(yīng)該理解，所述組合物不含任何抗菌劑或在給藥時(shí)不給予抗菌劑。
在備選的實(shí)施方案中，在包括口服給予抗菌劑和局部給予阿達(dá)帕林的治療后，立即使用所述組合物?？擅刻旎蛎扛粢惶焓褂闷つw科用組合物。優(yōu)選地，所述組合物使用至少16周。
優(yōu)選地，皮膚科用組合物為0.1％阿達(dá)帕林凝膠(GaldermaLaboratories，LP，F(xiàn)t.Worth，TX)，其含有在媒介物中的0.1％(1mg)的阿達(dá)帕林，所述媒介物由卡波姆940、依地酸二鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲脂、泊咯沙姆182、丙二醇、純凈水和氫氧化鈉；或具有下列組分的水性凝膠劑阿達(dá)帕林 3mg卡波姆940(BF Goodrich Carbapol 980) 11mg依地酸二鈉1mg對(duì)羥基苯甲酸甲脂 2mg泊咯沙姆124 2mg丙二醇40mg氫氧化鈉達(dá)到pH 5.0+/-0.3所需的量純凈水q.s.1g
組合物也可為含有下列組分的乳膏劑阿達(dá)帕林 3mg卡波姆940(BF Goodrich Carbopol 974)4.5mg依地酸二鈉 1mgPEG 20甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯 35mg甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯 35mg丙三醇 30mg對(duì)羥基苯甲酸甲脂 2mg環(huán)甲硅油 130mg全氫化角鯊烯 60mg苯氧基乙醇 5mg對(duì)羥基苯甲酸丙酯 1mg氫氧化鈉達(dá)到pH 6.5+/-0.3所需的量純凈水 q.s.1g或含有下列組分的洗劑阿達(dá)帕林 3mgPEG 400700mg乙醇 q.s.1g當(dāng)然，依據(jù)預(yù)期的比例并且選擇將要加至那些組合物中的任選化合物，本領(lǐng)域技術(shù)人員將注意合適的阿達(dá)帕林的量，如此則固有地附屬于本發(fā)明的有利特性不會(huì)受到或基本不會(huì)受到不利的影響。
為本發(fā)明特征的新穎性的多種特性由本公開所附的并且形成其一部分的權(quán)利要求書中的特殊性指明。為了更好地理解本發(fā)明、其操作優(yōu)點(diǎn)和由其應(yīng)用所達(dá)到的特別的目的，將必須參考圖示以及舉例說明的和描述了本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案的描述性內(nèi)容。
圖的簡(jiǎn)述在圖中

圖1是此前接受了阿達(dá)帕林-多西環(huán)素聯(lián)合療法和之后接受了或者阿達(dá)帕林或者媒介物每天一次計(jì)16周的患者處置示意性流程圖。
圖2是使用0.1％阿達(dá)帕林凝膠的患者與使用凝膠媒介物的患者在16周期末總的、炎性和非炎性損害計(jì)數(shù)的維持率的比較圖示概要。
圖3是使用0.1％阿達(dá)帕林凝膠的患者與使用凝膠媒介物的患者在第4、8、12、16周和期末的中度損害計(jì)數(shù)的比較圖示概要。圖3(a)顯示總損害數(shù)，圖3(b)顯示炎性損害數(shù)，和圖3(c)顯示非炎性損害數(shù)。
圖4顯示患者對(duì)治療的耐受性。多個(gè)數(shù)據(jù)顯示阿達(dá)帕林相對(duì)于凝膠媒介物對(duì)在第4、8、12、16周的皮膚耐受變量的平均評(píng)分以及研究中最差評(píng)分的作用(a)紅斑，(b)脫屑(scaling)，(c)干燥和(d)刺痛感/燒灼感。依據(jù)下列級(jí)別記分，評(píng)估皮膚耐受性變量無＝0，輕度＝1，中度＝2和嚴(yán)重＝3。圖中包含每一基線后(postbaseline)隨訪的平均評(píng)分和最差評(píng)分(在基線后期間記錄到的患者的最差觀察資料)。
圖5概括了患者對(duì)于有關(guān)治療的反應(yīng)的調(diào)查。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述本發(fā)明通過開始用阿達(dá)帕林-多西環(huán)素聯(lián)合療法，接著使用0.1％阿達(dá)帕林凝膠提供尋常痤瘡的維持治療。下面詳細(xì)的研究資料清楚地證明，持續(xù)使用0.1％阿達(dá)帕林凝膠作為痤瘡的維持治療的臨床好處。
總數(shù)為253名患者，之前接受了阿達(dá)帕林-多西環(huán)素聯(lián)合療法，之后接受了或者阿達(dá)帕林或者媒介物每天一次計(jì)16周。有效性和安全性標(biāo)準(zhǔn)包括維持率(之前研究中維持至少50％的改善)、損害數(shù)、皮膚耐受性和不良事件。與媒介物比較，阿達(dá)帕林維持治療導(dǎo)致顯著較高的維持率(對(duì)于總損害75％對(duì)54％；P＜.001)和顯著較低的損害數(shù)(總的[P＝.005]，炎性[P＝.01]和非炎性[P＝.02])。在此研究中，阿達(dá)帕林是安全的和良好耐受的。
實(shí)施例I研究設(shè)計(jì)和研究對(duì)象于2003年11月13日至2004年5月25日，在美國(guó)的34個(gè)中心，對(duì)作為維持治療的0.1％阿達(dá)帕林凝膠(Galderma Laboratories，LP，F(xiàn)t.Worth，TX)的有效性和安全性，與凝膠媒介物進(jìn)行比較，進(jìn)行隨機(jī)、多中心、媒介物-對(duì)照的、研究者單盲的、平行分組的研究。該研究為取得成功設(shè)置了高的門檻。男性和女性痤瘡患者，12-30歲，在之前12-周的研究中(Thiboutot D等，0.1％阿達(dá)帕林凝膠和多西環(huán)素用于嚴(yán)重尋常痤瘡的聯(lián)合治療多中心、研究者單盲、隨機(jī)、對(duì)照研究。AAD Feb.2005)，用或者阿達(dá)帕林加多西環(huán)素或者多西環(huán)素加凝膠媒介物治療后顯示基于基線的至少中度改善(評(píng)分≤3，遵循從0[清除]到6[最差]的評(píng)分范圍)的患者被納入到研究中。將這些患者再隨機(jī)持續(xù)地以1∶1的比率，在晚上每天一次接受或者0.1％阿達(dá)帕林凝膠或者阿達(dá)帕林凝膠媒介物另外16周。采用交互語音響應(yīng)系統(tǒng)(interactive voice responsive system)，按在先前研究中所接受的治療安排將患者分組。對(duì)于涉及到的研究的臨床管理人員，保證他們不知道隨機(jī)表格內(nèi)容。通過將局部用藥物包裝在同樣的試管中和要求不是研究者/評(píng)估者的第三方分發(fā)藥物的方法，以確保盲法(blinding)的完整性。
排除標(biāo)準(zhǔn)禁止患有痤瘡需要異維A酸療法的或其它需要干擾治療的皮膚病患者加入。排除妊娠、哺乳或計(jì)劃懷孕的婦女，面部毛發(fā)將會(huì)干擾評(píng)估的男人。每天提供給患者Cetaphil面部保濕劑SPF 15(Galderma Laboratories，LP.，F(xiàn)t Worth，TX)，以便在需要時(shí)使用以使皮膚干燥或刺激性癥狀減輕。
在基線和在第4、8、12和16周時(shí)對(duì)該研究進(jìn)行評(píng)價(jià)。以之前12-周聯(lián)合研究的末次隨訪作為用于16-周維持研究的基線隨訪。
有效性和安全性變量主要的(primary)有效性變量為第16周時(shí)的失敗率，其定義為不能維持由之前12-周的聯(lián)合療法研究(例如，在聯(lián)合研究中丟失40個(gè)損害后納入維持階段的患者，如果在維持研究結(jié)束時(shí)損害數(shù)增加多于20個(gè)損害的，被認(rèn)為失敗)的50％的總損害數(shù)改善的患者百分率。本文將得自該評(píng)估的數(shù)據(jù)用圖表示為維持率，即簡(jiǎn)單地為100％減去失敗率。次要的(secondary)有效性變量包括損害數(shù)(總的、炎性和非炎性的)、炎性和非-炎性損害的失敗率，以及該疾病的整體嚴(yán)重程度和整體改善。在末次隨訪時(shí)，經(jīng)由5-個(gè)問題的問卷調(diào)查(5-questionsurvey)評(píng)估患者的滿意度。
通過評(píng)價(jià)面部局部的耐受性和不良事件評(píng)估安全性和耐受性。每次隨訪時(shí)，研究者根據(jù)0(無)到3(嚴(yán)重)的評(píng)分范圍，對(duì)紅斑、脫屑、干燥和刺痛感/燒灼感進(jìn)行定量評(píng)分。記錄在每次基線隨訪后的平均分?jǐn)?shù)和最差分?jǐn)?shù)(對(duì)于在基線期后期間的患者，記錄到的最差的觀察資料)。每次隨訪時(shí)，也評(píng)價(jià)不良事件。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析按照事先制定的分析計(jì)劃，對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。相信每組樣本規(guī)模為113個(gè)患者是必需的，以檢測(cè)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義上的處理組間的失敗率的差異，檢測(cè)是基于采用α＝0.5和有效率(可信度(power))為90％的雙尾(2-tailed)檢驗(yàn)；假設(shè)2個(gè)處理組間的有效性差異為15％；和中途退出率為10％。
分析了三組研究人群。安全性人群定義為所有隨機(jī)的和至少治療一次的患者。意向治療(intent-to-treat)(ITT)人群包括所有被配發(fā)研究用藥物的隨機(jī)患者。符合方案(per protocol，PP)人群包括所有沒有任何主要方案偏離(major protocol deviations)的隨機(jī)患者。
本研究的目的是，用阿達(dá)帕林凝膠的維持治療顯示比凝膠媒介物較高的有效性。在第16周對(duì)ITT人群和PP人群的數(shù)據(jù)，進(jìn)行有效性分析。采用先前進(jìn)行的最后一次觀察結(jié)果(Last observation carriedforward(LOCF))的方法，解決ITT人群分析(損害數(shù))的數(shù)據(jù)缺失問題。另外，所有在第16周數(shù)據(jù)缺失的患者對(duì)于失敗率分析(最差病例)而言被認(rèn)為是失敗的。在基線用方差分析(ANOVA)模型對(duì)年齡與治療、中心和其作為因素的相互關(guān)系進(jìn)行檢驗(yàn)。通過使用Cochran-Mantel-Haenzsel(CMH)檢驗(yàn)，對(duì)照“分析中心”和對(duì)于ITT和PP兩組人群之前的治療，分析所有其它變量。所以檢驗(yàn)為雙側(cè)的(2-sided)并使用0.05水平表明顯著性。不對(duì)多重性(multiplicity)進(jìn)行調(diào)整。
結(jié)果患者處置和基線特征總共253個(gè)患者納入本研究中，并且再-隨機(jī)分配接受或者0.1％阿達(dá)帕林凝膠(126者患者)或者凝膠媒介物(127者患者；圖1)。兩個(gè)處理組間的患者處置相似。符合方案的人群由總共215個(gè)患者(85％)組成并且219個(gè)患者(87％)完成了研究。與阿達(dá)帕林組(11.1％)相比，媒介物組中止率較高(15.8％)。在兩組中最常見的中止理由是患者要求退出(對(duì)于阿達(dá)帕林和媒介物組分別為6.4％和7.9％)。
ITT人群的基線患者特征在表1中概述。可比較2個(gè)處理組間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征和基線皮膚病評(píng)分。
有效性評(píng)價(jià)終點(diǎn)時(shí)(第16周，ITT人群，最差病例)的總的、炎性和非炎性損害數(shù)維持率示于圖2中。這些率反映維持此前聯(lián)合研究的至少50％改善的患者的百分率；缺失的數(shù)據(jù)以失敗處理。與用媒介物治療相比，用0.1％阿達(dá)帕林凝膠持續(xù)治療導(dǎo)致在總的(75％對(duì)54％；P＜.001)、炎性(74％對(duì)57％；P＝.003)和非炎性(71％對(duì)55％；P＝.007)損害數(shù)上具有顯著較高的維持率(圖2)。
與用媒介物治療相比，對(duì)于接受用0.1％阿達(dá)帕林凝膠維持治療的患者，在研究終點(diǎn)時(shí)(第16周，ITT，LOCF；圖3)觀察到顯著較低的總的(P＝.005)、炎性(P＝.01)和非炎性(P＝.02)損害數(shù)。在研究過程中，媒介物組的損害數(shù)逐漸從基線值升高，而阿達(dá)帕林組的損害數(shù)保持穩(wěn)定或下降。早在第4周開始，阿達(dá)帕林和媒介物組的總損害數(shù)在數(shù)字上的差異明顯，到第16周觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的差異(P＝.001；圖3)。類似的趨勢(shì)也見于炎性(第16周，P＝.004)和非炎性(第16周，P＝.009)損害數(shù)。
通過對(duì)全面的(full-scale)整體嚴(yán)重程度分析進(jìn)行評(píng)估，在2個(gè)處理組間觀察到對(duì)阿達(dá)帕林組有利的在嚴(yán)重程度評(píng)分的分布的顯著差異(P＝.005)，與用媒介物治療相比，阿達(dá)帕林組更多的患者“清除”或“幾乎清除”(27％對(duì)16％)。
在PP人群分析中也觀察到類似的有效性結(jié)果。
安全性評(píng)價(jià)紅斑、脫屑、干燥和刺痛感/燒灼感的嚴(yán)重程度評(píng)分用圖示概述于圖4中。如所期望的，研究治療的兩組局部皮膚的耐受性都很好。所有研究隨訪的紅斑、脫屑、干燥和刺痛感/燒灼感的平均耐受性評(píng)分小于1(輕度)。本研究過程中的任何時(shí)候的這些耐受性參數(shù)的最差評(píng)分也都小于1(輕度)。兩組中大多數(shù)患者體驗(yàn)到輕度刺激性或沒有體驗(yàn)到刺激性。
兩個(gè)處理組中體驗(yàn)不良事件的患者數(shù)量相似，據(jù)報(bào)告阿達(dá)帕林和媒介物組分別為25％和23％。在研究過程中，阿達(dá)帕林組患者發(fā)生與治療相關(guān)的不良事件3起(2.4％)而媒介物組患者為1起(0.8％)。最常見的與治療相關(guān)的不良事件為瘙癢(2個(gè)患者，可能相關(guān))。1個(gè)患者體驗(yàn)到嚴(yán)重的不良事件(有抑郁癥病史的患者的自殺企圖)，相信此不良事件與研究治療不相關(guān)。沒有導(dǎo)致研究中斷的不良事件，并且所有與治療相關(guān)的不良事件在嚴(yán)重程度上都是輕度的。
患者調(diào)查來自5個(gè)問題的問卷調(diào)查結(jié)果以圖5說明。兩個(gè)處理組中的大多數(shù)患者并不為副作用所煩擾(90％阿達(dá)帕林，90％媒介物，P＝.94)。與媒介物組的患者相比，阿達(dá)帕林組的更多患者在研究后自我感覺更好，然而此差異未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性(66％對(duì)73％；P＝.41)。阿達(dá)帕林組的更多患者比媒介物組的患者對(duì)治療有效性(75％對(duì)58％；P＝.003)和對(duì)整個(gè)維持治療(76％對(duì)65％；P＝.01)顯著地“非常滿意”或“滿意”。類似地，當(dāng)患者被問及他們?nèi)绾慰创陕?lián)合療法開始的整個(gè)治療方案時(shí)，與接受媒介物的患者相比，有顯著意義的大百分比的接受阿達(dá)帕林維持治療的患者“非常滿意”或“滿意”(84％對(duì)73％；P＝.02)。
討論談及痤瘡的慢性性質(zhì)，對(duì)于抑制亞臨床微小黑頭粉刺的發(fā)展和預(yù)防該疾病復(fù)發(fā)的療法，維持治療被認(rèn)為是必要的(Gollnick H等，J AmAcad Dermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37.Wolf JE，SKINmed.2004；323-26)。幾乎沒有評(píng)價(jià)維持治療臨床利益的嚴(yán)格對(duì)照的研究，可用于基于證據(jù)決策的指導(dǎo)對(duì)此病進(jìn)行長(zhǎng)期治療。已在努力增強(qiáng)本發(fā)明人對(duì)當(dāng)前維持治療效能的理解，在之前12-周阿達(dá)帕林-多西環(huán)素聯(lián)合療法研究中已顯示使其嚴(yán)重痤瘡至少中度改善的患者中，此16-周研究對(duì)作為維持治療的0.1％阿達(dá)帕林凝膠進(jìn)行了評(píng)價(jià)。本研究的設(shè)計(jì)通過使用平行對(duì)照組、LOCF/最差病例統(tǒng)計(jì)學(xué)方法和在之前的12-周研究后再隨機(jī)抽取患者的方法，為獲得成功設(shè)置了高門檻。
總之，本研究的結(jié)果證明持續(xù)使用阿達(dá)帕林作為痤瘡的維持治療具有顯著臨床益處，并且強(qiáng)調(diào)治療依從性對(duì)于長(zhǎng)期維持治療成功的重要性。與凝膠媒介物相比，對(duì)于所有的包括總的(P＝.005)、炎性(P＝.01)和非炎性損害數(shù)(P＝.02)以及維持率(總損害P＜.001)的有效性評(píng)估，阿達(dá)帕林提供了顯著優(yōu)越的結(jié)果。類似地，對(duì)于整體嚴(yán)重程度評(píng)估(P＝.005)和改善的整體評(píng)估(P＝.01)，觀察到阿達(dá)帕林的顯著優(yōu)勢(shì)。有趣的是，雖然數(shù)字上的差異早在第4周就已經(jīng)看到，但阿達(dá)帕林和媒介物間的統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異在4個(gè)月時(shí)被首次觀察到。此觀察資料可反映黑頭粉刺的自然生命周期，在經(jīng)過沒有治療的幾個(gè)月逐漸再生回到可見的痤瘡。另外，使用此前研究的局部用視黃醛衍生物和抗生素的聯(lián)合療法，在中斷將延緩痤瘡損害的自然復(fù)發(fā)的治療后(Thielitz A等，Br J Dermatol.2001；14519-27.Thiboutot D，等，0.1％阿達(dá)帕林凝膠和多西環(huán)素用于嚴(yán)重尋常痤瘡的聯(lián)合治療多中心、研究者單盲、隨機(jī)、對(duì)照研究)，可提供持久的效應(yīng)。阿達(dá)帕林和媒介物組之間損害數(shù)差異拉開的趨勢(shì)，提示在4個(gè)月后可獲得持續(xù)的利益；無論如何，將需要更加長(zhǎng)時(shí)期的額外研究，以證實(shí)本觀察。
如從先前研究中所期望的，阿達(dá)帕林是安全和耐受良好的。僅3個(gè)(2.4％)接受阿達(dá)帕林的患者體驗(yàn)到與治療相關(guān)的不良事件，并且對(duì)于每個(gè)局部皮膚耐受性變量的平均最差評(píng)分，大多數(shù)阿達(dá)帕林患者為無或輕度。另外，來自患者滿意度問卷調(diào)查的結(jié)果支持醫(yī)師的評(píng)估，因?yàn)榛颊咧赋龈弊饔貌⒉粺_他們，并且整體來說，他們對(duì)于阿達(dá)帕林維持治療具有顯著比較高的滿意度(P＝01)。
這是評(píng)價(jià)局部用視黃醛衍生物作為痤瘡維持治療的首次嚴(yán)格的對(duì)照研究。盡管沒有證明其它的局部用視黃醛衍生物維持研究的文獻(xiàn)可用于比較，其結(jié)果與阿達(dá)帕林的已知消除粉刺(comedolytic)的特性以及已經(jīng)得到證實(shí)的安全性特性一致(Haider A等，JAMA.2004；292726-735.Cunliffe WJ等，Br J Dermatol.1998；13948-56.WaughJ等，Drugs.2004；641465-1478)。除了有效性之外，阿達(dá)帕林還達(dá)成維持治療的3項(xiàng)重要的需求(Wolf JE SKINmed 2004；323-26)。首先，局部用視黃醛衍生物針對(duì)粉刺產(chǎn)生、使改變的小囊角質(zhì)化模式正?；褪剐碌酿畀彄p害形成降至最低(Gollnick H等，J Am AcadDermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37)。阿達(dá)帕林的親脂性使得其直接滲透至的微小粉刺的形成部位，富含脂肪毛囊腺皮脂腺單位(Shroot B等，J Am Acad Dermatol.1997；36(2 suppl)S96-S103.Allec J等，J AmAcad Dermatol.1997；36(2 suppl)S119-S125)。其次，阿達(dá)帕林被認(rèn)為是耐受最好的局部用視黃醛衍生物，(Haider A等，JAMA.2004；292726-735)始終如一地證明它比包括所有他佐羅汀(tazarotene)的其它局部用視黃醛衍生物具有更有利的皮膚刺激性特性(Dosik JS等，與0.05％和0.1％他佐羅汀乳膏劑比較，0.1％阿達(dá)帕林乳膏劑和凝膠劑的累積潛在刺激性。Cutis.印刷中。Greenspan A等，Cutis.2003；7276-81以及維A酸制劑。Dosik JS等，與0.04％維A酸微球和0.1％維A酸微球比較，0.1％阿達(dá)帕林乳膏劑和凝膠劑的累積潛在刺激性。Cutts.印刷中。Greenspan A，等，Cutis.2003；7276-81.Dunlap FE等，Br J Dermatol.1998；13917-22.Caron D等，J Am Acad Dermatol.1997；36S110-S112.Egan N等，Cutis.2001；68(suppl 4)20-24)。耐受性對(duì)于成功的維持治療而言是重要特征，因?yàn)閷?duì)于皮膚刺激性的低潛在性改善了治療依從的可能性(Koo J.SKINmed.2003；2229-33)。最后，便利性對(duì)于確?；颊邔?duì)治療的依從也是關(guān)鍵的。阿達(dá)帕林凝膠可在洗浴后立即使用，每天一次，因此能夠易于成為患者日常生活的一部分(Dunlap FE，等，Br J Dermatol.1998；139(suppl 52)23-25)。
綜合來看，本維持研究和前述的12-周阿達(dá)帕林-多西環(huán)素聯(lián)合療法研究的累積結(jié)果，支持推薦最近公布的對(duì)于痤瘡的一致指導(dǎo)意見(Gollnick H，等，痤瘡的治療.J Am Acad Dermatol.2003；49(1 suppl)S1-S37)。該報(bào)告陳述對(duì)于中度至重度痤瘡有效策略是，在治療的開始即采用局部用視黃醛衍生物和抗生素(口服或局部)兩者的聯(lián)合療法，直至出現(xiàn)合理的清除(clearing)。然后，應(yīng)該停止抗生素療法以降低發(fā)展為抗性的可能性，并且繼續(xù)使用局部用視黃醛衍生物以預(yù)防復(fù)發(fā)。此2個(gè)研究對(duì)于此為期總共7個(gè)月的應(yīng)用推薦(practicerecommendation)提供有益的例證。
概要地說，本研究清楚地證明在與抗菌劑聯(lián)合治療后，用0.1％阿達(dá)帕林凝膠作為維持療法持續(xù)治療的臨床益處。因此，阿達(dá)帕林也應(yīng)該用于該病的長(zhǎng)期治療以確保消除痤瘡損害。
因此，當(dāng)顯示和描述以及指出作為應(yīng)用于其優(yōu)選實(shí)施方案的本發(fā)明的新的基本特點(diǎn)時(shí)，應(yīng)該理解，所說明裝置的形式上和細(xì)節(jié)上的以及在其操作中的不同省略和替代以及變化，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員在不背離本發(fā)明的精神下作出。例如，明顯打算將以實(shí)質(zhì)上同樣的途徑進(jìn)行實(shí)質(zhì)上相同的功能，以達(dá)到同樣結(jié)果的那些原理和/或方法步驟的所有組合包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。此外，應(yīng)該承認(rèn)，作為設(shè)計(jì)選擇的通用方式，與本發(fā)明任何公開形式或?qū)嵤┓桨赣嘘P(guān)的所示和/或描述的結(jié)構(gòu)和/或原理和/或方法步驟，可以任何其它的公開或描述或建議的形式或?qū)嵤┓桨高M(jìn)行整合。因此，本文意欲僅受本文所附權(quán)利要求的范圍指定的限制。
權(quán)利要求
1.一種應(yīng)用于有需要的患者的維持治療的方法，所述方法包括在皮膚上定期施用有效治療量的水凝膠劑、乳膏劑或洗劑形式的皮膚科用組合物，所述組合物包含有效治療量的阿達(dá)帕林，但不給予所述患者抗菌劑。
2.一種治療已經(jīng)通過任何途徑治療痤瘡的患者的方法，所述方法包括在受累皮膚部位定期施用有效治療量的水凝膠劑、乳膏劑或洗劑形式的皮膚科用組合物，所述組合物包含有效治療量的阿達(dá)帕林，但不給予所述患者抗菌劑。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物每天給予。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物每隔一天使用。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物使用至少16周。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物含0.001-2％重量的阿達(dá)帕林。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物含0.1％重量的阿達(dá)帕林。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中所述組合物含0.3％重量的阿達(dá)帕林。
9.一種治療罹患尋常痤瘡的患者的方法，所述方法包括首先口服給予患者有效量的抗菌劑和定期在患者受累皮膚部位局部使用有效治療量的第一種皮膚科用組合物，該組合物含有效治療量的阿達(dá)帕林；和然后定期在受累皮膚部位使用有效治療量的為水凝膠劑、乳膏劑或洗劑組合物形式的第二種皮膚科用組合物，其含有效治療量的阿達(dá)帕林，但不給予所述患者抗菌劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中口服抗菌劑和局部用阿達(dá)帕林被每天給予。
11.權(quán)利要求9的方法，其中第一種制劑使用至少12周。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗菌劑選自多西環(huán)素、克林霉素、琥乙紅霉素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、甲氧芐氨嘧啶、復(fù)方新諾明、石灰環(huán)化素、過氧苯甲酰。
13.權(quán)利要求9的方法，其中第二種制劑每天或每隔一天使用。
14.權(quán)利要求9的方法，其中第二種制劑使用至少16周。
15.權(quán)利要求9的方法，其中第二種制劑含0.001-2％重量的阿達(dá)帕林。
16.權(quán)利要求9的方法，其中第二種制劑含0.1％重量的阿達(dá)帕林。
17.權(quán)利要求9的方法，其中第二種制劑含0.3％重量的阿達(dá)帕林。
18.一種在尋常痤瘡相關(guān)的臨床病癥已經(jīng)減輕的患者中預(yù)防尋常痤瘡復(fù)發(fā)的方法，所述方法包括在所述患者的皮膚上使用包含有效治療量的阿達(dá)帕林的局部用組合物，但不給予抗菌劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述局部用組合物每天使用。
20.權(quán)利要求18的方法，其中所述局部用組合物每隔一天使用。
21.權(quán)利要求18的方法，其中所述局部用組合物使用至少16周。
22.權(quán)利要求18的方法，其中所述局部用組合物含0.001-2％重量的阿達(dá)帕林。
23.權(quán)利要求18的方法，其中所述局部用組合物含0.1％重量的阿達(dá)帕林。
24.權(quán)利要求18的方法，其中所述局部用組合物含0.3％重量的阿達(dá)帕林。
25.阿達(dá)帕林在制備用于治療或預(yù)防尋常痤瘡的復(fù)發(fā)和/或再發(fā)和/或再現(xiàn)的皮膚科用組合物中的應(yīng)用，所述組合物不含任何抗菌劑。
26.阿達(dá)帕林在制備依據(jù)權(quán)利要求25的皮膚科用組合物中的應(yīng)用，所述組合物在包括口服給予抗菌劑和局部給予阿達(dá)帕林的治療后立即使用。
27.阿達(dá)帕林在制備依據(jù)權(quán)利要求25的皮膚科用組合物中的應(yīng)用，所述組合物使用16周。
28.阿達(dá)帕林在制備依據(jù)權(quán)利要求25的皮膚科用組合物中的應(yīng)用，所述組合物每天或每隔一天使用。
全文摘要
本發(fā)明提供使用阿達(dá)帕林對(duì)尋常痤瘡進(jìn)行維持治療以預(yù)防痤瘡復(fù)發(fā)或減輕痤瘡復(fù)發(fā)的嚴(yán)重性的方法。
文檔編號(hào)A61K31/167GK101076326SQ200580042701
公開日2007年11月21日 申請(qǐng)日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月20日
發(fā)明者S·阿桑諾德, P·索托 申請(qǐng)人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司