專利名稱：聚砜血液透析器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種填充聚砜中空纖維膜(fiber membrane)的血液透析器，該血液透析器在治療腎衰竭時(shí)用于進(jìn)行血液透析(hemodialysis)、血液過濾(hemofiltration)或血液透析過濾(hemodiafiltration)。更具體地，本發(fā)明涉及一種具有大的膜面積的聚砜血液透析器，該血液透析器即使在采用高血液流量(flow rate)或高透析液流量的使用條件下也可以在寬分子量范圍上表現(xiàn)出優(yōu)良的溶質(zhì)去除性能。
背景技術(shù)：
當(dāng)腎臟發(fā)生部分或全部機(jī)能障礙時(shí)，必須作為尿從體內(nèi)排泄的廢物積聚在血液中，并且體內(nèi)的電解質(zhì)平衡被打破。作為治療這種腎衰竭癥的方法，普遍采用利用血液透析器的體外循環(huán)療法，其中利用擴(kuò)散/過濾原理使血液中的廢物從體內(nèi)排出并調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡。
通過將透析膜結(jié)合在殼體中并將該透析膜的形狀形成為使得通過透析膜在血液和透析液之間發(fā)生傳質(zhì)來制造血液透析器。兩個(gè)隔室即血液側(cè)隔室和透析液側(cè)隔室通過透析膜形成在殼體中。血液透析器的類型分為平膜型和中空纖維膜型。目前，主要使用中空纖維膜血液透析器，其中筒狀殼體由中空纖維膜束填充并通過在中空纖維膜束的每一端部上設(shè)置樹脂層部而進(jìn)行封裝。這是因?yàn)橹锌绽w維膜血液透析器盡管總體上體積小但仍具有與血液和透析液大的接觸面積，從而表現(xiàn)出優(yōu)良的傳質(zhì)效率。
從纖維素聚合物到合成聚合物范圍的各種材料用于血液透析器所使用的中空纖維膜。近年來，聚砜聚合物由于容易獲得具有優(yōu)良物理化學(xué)穩(wěn)定性和生物安全性并表現(xiàn)出急劇(sharp)的分子量分級(jí)能力和優(yōu)良生物相容性的膜，所以被主要用作膜材料。然而，由于在僅采用聚砜聚合物時(shí)所得到的膜的表面表現(xiàn)出太高的疏水性， 因此實(shí)踐中少量的親水聚合物與聚砜聚合物組合使用。當(dāng)采用通過向聚砜聚合物添加親水聚合物而制備的雙組分(多組分)膜材料時(shí)，可以通過調(diào)節(jié)膜形成條件形成各種中空纖維膜。這也使聚砜聚合物優(yōu)選作為膜材料。
商業(yè)上可得到血液接觸膜面積為0.1m2～2.5m2的血液透析器。
在透析設(shè)備中，根據(jù)對(duì)象患者的體格、病情、治療條件等選擇并使用具有最佳膜面積的血液透析器。伴隨著優(yōu)化治療條件并進(jìn)一步提高治療效率的需求，為了處理各種體格的血液透析患者，對(duì)具有比傳統(tǒng)的更大的膜面積的血液透析器的需求日益提高。特別地，由于透析患者平均體格大，所以在西方國(guó)家強(qiáng)烈需要具有大的膜面積的血液透析器。這是由于具有大的膜面積的血液透析器適于治療具有大體格和大血液循環(huán)量的透析患者，并且通過使血液或透析液以高流量流動(dòng)有望在比傳統(tǒng)的更短的時(shí)間段內(nèi)獲得某些治療效果。
然而，投入實(shí)際使用并可作為各種產(chǎn)品得到的具有大的膜面積的血液透析器的膜面積局限于2.2m2或更小。對(duì)于具有超過2.2m2的膜面積的血液透析器，僅已知具有2.5m2膜面積的三乙酸纖維素血液透析器和具有2.4m2膜面積的聚芳醚砜血液透析器。此外，眾所周知的是用于前一種血液透析器的膜材料與聚砜相比表現(xiàn)出差的生物相容性。根據(jù)本發(fā)明發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，后一種血液透析器表現(xiàn)出不足的對(duì)尿素的透析性能。
發(fā)明人已經(jīng)對(duì)以下事實(shí)提出置疑，即盡管需求很大但具有大的膜面積的聚砜血液透析器仍未投入實(shí)際使用，并且調(diào)查了商業(yè)上可得到的用于具有不同分子量的溶質(zhì)的聚砜血液透析器的膜面積和透析性能之間的關(guān)系。結(jié)果，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)血液透析器的膜面積超過2m2時(shí)，不能保持與具有中等膜面積(大約1.3～1.8m2)的血液透析器的透析性能相等的透析性能。腎衰竭患者的血液中含有各種分子量的尿毒癥毒素(uremic toxin)。血液透析器需要表現(xiàn)出減少所有這些尿毒癥毒素的溶質(zhì)去除能力。血液透析器通常需要表現(xiàn)出盡可能地去除從分子量為60的尿素到分子量至少為11,800的β2-微球蛋白范圍的尿毒癥毒素的能力。然而，根據(jù)發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膜面積超過2m2時(shí)，明顯失去透析性能的平衡。一種血液透析器(卷曲的(crimped)聚砜中空纖維膜，具有縫隙的全周型隔板)對(duì)高分子量的β2-微球蛋白表現(xiàn)出優(yōu)良的透析性能，但對(duì)尿素表現(xiàn)出不足的透析性能。另一種血液透析器(隔離纖維(spacerfiber)纏繞的聚砜中空纖維膜，具有傾斜縫隙的全周型隔板)對(duì)中等分子量標(biāo)示的維生素B12表現(xiàn)出優(yōu)良的透析性能，但對(duì)尿素表現(xiàn)出不足的透析性能。還有另一種血液透析器(隔離纖維纏繞的聚芳醚砜中空纖維膜，全周型隔板)也對(duì)尿素表現(xiàn)出不足的透析性能。
如上所述，所觀察到的趨勢(shì)是當(dāng)膜面積超過約2m2時(shí)，聚砜血液透析器在約100～10,000的分子量范圍上難以表現(xiàn)出優(yōu)良的透析性能。尿素是尿毒癥毒素的代表物質(zhì)并且應(yīng)該通過血液透析器去除。然而，膜面積超過2m2的聚砜血液透析器對(duì)尿素表現(xiàn)出不足的透析性能。認(rèn)為這一點(diǎn)是阻止膜面積進(jìn)一步增大的技術(shù)原因之一。
血液透析器的透析性能基本上由各個(gè)中空纖維膜的物質(zhì)滲透性確定，而與膜材料無關(guān)。然而，當(dāng)數(shù)千個(gè)中空纖維膜成束并填充在血液透析器中時(shí)，在血液透析器中出現(xiàn)透析液不足以達(dá)到膜表面的部分，由此發(fā)生透析液的不均勻流動(dòng)。結(jié)果，血液透析器總是存在各個(gè)中空纖維膜不能最大程度地表現(xiàn)出它們的固有物質(zhì)滲透性的問題。因此，除了透析膜的滲透性，還必須提高和優(yōu)化血液透析器的結(jié)構(gòu)。
為了提高透析性能，已經(jīng)就束的形狀、殼體的形狀或包括束的整體形狀對(duì)血液透析器的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了多項(xiàng)研究。
就包括束的整體形狀來說，已經(jīng)試圖提高相對(duì)于殼體直徑的殼體長(zhǎng)度。例如，專利文獻(xiàn)1和2公開了通過增加殼體的長(zhǎng)度(L)和直徑(D)的比率(L/D)來提高透析性能的技術(shù)。專利文獻(xiàn)3公開了通過設(shè)置可膨脹構(gòu)件以減小殼體中束的主要部分的直徑來提高比率(L/D)的技術(shù)。
然而，當(dāng)通過如專利文獻(xiàn)1和2所公開的提高比率(L/D)的方法增大膜面積時(shí)，必須增大血液透析器的長(zhǎng)度。這增大了血液側(cè)和透析液側(cè)的壓降，由此增大了透析液污染物因溶血或反過濾(reverse filtration)而可能流入血液側(cè)的風(fēng)險(xiǎn)。盡管如專利文獻(xiàn)3中公開了減小束的主要部分的直徑，但發(fā)生透析液反過濾的可能增加。盡管對(duì)如β2-微球蛋白等蛋白質(zhì)的去除性能提高了，但沒有看出對(duì)如尿素等低分子量溶質(zhì)透析性能的提高。
就束的形狀來說，試圖在中空纖維膜之間提供一定空間，使得成束的中空纖維膜不相互附著以形成透析液通道。例如，專利文獻(xiàn)4公開了通過繞中空纖維膜規(guī)則地纏繞隔離纖維以提供空間來防止中空纖維膜之間的附著的技術(shù)。專利文獻(xiàn)5和6公開了通過幾何卷曲中空纖維膜而在中空纖維膜之間提供空間的技術(shù)。特別地，專利文獻(xiàn)3公開了即使采用相同卷曲的中空纖維膜，用經(jīng)過特定卷繞步驟的束裝載殼體也可以減小血液透析器中對(duì)肌紅蛋白(分子量約16,000)的透析性能的局部差異。
然而，這些技術(shù)導(dǎo)致束的直徑增大或者血液透析器尺寸增大。例如，增大了頂蓋(header)的血液容量。而且，由于透析液側(cè)壓降的增大，反過濾可能提高。
就殼體形狀來說，試圖使通過透析液入口導(dǎo)入的透析液在整個(gè)束上分布而不會(huì)保持在或穿過短路徑。例如，專利文獻(xiàn)7公開了一種朝向血液透析器的端部漸縮的全周型隔板。專利文獻(xiàn)7定量地說明了當(dāng)束的直徑沿著漸縮隔板部分增大時(shí)，可以使透析液的流動(dòng)均勻。專利文獻(xiàn)8和9與非專利文獻(xiàn)1公開了產(chǎn)生縫隙流動(dòng)的全周型隔板。特別地，非專利文獻(xiàn)1公開了采用設(shè)有向中空纖維膜傾斜的縫隙的全周型隔板減小透析器對(duì)維生素B12(分子量1,355)透析性能的局部差異。
然而，這些技術(shù)中的任一種都使殼體的結(jié)構(gòu)變得復(fù)雜。而且，例如當(dāng)束的直徑隨著膜面積的增大而明顯增大時(shí)，透析液似乎不能以通常的透析液流量到達(dá)束的中心部。
如上所述，當(dāng)除了整體形狀，改善束的形狀或殼體的形狀時(shí)，盡管由于束的直徑增大或者復(fù)雜的殼體結(jié)構(gòu)而出現(xiàn)一些缺陷，但提高了透析性能。因此，一些技術(shù)已經(jīng)被投入實(shí)際使用。然而，上述技術(shù)僅成功用于膜面積為約1.5～1.6m2的血液透析器。以上文獻(xiàn)都沒有提示將上述技術(shù)應(yīng)用在具有超過2.4m2的大的膜面積的血液透析器上以及用于提高對(duì)低分子量溶質(zhì)的透析性能。
JP-UM-B-57-53564[專利文獻(xiàn)2]日本專利No.2961481[專利文獻(xiàn)3]WO 98/022161[專利文獻(xiàn)4]JP-A-08-246283[專利文獻(xiàn)5]WO 01/60477 JP-A-2005-152295[專利文獻(xiàn)7]JP-B-53-31828[專利文獻(xiàn)8]JP-UM-B-07-37700[專利文獻(xiàn)9]JP-A-2004-154772[非專利文獻(xiàn)1]腎臟和透析(分卷)(Kidney and Dialysis(separate volume))，高性能膜(High-performanceMembrane)2004，第33～36頁(yè)，Tokyo Igakusha Ltd發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明要解決的問題本發(fā)明要實(shí)現(xiàn)的目的是解決上述阻礙聚砜血液透析器的膜面積增大的問題。具體地說，本發(fā)明的目的是提供一種具有大的膜面積的聚砜血液透析器，其與傳統(tǒng)的血液透析器相比在從低分子量的尿素到高分子量的β2-微球蛋白這一寬分子量范圍上表現(xiàn)出高透析性能。
解決問題的手段發(fā)明人已經(jīng)全面地對(duì)有關(guān)商業(yè)上可得到的聚砜血液透析器的膜面積和透析性能的發(fā)現(xiàn)以及一直研究的有關(guān)提高透析性能的技術(shù)進(jìn)行了分析。結(jié)果，發(fā)明人已經(jīng)假定“當(dāng)束具有獲得約2m2或更小膜面積的直徑時(shí)，通過采用單獨(dú)設(shè)有卷曲或隔離纖維的中空纖維膜束或采用連同某一隔板的這種中空纖維膜束可以使透析液的流動(dòng)均勻。然而，為了獲得比已經(jīng)得到的更大的膜面積，從壓降角度來說，血液透析器的直徑必須增大。在具有這種大的膜面積的透析器中，透析液不會(huì)在束的中心部占優(yōu)。即使設(shè)置例如縫隙隔板那樣的裝置，也會(huì)由于采用已知的卷曲或隔離纖維而存在局限”。
發(fā)明人基于上述假定開展了廣泛的研究。結(jié)果，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使血液透析器的束具有與大的膜面積的血液透析器的直徑相等的直徑，在束的端部附近設(shè)置透析液整流部也是有效的。具體地說，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以通過在束的端部形成具有特定擴(kuò)展的三維結(jié)構(gòu)來獲得具有大的膜面積的聚砜血液透析器，其在寬分子量范圍上比傳統(tǒng)聚砜血液透析器表現(xiàn)出更高的透析性能。這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致本發(fā)明的完成。
具體地說，本發(fā)明包括以下發(fā)明。
(1)一種聚砜血液透析器，其包括具有主體部和頭部的筒狀殼體，并在其中一個(gè)頭部設(shè)置透析液入口而在另一個(gè)頭部設(shè)置透析液出口，所述聚砜血液透析器還包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒狀殼體中的中空纖維膜束、設(shè)置在所述殼體的所述頭部一端的將所述束固定在所述殼體中并形成所述中空纖維膜的開口端的樹脂層部、以及具有血液流通口并封蓋所述樹脂層部的頂蓋部，其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面積，并且所述束包括直部和透析液整流部，擴(kuò)徑開始部分的透析液通道面積與所述樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積的比率為0.2～0.5，并且從所述擴(kuò)徑開始部分到所述樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的距離為10mm～46mm的所述透析液整流部設(shè)置在所述束的透析液入口側(cè)端部。
(2)一種聚砜血液透析器，其包括具有主體部和頭部的筒狀殼體，并在其中一個(gè)頭部設(shè)置透析液入口而在另一個(gè)頭部設(shè)置透析液出口，所述聚砜血液透析器還包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒狀殼體中的中空纖維膜束、設(shè)置在所述殼體的所述頭部一端的將所述束固定在所述殼體中并形成所述中空纖維膜的開口端的樹脂層部、以及具有血液流通口并封蓋所述樹脂層部的頂蓋部，
其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面積，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，尿素的總傳質(zhì)系數(shù)為9.50×10-4cm/sec或更大，在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko(C))與周邊部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)的平均值(Ko(AVE))之間的差(Ko(C)-Ko(AVE))為-2.7×10-4cm/sec～2.5×10-4cm/sec。
(3)一種聚砜血液透析器，其包括具有主體部和頭部的筒狀殼體，并在其中一個(gè)頭部設(shè)置透析液入口而在另一個(gè)頭部設(shè)置透析液出口，所述聚砜血液透析器還包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒狀殼體中的中空纖維膜束、設(shè)置在所述殼體的所述頭部一端的將所述束固定在所述殼體中并形成所述中空纖維膜的開口端的樹脂層部、以及具有血液流通口并封蓋所述樹脂層部的頂蓋部，其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面積，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，對(duì)分子量為(M)的溶質(zhì)的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko)滿足以下關(guān)系，Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器在從低分子量的尿素到高分子量的β2-微球蛋白這一寬分子量范圍上與已知的血液透析器相比可以表現(xiàn)出高透析性能，即使該聚砜血液透析器具有超過2.4m2的大的膜面積。根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器在不需要另外的結(jié)構(gòu)件或另外的結(jié)構(gòu)處理例如隔離纖維或卷曲或者復(fù)雜的殼體結(jié)構(gòu)例如縫隙隔板的情況下可以表現(xiàn)出高透析性能。
由于根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器與已知的血液透析器相比具有大的膜面積，因此根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器適用于治療例如體重大于176磅的大體格患者。而且，可以通過以比傳統(tǒng)的更高的血液流量和更高的透析液流量執(zhí)行透析而在更短時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)所需的治療效果。


圖1是示出根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器的整體結(jié)構(gòu)的示意圖。
圖2是示出根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器的束結(jié)構(gòu)的示意圖。
圖3是示出根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器的頭部附近的結(jié)構(gòu)變形的示意圖。
圖4是示出根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器的頭部附近的結(jié)構(gòu)實(shí)施例的示意圖。
附圖標(biāo)記說明1 筒狀殼體2 主體部3 頭部4a 透析液入口4b 透析液出口5 中空纖維膜束6 中空纖維膜的開口端7 樹脂層部8 血液流通口9 頂蓋部10 直部11 透析液整流部
12 擴(kuò)徑開始表面13 傾斜部14 全周型隔板15 隔板的基底部16 開口17 槽18 包括基底部的假想橫截面19 隔板的頂部20 包括頂部的假想橫截面具體實(shí)施方式
以下對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。
在本發(fā)明中采用的術(shù)語(yǔ)“由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮(下文稱為“PVP”)形成的中空纖維膜”指的是包括作為主要成分的芳香族聚砜樹脂例如聚砜、聚醚砜或聚芳醚砜以及主要用于使膜的表面親水化的PVP的中空纖維膜。用作主要成分的聚砜聚合物是與其它合成聚合物相比表現(xiàn)出特別優(yōu)良的物理化學(xué)穩(wěn)定性以及生物安全性并可通過調(diào)節(jié)膜形成條件而形成各種中空纖維膜的膜材料。因此，容易獲得表現(xiàn)出急劇的分子量分級(jí)能力和優(yōu)良的生物相容性的膜。而且，由于聚砜聚合物對(duì)廣泛用于對(duì)醫(yī)療器械進(jìn)行消毒的放射表現(xiàn)出優(yōu)良的抗性，因此聚砜聚合物是最佳的膜材料。聚砜聚合物的詳細(xì)組分、膜結(jié)構(gòu)以及膜形成方法不應(yīng)受到特別的限制。由于本發(fā)明的目的是高性能的血液透析器，因此中空纖維膜必須具有對(duì)尿毒癥物質(zhì)或其作為中空纖維膜特有的物質(zhì)滲透性的分子量標(biāo)記物的以下傳質(zhì)系數(shù)。具體地說，中空纖維膜表現(xiàn)出對(duì)含水尿素(分子量60)8.0×10-4cm/sec或更大的傳質(zhì)系數(shù)、對(duì)含水維生素B12(分子量1,355)2.0×10-4cm/sec或更大的傳質(zhì)系數(shù)、以及對(duì)血漿β2-微球蛋白(分子量11,800)0.2×10-4cm/sec或更大的傳質(zhì)系數(shù)。
可以通過參照例如WO 98/52683、WO 2003/9926等文獻(xiàn)獲得這種中空纖維膜。
在根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器中，筒狀殼體填充有通過使約數(shù)千到數(shù)萬(wàn)中空纖維膜結(jié)合而形成的束。在此采用的術(shù)語(yǔ)“膜面積”指的是由有助于物質(zhì)滲透例如透析或過濾的有效部分中的中空纖維膜的長(zhǎng)度、內(nèi)徑以及總數(shù)計(jì)算得到的內(nèi)膜面積。在本發(fā)明中采用的術(shù)語(yǔ)“大的膜面積”指的是超過2.4m2的膜面積，這是通過傳統(tǒng)聚砜血液透析器不能得到的。應(yīng)該指出包括血液回路的血液透析器內(nèi)的血液容量，也就是在透析治療過程中從體內(nèi)取出的血液量必須減少到不會(huì)不利地影響患者的血液動(dòng)力的程度。例如，由于可以根據(jù)一些透析治療連接并使用膜面積為約1.5～1.6m2的兩個(gè)血液透析器，所以基于該發(fā)現(xiàn)，將膜面積的上限設(shè)定為3.2m2。
如圖1所示，根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器包括筒狀殼體1，該筒狀殼體1具有直主體部2和定位在主體部2兩側(cè)的頭部3，在一個(gè)頭部3設(shè)置有透析液入口4a，在另一個(gè)頭部3設(shè)置有透析液出口4b；中空纖維膜束5，其填充筒狀殼體1；設(shè)置在頭部3的端部上的樹脂層部7，該樹脂層部7將中空纖維膜束5固定在殼體內(nèi)部并形成中空纖維膜的開口端6；以及頂蓋部9，其具有血液流通口8并用于封蓋樹脂層部7。
為了便于以精確的方式注塑，直主體部2設(shè)有大致最大0.5°的脫模角(draft angle)。由于可以忽略這種形狀的微小變化對(duì)透析液流動(dòng)的影響，因此在本發(fā)明中認(rèn)為設(shè)有脫模角的主體部2還是直的。
頭部3的直徑比主體部2的直徑大，從而通過透析液入口4a進(jìn)入的透析液在頭部3中束的整個(gè)圓周上流動(dòng)。隔板可以設(shè)置在頭部3中。
在本發(fā)明中，筒狀殼體被分作主體部2、頭部3以及頂蓋部9。這種劃分是為了方便。頂蓋部9與筒狀殼體的頭部3一體或者筒狀殼體的主體部2和頭部3由單獨(dú)部分形成的這些變形處于本發(fā)明的范圍內(nèi)，因?yàn)樯院竺枋龅耐肝鲆赫鞑吭O(shè)置在束的端部。
在本發(fā)明中，裝載的束包括直部10和透析液整流部11。透析液整流部具有0.2～0.5的擴(kuò)徑開始表面處的透析液通道面積與樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積的比率以及10mm～46mm的從擴(kuò)徑開始表面到樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的距離，并且該透析液整流部至少設(shè)置在束的透析液入口側(cè)端部。
在此采用的術(shù)語(yǔ)“樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積”指的是通過從基于束在一定狀態(tài)下露出的直徑(D1)的橫截面積中減去基于外徑的中空纖維膜的橫截面積之和獲得的面積，所述狀態(tài)是當(dāng)拆卸血液透析器并沿著樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的樹脂層彎曲表面切割中空纖維膜時(shí)束部分地埋入樹脂層部中的狀態(tài)(參見公式1和圖2)。束的直徑是通過采用卡尺等在10個(gè)或更多位置測(cè)定的通過中心軸線在最外圓周存在的中空纖維膜之間的距離得到的長(zhǎng)度的平均值。
樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積＝(D1/2)2×π-{(中空纖維膜的外徑/2)2×π×中空纖維膜的數(shù)量}(1)術(shù)語(yǔ)“擴(kuò)徑開始部分處的透析液通道面積”指的是在殼體內(nèi)側(cè)束的直徑開始從中間部向端部增大的束的橫截面處的透析液通道面積。根據(jù)擴(kuò)徑程度或者具有或不具有卷曲的中空纖維膜難以清楚地限定束的擴(kuò)徑開始表面。在本發(fā)明中，殼體被分成圖3中由(a)～(c)表示的三種類型，并且對(duì)每種類型限定擴(kuò)徑開始表面。具體地說，(a)表示不設(shè)置隔板或者設(shè)置舌形隔板的情況。在這種情況下，筒狀殼體的主體部和頭部之間的分界表面12a被限定為擴(kuò)徑開始表面。(b)表示在筒狀殼體的主體部和頭部之間設(shè)置傾斜部13的情況。在這種情況下，筒狀殼體的主體部和傾斜部之間的分界表面12b被限定為擴(kuò)徑開始表面。(c)表示在筒狀殼體的頭部設(shè)置全周型隔板14并通過該隔板阻止束直徑增大的情況。在這種情況下，全周型隔板14頂部的橫截面12c被限定為擴(kuò)徑開始表面。
在每種情況下，束的直徑通常大致與殼體的內(nèi)徑相對(duì)應(yīng)。因此，在擴(kuò)徑開始表面12(12a、12b、12c)處的透析液通道面積指的是通過從基于殼體的擴(kuò)徑開始表面12處的內(nèi)徑(D2)的橫截面積中減去基于外徑的中空纖維膜的橫截面積之和所得到的面積(參見公式2和圖3)。當(dāng)隔離纖維繞中空纖維膜纏繞時(shí)，進(jìn)一步從通過公式1和公式2獲得的值中減去隔離纖維的總的橫截面積。
擴(kuò)徑開始部分處的透析液通道面積＝(D2/2)2×π-{(中空纖維膜的外徑/2)2×π×中空纖維膜的數(shù)量}(2)在本發(fā)明中，擴(kuò)徑開始表面處的透析液通道面積與樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積的比率必須是0.2～0.5。隨著上述比率變小，已經(jīng)進(jìn)入殼體的透析液更容易到達(dá)束的中心。另一方面，可以不必同時(shí)在樹脂層部增大束的直徑。這樣必須增大頂蓋的直徑，由此可以提高血液透析器的血液容量。相反，隨著上述比率變得接近1，難以確保透析液入口附近的中空纖維膜之間的空間，由此不能實(shí)現(xiàn)透析液整流部的功能。或者，筒狀殼體的整個(gè)主體部的直徑不必增大，由此降低了透析效率。上述比率更優(yōu)選是0.3～0.4，并且特別優(yōu)選是0.33～0.38。
在這些情況下，為了盡可能減小血液透析器的頂蓋直徑以減小血液容量，優(yōu)選將樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的束的直徑調(diào)節(jié)到60mm或更小。
術(shù)語(yǔ)“從擴(kuò)徑開始表面到樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的距離”意思是透析液整流部的長(zhǎng)度。在本發(fā)明中，由于擴(kuò)徑開始表面被限定為如圖3(a)～(c)所示，因此從擴(kuò)徑開始表面到樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的距離指的是從擴(kuò)徑開始表面的中心到樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)中心的距離(Lt)。在本發(fā)明中，當(dāng)擴(kuò)徑開始表面處的透析液通道面積與樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積的比率為0.2～0.5時(shí)，距離(Lt)必須為10～46mm。如果距離(Lt)太短，則已經(jīng)進(jìn)入殼體的透析液不會(huì)充分到達(dá)束的中心并且不能在出現(xiàn)不均勻分布流動(dòng)時(shí)使其均勻。相反，如果距離(Lt)太長(zhǎng)，則使透析液均勻流動(dòng)所需的距離不必要地增大，由此減小了透析液表現(xiàn)足夠透析性能的長(zhǎng)度。距離(Lt)更優(yōu)選是20～36mm，并且特別優(yōu)選是24～30mm。
在本發(fā)明中，中空纖維膜束的直段的長(zhǎng)度(Ls)與設(shè)置在透析液入口側(cè)的透析液整流部的長(zhǎng)度(Lt)的比率優(yōu)選是3.0～10.0。由于已經(jīng)充分到達(dá)透析液整流部中束的中心的透析液在直部完全表現(xiàn)出其透析性能，因此從提高透析性能的角度來說優(yōu)選上述比率較大。然而，由于必須適當(dāng)控制血液側(cè)和透析液測(cè)的壓降，因此不必要地增大上述比率不是優(yōu)選的。上述比率更優(yōu)選是5.5～10.0，并且特別優(yōu)選是7.5～10.0。
如上所述，透析液整流部是具有由兩端直徑和長(zhǎng)度確定的部分圓錐形結(jié)構(gòu)的部分。透析液整流部的具體形狀不受限制。例如，部分錐體的斜側(cè)可以是直線、曲線或者兩段或多段彎曲的線。
當(dāng)在起動(dòng)過程中產(chǎn)生的氣泡被收集在透析液出口側(cè)的束的中心部時(shí)，由于這些氣泡不易釋放到外部，所以會(huì)局部降低透析效率。透析液整流部必須至少在束的透析液入口側(cè)。如果透析液整流部還設(shè)置在束的透析液出口側(cè)，則優(yōu)選提高氣泡排出性能。透析液出口側(cè)的透析液整流部的形狀可以或者無需與入口側(cè)的透析液整流部的形狀對(duì)稱。
下文將對(duì)進(jìn)一步提高透析液整流部的效果的優(yōu)選實(shí)施方式進(jìn)行描述。
在本發(fā)明中，盡管中空纖維膜可以是直纖維，但優(yōu)選使中空纖維膜卷曲或者使隔離纖維繞中空纖維膜進(jìn)行纏繞。這使透析液能夠更可靠且更容易地到達(dá)透析液整流部中束的中心附近。例如，由于即使透析液流量在透析液節(jié)約模式中比通常更小，透析液也可容易地到達(dá)束的中心，因此可以在更寬的條件范圍下表現(xiàn)出優(yōu)良的透析性能。而且，可以同時(shí)在束的整個(gè)長(zhǎng)度上保持整流的均勻流動(dòng)。
可以通過卷曲或采用隔離纖維獲得所需的效果。然而，當(dāng)中空纖維膜具有低撓曲強(qiáng)度并且整個(gè)束由于液流而易于彎曲時(shí)，如果使透析液以高流量流動(dòng)，則可能將中空纖維膜束從外周壓向中心。這樣，當(dāng)整個(gè)束的形狀因液流而改變時(shí)，即使施加卷曲加工，由于中空纖維膜之間的附著力增大，也難以獲得充分的卷曲效果。因此，用隔離纖維進(jìn)行纏繞更有效。具體地說，如果隔離纖維繞中空纖維膜進(jìn)行纏繞，則由于抑制了因透析液流動(dòng)而產(chǎn)生的束的形狀的改變使得可以確保中空纖維之間的空間與隔離纖維直徑相對(duì)應(yīng)的量，因此即使在800ml/min的高透析液流量下使用時(shí)也有望具有優(yōu)良的透析性能。卷曲節(jié)距(pitch)和卷曲振幅(amplitude)并不受到特別限制。例如，卷曲節(jié)距和卷曲振幅優(yōu)選分別是大約0.1～2.0cm和大約0.2～0.8mm，更優(yōu)選分別是大約0.4～0.8cm和大約0.4～0.6mm。隔離纖維并不受到特別限制。例如，可以采用在JP-A-8-246283中公開的隔離纖維和纏繞方法等。
在本發(fā)明中，為了提高中空纖維膜的物質(zhì)滲透性并防止血液透析器的尺寸不必要地增大，優(yōu)選的是中空纖維膜具有小內(nèi)徑和小厚度。盡管中空纖維膜的內(nèi)徑通常是200μm，但從上述目的的角度考慮，內(nèi)徑優(yōu)選是190μm或更小，更優(yōu)選是185μm或更小。然而，如果中空纖維膜的內(nèi)徑太小，則由于血液側(cè)壓降的增大有可能發(fā)生如溶血之類的問題。因此，考慮到使血液以大約400ml/min的高血液流量流動(dòng)的情況，中空纖維膜的內(nèi)徑優(yōu)選是170μm或更大，更優(yōu)選是175μm或更大。
當(dāng)采用聚砜聚合物時(shí)，中空纖維膜的厚度通常是大約40～50μm。從上述目的的角度考慮，優(yōu)選的是中空纖維膜具有更小的厚度。然而，當(dāng)采用由疏水聚合物和親水聚合物制成的兩組分(多組分)膜材料時(shí)，不同于具有高結(jié)晶度的單組分膜材料如纖維素或三醋酸纖維素中空纖維膜，從抗拉強(qiáng)度和撓曲強(qiáng)度的角度考慮，厚度的減小受到限制。因此，考慮到血液透析器通常采用的最大工作壓力(600mmHg)、最大血液流量(400ml/min)以及最大透析液流量(800ml/min)，聚砜中空纖維膜的厚度優(yōu)選是25μm或更大，更優(yōu)選是30μm或更大。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的是包含在中空纖維膜的PVP通過交聯(lián)使其部分不溶解。在WO 98/52683中公開了部分交聯(lián)PVP的方法及其效果。具體地說，WO 98/52683記載了可以通過控制施加到血液透析膜上的射線的照射效率使PVP僅部分交聯(lián)，并且所得到的膜與PVP被完全交聯(lián)且不溶解化處理的膜相比表現(xiàn)出優(yōu)良的抗血栓形成性能。
令人驚訝的是，根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)PVP被部分交聯(lián)和不溶解化處理時(shí)，趨向于在寬分子量范圍上以良好平衡的方式獲得優(yōu)良的透析性能。具體地說，當(dāng)包含在中空纖維膜中的50％～95％的PVP被不溶解化處理時(shí)，這種趨勢(shì)明顯?？梢匀缦驴紤]PVP的交聯(lián)程度影響透析性能的原因。具體地說，當(dāng)PVP幾乎完全被交聯(lián)時(shí)，膜表面上的含水層的厚度減小，由此形成的表面結(jié)構(gòu)對(duì)蛋白質(zhì)滲透表現(xiàn)出降低的阻礙，但不適于低分子量溶質(zhì)如利用擴(kuò)散作為驅(qū)動(dòng)力的尿素的滲透。另一方面，當(dāng)PVP僅少量被交聯(lián)時(shí)，膜表面上的含水層的厚度增大，由此形成的表面結(jié)構(gòu)適于低分子量溶質(zhì)的擴(kuò)散，但對(duì)蛋白質(zhì)滲透表現(xiàn)出增大的阻礙。因此，任何系統(tǒng)都表現(xiàn)出差的平衡透析性能。然而，當(dāng)PVP僅部分被交聯(lián)時(shí)，形成的表面結(jié)構(gòu)在寬分子量范圍上表現(xiàn)出優(yōu)良的物質(zhì)滲透性。
在本發(fā)明中，優(yōu)選將中空纖維膜的透水速率調(diào)節(jié)到350ml/mmHg.hr.m2或更小。透水速率并不直接表示膜的孔隙大小，而是表示孔隙大小和孔隙大小分布的指標(biāo)。通常，當(dāng)采用具有高透水速率的膜時(shí)，趨向于容易發(fā)生透析液的反過濾，由此透析液中的污染物有可能因反過濾流入血液。相反，如果透水速率太低，則在使血液流動(dòng)時(shí)，低分子量蛋白質(zhì)的超濾率或滲透性趨向于降低?？紤]到這些趨勢(shì)和內(nèi)毒素?cái)嗥?endotoxinfragment，分子量約5,000)的尺寸，優(yōu)選透水速率為小于等于350ml/mmHg.hr.m2且大于等于100ml/mmHg.hr.m2。透水速率更優(yōu)選為150～300ml/mmHg.hr.m2。如果透水速率處于上述范圍內(nèi)，則血漿白蛋白滲透率趨向于降低到0.5％或更小，由此相對(duì)于必須去除的尿毒癥毒素的分子量分級(jí)能力變得急劇。特別地，由于獲得了更急劇的分級(jí)能力，因此優(yōu)選將上述范圍內(nèi)的透水速率與上述PVP的部分交聯(lián)相結(jié)合。
在本發(fā)明中，包圍透析液整流部的筒狀殼體的形狀并未受到特別限定。例如，可以在透析液整流部和殼體的頭部的內(nèi)表面之間形成大的空間，如圖3(a)所示。然而，更優(yōu)選地是沿著束的透析液整流部的外周設(shè)置殼體的傾斜部13，如圖3(b)所示。這種殼體形狀使得透析液更容易地到達(dá)透析液整流部中束的中心，并減小透析液在頭部的滯留。傾斜部13的長(zhǎng)度優(yōu)選是透析液整流部的長(zhǎng)度(Lt)的20％～50％。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的是筒狀殼體中的中空纖維膜的填充率為大于等于55％并小于70％。在本發(fā)明中采用的筒狀殼體中的中空纖維膜的填充率指的是中空纖維膜基于其外徑的橫截面積的總和相對(duì)于殼體的主體部在最小內(nèi)徑處的橫截面積的百分?jǐn)?shù)。具體地說，通過以下公式(3)計(jì)算該填充率。
束填充率(％)＝100×{(中空纖維膜的外徑/2)2×π×中空纖維膜的數(shù)量}/{(殼體主體部的最小內(nèi)徑/2)2×π}(3)如果填充率小于55％，在殼體的直徑方向上趨向于形成空的部分以形成透析液容易流動(dòng)的短路徑，由此透析液不會(huì)均勻流動(dòng)。另一方面，如果填充率大于70％，由于透析液側(cè)的壓降增大而加速了透析液的反過濾。填充率更優(yōu)選是大于等于56％且小于等于69％，甚至更優(yōu)選是大于等于58％且小于等于68％。
在本發(fā)明中，優(yōu)選的是至少在血液透析器的透析液入口側(cè)設(shè)置隔板。在透析液入口側(cè)，隔板使已經(jīng)環(huán)繞束進(jìn)入殼體的液流分散，并且緩和液流與定位在透析液入口附近的中空纖維膜的直接碰撞。另一方面，在透析液出口側(cè)，可以防止定位在透析液出口附近的中空纖維膜因液流而被吸向出口。如上所述，隔板有望分散環(huán)繞束的透析液并防止液流對(duì)膜產(chǎn)生破壞。
隔板的形狀不受特別的限制。隔板可以是設(shè)置成僅面對(duì)透析液入口或出口朝向頭部的內(nèi)周面開口的部分的舌形隔板，或者可以是圍繞束的端部圓周的全周型隔板。因?yàn)榭梢酝ㄟ^優(yōu)化隔板的頂部和樹脂層部的內(nèi)側(cè)之間的空間的寬度而在整個(gè)圓周上保護(hù)束的外周部中的中空纖維膜，所以優(yōu)選采用全周型隔板。特別優(yōu)選的是全周型隔板的內(nèi)周面沿著束的透析液整流部的形狀從隔板的基底部朝向頂部直徑逐漸增大，包括以下例子。
作為具有特定形狀的全周型隔板的例子，已知在JP-UM-B-07-37700和JP-A-2004-154772中公開的具有縫隙的隔板。在這些隔板中，與中空纖維膜平行或成一定角度的多個(gè)縫隙以隔板的頂部的整個(gè)圓周到達(dá)樹脂層部的狀態(tài)設(shè)置在整個(gè)圓周上。根據(jù)這種結(jié)構(gòu)，由于已經(jīng)進(jìn)入殼體頭部的透析液通過縫隙形成幾乎平行于中空纖維膜的縫隙流，因此減小束的阻力，由此透析液容易遍及束的圓周到中心。特別地，對(duì)角線縫隙適用于高流量的透析液流動(dòng)并且最適宜用在根據(jù)本發(fā)明的血液透析器中。
當(dāng)采用全周型隔板時(shí)，隔板和透析液入口之間的位置關(guān)系會(huì)極大地影響透析性能。如圖4(a)所示，隔板14通常在殼體的主體部和頭部之間的分界處具有基底部15，并且隔板14被設(shè)置成面對(duì)透析液入口或出口朝向頭部的內(nèi)周面開口的部分16。隨著隔板的基底部15從開口16朝向主體部移位，由隔板的外周面、基底部15以及頭部的內(nèi)周面包圍的槽17變大。在這種情況下，由于槽17用作透析液的滯留部以降低流入(infalling)透析液的力，因此透析液不會(huì)充分到達(dá)束的中心，由此降低了透析性能。在具有大直徑的血液透析器中，這一點(diǎn)明顯發(fā)生。因此，優(yōu)選通過減小隔板的基底部15和開口16之間的位置差異使槽17最小化。如圖4(b)所示，由于去除了這種槽，因此優(yōu)選的是將包括隔板的基底部15的假想橫截面18定位成接觸開口16的主體部側(cè)圓周部。在這種情況下，因?yàn)榱魅胪肝鲆貉貥渲瑢硬糠较虻牧鲃?dòng)增強(qiáng)，所以特別優(yōu)選的是從隔板的外周面的基底部附近到透析液入口的內(nèi)側(cè)形成傾斜或角度。
還優(yōu)選的是將包括隔板的頂部19的假想橫截面20定位成接觸開口的樹脂層部側(cè)圓周部。如果隔板從基底部15到頂部19的高度不足，則已經(jīng)進(jìn)入殼體的透析液與中空纖維膜直接碰撞。相反，如果隔板從基底部15到頂部19的高度太大，隔板和樹脂層部之間的空間相對(duì)減小，由此已經(jīng)進(jìn)入殼體的大多數(shù)透析液形成垂直于中空纖維膜的縫隙流。這提高了阻力以防止透析液充分到達(dá)束的中心。
血液透析器優(yōu)選具有盡可能小的每單位膜面積的血液容量。血液透析器的血液容量在體外循環(huán)過程中占從體內(nèi)帶出的血液量的一半或更多。因此，血液透析器的血液容量?jī)?yōu)選盡可能小。因?yàn)檠喝萘恐饕芍锌绽w維膜的內(nèi)徑、長(zhǎng)度、束直徑(頂蓋直徑)以及頂蓋的內(nèi)容積確定，所以優(yōu)選的是每個(gè)因素都小。然而，如果中空纖維膜的內(nèi)徑或頂蓋的內(nèi)容積很大程度地減小，則會(huì)發(fā)生血液側(cè)壓降提高。而且，從血液側(cè)和透析液側(cè)壓降的角度考慮，必須平衡長(zhǎng)度和束直徑。基于以上因素的考慮，在具有超過2.4m2的大的膜面積的血液透析器中，每單位膜面積的血液容量?jī)?yōu)選是50～65ml/m2，更優(yōu)選是50～60ml/m2，甚至更優(yōu)選是50～55ml/m2。
根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器具有上述結(jié)構(gòu)特征。結(jié)果，由于已經(jīng)進(jìn)入血液透析器的透析液到達(dá)透析液整流部中束的中心，因而顯著改善了分布不均的流動(dòng)。已知的分布不均流動(dòng)的評(píng)價(jià)方法是將血液透析器內(nèi)的透析液通道分成多個(gè)部分并測(cè)定每個(gè)通道單元的透析性能，如在“背景技術(shù)”部分引用的非專利文獻(xiàn)1和JP-A-2005-152295中公開的那樣。在本發(fā)明中，透析液通道被分成中心部和八個(gè)周邊部(總共九個(gè)部分)，并由對(duì)每個(gè)通道測(cè)定的尿素的部分清除速度(urea partialclearance)計(jì)算總的傳質(zhì)系數(shù)以進(jìn)行評(píng)定。由于即使尿素是必須由血液透析器去除的最基本的尿毒癥毒素，但商業(yè)上可得到的具有相對(duì)較大的膜面積的聚砜血液透析器對(duì)尿素表現(xiàn)出不足的透析性能，因此以尿素作為主要指標(biāo)。
在這種評(píng)定方法中，根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko(C))和周邊部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)的平均值(Ko(AVE))之間的差值(Ko(C)-Ko(AVE))必須小到-2.7×10-4～2.5×10-4cm/sec。上述差值優(yōu)選是包括零即0～2.5×10-4cm/sec的正值。采用通常清除速度測(cè)定方法在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下測(cè)定的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)高到9.50×10-4cm/sec或更大也是必要的。這樣確保至今一直是瓶頸的中心部中的低尿素清除速度得到顯著改善，由此獲得已知聚砜血液透析器所不能達(dá)到的“在寬分子量范圍上的高透析性能”。
在此采用的術(shù)語(yǔ)“在寬分子量范圍上的高透析性能”意思是分子量為(M)的溶質(zhì)在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下總的傳質(zhì)系數(shù)(Ko)滿足以下關(guān)系。更詳細(xì)地說，在此采用的術(shù)語(yǔ)“在寬分子量范圍上的高透析性能”意思是作為具有低分子量60的尿毒癥毒素的尿素、作為具有中等分子量1,355的尿毒癥性尿素的標(biāo)記物的維生素B12、以及作為具有高分子量11,800的尿毒癥毒素蛋白質(zhì)的β2-微球蛋白的標(biāo)記物的葡聚糖T10(分子量9,600)的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko)在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下同時(shí)滿足以下不等式(4)Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)(4)總傳質(zhì)系數(shù)(Ko)通過以下公式(5)給出。
Ko＝[(Qb/60)/(A×104×(1-Z))]×ln[(1-EZ)/(1-E)] (5)
其中E＝CL/QbZ＝Qb/QdA(m2)膜面積CL(ml/min)清除速度Qb(ml/min)血液側(cè)流量Qd(ml/min)透析液側(cè)流量在腎衰竭患者的血液中含有從低分子量物質(zhì)到蛋白質(zhì)各種分子量的尿毒癥毒素。當(dāng)采用具有大的膜面積的血液透析器時(shí)，這些尿毒癥毒素也必須以良好平衡的方式去除。透析條件包括通常采用的基本條件(血液流量＝200ml/min，透析液流量＝500ml/min)、血液流量和透析液流量提高的高流量條件(血液流量＝200～400ml/min，透析液流量＝500～800ml/min)、以及透析液流量相對(duì)降低的透析液節(jié)約條件(血液流量＝300～400ml/min，透析液流量＝500ml/min)。需要血液透析器無論在哪一條件下都表現(xiàn)出高透析性能。
根據(jù)本發(fā)明的具有大的膜面積的聚砜血液透析器通過具有上述良好平衡的透析性能不僅在基本條件下而且在高流量條件和透析液節(jié)約條件下都可以表現(xiàn)出高透析性能。這樣使平均透析時(shí)間從基本條件下的4～5小時(shí)/治療期降低到約2.5～3.5小時(shí)/治療期。而且，可以減少所使用的透析液的量。當(dāng)然，這些條件適用于體重超過176磅并且蛋白質(zhì)分解代謝率為0.9或更大、需要強(qiáng)力治療條件的大體格患者。這些條件更適用于體重超過199磅并且蛋白質(zhì)分解代謝率為1.2或更大的透析患者。
制造根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器的方法并不受特別限制?？梢圆捎肑P-A-11-90186、JP-A-2003-265934等中公開的制造中空纖維膜血液透析器的已知方法制造根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器。具體地說，筒狀殼體由中空纖維膜束填充，并通過采用離心方法向中空纖維膜束的每一端注入可固化樹脂如聚氨酯來形成樹脂層部。在樹脂固化之后，通過切割樹脂層部形成用于中空纖維膜的開口，并且切割表面用頂蓋封蓋。
在這些步驟中，優(yōu)選的是在用束填充筒狀殼體并形成樹脂層部的過程中形成根據(jù)本發(fā)明的透析液整流部。具體方法并不受特別限制。例如，可以適當(dāng)?shù)夭捎孟蚴亩嗣鎳姎獾姆椒?。作為向束的端面噴氣的方法，JP-A-2001-309974公開了一種通過成螺旋形地噴氣使中空纖維膜成束分散的方法。然而，本發(fā)明的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)逐步提高噴射壓力的方法比上述方法更適于形成透析液整流部。
更詳細(xì)地說，填充有束的筒狀殼體水平放置。在束的端部設(shè)置與樹脂層部中的束的直徑相對(duì)應(yīng)的節(jié)流環(huán)，并且向束的端面上噴射預(yù)定壓力的壓縮氣體。在這種情況下，在直徑為約1～3cm的管的側(cè)面形成直徑為約0.3mm的1～15個(gè)孔，并且以0.02MPa的壓力通過孔排出的壓縮空氣在移動(dòng)管的同時(shí)從中空纖維膜束的端面的下部向上部噴射1～5秒。然后，以0.02MPa的壓力排出的壓縮空氣以相同的方式向中空纖維膜束上噴射1～5秒。隨后，通過將聚氨酯注入端部以形成樹脂層部并將束固定到殼體來形成根據(jù)本發(fā)明的透析液整流部。
如果此時(shí)以低壓噴射氣體，則不會(huì)形成透析液整流部。否則，即使形成透析液整流部，透析液整流部也不會(huì)保持其形狀并會(huì)在離心過程中發(fā)生變形。另一方面，如果以高壓突然噴射氣體，則中空纖維膜布置不規(guī)則。因此，如果從低壓到高壓逐步噴射空氣，則在形成透析液整流部的同時(shí)改善了中空纖維膜即使在距噴射表面的一定距離處的分散性。這導(dǎo)致透析性能的提高。
可以根據(jù)中空纖維膜的屬性如材料、強(qiáng)度、剛度以及靜電特性等適當(dāng)調(diào)節(jié)和選擇詳細(xì)的噴射條件。具體地說，為了調(diào)節(jié)待噴射空氣的流量等可以對(duì)管上形成的孔的直徑、數(shù)量以及節(jié)距、施加到管上的壓力、空氣噴射時(shí)間、空氣噴射數(shù)量、噴射方向、噴射距離等進(jìn)行優(yōu)化。在連續(xù)或不連續(xù)地改變壓力的同時(shí)可以逐步噴射空氣。
將由此形成的血液透析器用含水介質(zhì)填充并封蓋，或者在干燥狀態(tài)下處于原狀、密封在無菌袋內(nèi)，隨后采用放射線、高壓蒸氣等手段進(jìn)行殺菌，由此該血液透析器可以用作醫(yī)用血液透析器。
實(shí)施例下文通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地描述。應(yīng)該指出本發(fā)明并不局限于以下實(shí)施例。下面首先對(duì)在實(shí)施例中采用的測(cè)定方法進(jìn)行描述。
(清除速度)對(duì)于血液透析器的透析性能，根據(jù)透析器性能評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(日本人造器官學(xué)會(huì)，Japanese Society for Artificial Organs，1977年9月)在含水系統(tǒng)中測(cè)定尿素清除速度。在含水系統(tǒng)中的尿素清除速度測(cè)定中，通過在純水中溶解尿素至100mg/dl的濃度(濃度誤差±10％)制備的水溶液被用作血液側(cè)液體，純水被用作透析液側(cè)液體。在血液側(cè)流量為200ml/min并且透析液側(cè)流量為500ml/min的基本條件下、在血液側(cè)流量為300～400ml/min并且透析液側(cè)流量為500ml/min的透析液節(jié)約條件下、以及在血液側(cè)流量為400ml/min并且透析液側(cè)流量為800ml/min的高流量條件下進(jìn)行測(cè)定。通過脲酶-靛酚法確定所得到的樣本中的尿素濃度。
類似地對(duì)6mg/dl濃度的維生素B12進(jìn)行測(cè)定，并且通過吸收光譜化學(xué)分析法確定所得到的樣本中的維生素B12的濃度。
類似地對(duì)50mg/dl濃度的葡聚糖T10(分子量9,600，由Pharmacia制造)進(jìn)行測(cè)定，并且采用差示折光計(jì)通過液相色譜確定所得到的樣本中的葡聚糖濃度。
(部分清除速度)對(duì)于用于部分清除速度測(cè)定的頂蓋來說，制備特定的頂蓋，其中血液出口設(shè)置在中心部和環(huán)繞中心部的八個(gè)部位。頂蓋安裝并固定到血液透析器的血液出口側(cè)，并且所得到的血液透析器用于測(cè)定。
回路基本上與通常清除速度測(cè)定回路類似，通過對(duì)與血液側(cè)出口相連的九個(gè)回路設(shè)置多引入線端(multiheader)型泵，每個(gè)回路的流量得到調(diào)節(jié)以變得恒定。在尿素部分清除速度測(cè)定中，通過在純水中溶解尿素至100mg/dl濃度(濃度誤差±10％)而制備的水溶液被用作血液側(cè)液體，并且純水被用作透析液側(cè)液體。血液側(cè)液體和透析液側(cè)液體的溫度被調(diào)節(jié)到37±1℃，并且在400ml/min的血液側(cè)流量和800ml/min的透析液側(cè)流量下進(jìn)行測(cè)定。通過脲酶-靛酚法確定所得到的樣本中的尿素濃度。
(膜中的PVP不溶解化率)對(duì)干燥后的中空纖維膜進(jìn)行元素分析，由得到的氮濃度確定中空纖維膜中含有的PVP總量。
然后，向0.1g的干燥后的中空纖維膜添加2ml的N-甲基-2-吡咯烷酮以溶解中空纖維膜。向得到的溶液添加99ml的55℃注射用蒸餾水，并攪動(dòng)混合物以沉淀聚砜聚合物。由于在這種水相中含有通過交聯(lián)未不溶解化的PVP，因此將水相通過微過濾器部分過濾以去除固體，并且通過凝膠滲透色譜法(GPC)測(cè)定水溶液中的PVP濃度。確定中空纖維膜的每特定重量的水溶PVP量，并且采用以下公式(6)計(jì)算不溶解的PVP含量。
膜中的PVP不溶解化率(％)＝100×(膜中PVP的總量-水溶PVP的總量)/膜中PVP的總量(6)(白蛋白滲透率)形成采用牛血漿池(TP＝6.5g/dl，37℃)的循環(huán)回路，并且血液透析器包含在該回路中。過濾回路被配置成使得來自血液透析器的濾液回到該池中。牛血漿以200ml/min的血液側(cè)流量以及10ml/min/m2的過濾流量在回路中循環(huán)，并且在循環(huán)60分鐘之后采用BCG法測(cè)定池液體和濾液中的白蛋白濃度。濾液中白蛋白濃度相對(duì)于池中白蛋白濃度的百分?jǐn)?shù)被作為滲透率。
(實(shí)施例1)參照已知的用于聚砜血液透析器膜的濕紡法(WO98/52683)提供由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮形成并具有16,130根絲和30cm長(zhǎng)的中空纖維膜束。成束的中空纖維膜具有185μm內(nèi)徑和45μm厚度的橫截面結(jié)構(gòu)并以0.8cm的節(jié)距和0.5mm的振幅卷曲。透水速率為298ml/mmHg.hr.m2。
筒狀殼體由所述束填充，該筒狀殼體的主體部的最小內(nèi)徑為45.9mm，擴(kuò)徑開始表面處的殼體內(nèi)徑為46.2mm，直部的長(zhǎng)度為220mm，并且該筒狀殼體在主體部和頭部之間的分界處具有高度為6mm的全周型隔板。具有57mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)固定在筒狀殼體的端部。具有約1.5cm直徑的分散管被置于距端面5cm的位置處，在該分散管中以5mm間隔形成具有0.3mm直徑的15個(gè)孔。管在從孔中噴射0.02MPa的壓縮空氣的同時(shí)從束的端面的下部移動(dòng)到上部。在進(jìn)行五秒的第一次噴射之后，0.2MPa的壓縮空氣被噴射兩秒作為第二次噴射。通過這一處理在束的每端形成透析液整流部。
然后，通過以離心模制向束的端部?jī)?nèi)注入聚氨酯樹脂形成樹脂層部，固化的樹脂層部被切開以形成中空纖維膜的開口端。頂蓋封蓋在半成品的切割表面上并被固定以獲得具有2.5m2膜面積的血液透析器。表1和3示出血液透析器的規(guī)格。
得到的血液透析器被部分地拆開并經(jīng)過尺寸測(cè)定?？梢源_認(rèn)形成了具有0.31透析液通道比率和13mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例2)除了采用具有47mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.40透析液通道比率和13mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例3)除了在噴射壓縮空氣時(shí)進(jìn)行五秒鐘的第二次噴射，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.31透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例4)除了采用具有47mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例3相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.40透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例5)提供由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮形成并具有16,400根絲和30cm長(zhǎng)度的中空纖維膜束。在這一步驟中，由于從噴絲口排出的原始溶液的量和中空成形介質(zhì)的組成改變并且未使用卷曲成形齒輪(crimp-forming gear)，因此得到的中空纖維膜是橫截面結(jié)構(gòu)具有182μm內(nèi)徑和42μm膜厚的直纖維。透水速率為347ml/mmHg.hr.m2。
除了采用上述中空纖維膜束和具有50mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)以及在噴射壓縮空氣時(shí)噴射0.1MPa的壓縮空氣五秒鐘作為第二次噴射，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.36透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例6)除了采用主體部的最小內(nèi)徑為39.2mm且在擴(kuò)徑開始表面處的殼體內(nèi)徑為39.4mm的筒狀殼體以及內(nèi)徑為54mm的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例1相同的方式制備在殼體的具有最小內(nèi)徑的部分中束填充率為68％的血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.33透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例7)除了采用具有20,650根絲的束、主體部的最小內(nèi)徑為58.8mm且在擴(kuò)徑開始表面處的殼體內(nèi)徑為59.1mm的筒狀殼體、以及內(nèi)徑為67mm的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例1相同的方式制備具有3.2m2膜面積的血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.35透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例8)筒狀殼體填充有與實(shí)施例1所用相同的束，所述筒狀殼體的主體部的最小內(nèi)徑為45.9mm，在擴(kuò)徑開始表面處的殼體內(nèi)徑為46.2mm，并且直部的長(zhǎng)度為220mm，在主體部和頭部之間的分界處具有全周型隔板。在本實(shí)施例中采用的殼體的類型是不具有位于隔板基底部和透析液入口的開圓之間并保持透析液的槽，如圖4(b)所示，其中隔板的直徑從基底部朝向頂部增大，并且在主體部和頭部之間形成11mm長(zhǎng)的傾斜部。
在端部設(shè)置具有52mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)。在噴射0.02MPa的壓縮空氣五秒鐘之后，噴射0.15MPa的壓縮空氣三秒鐘作為第二次噴射。形成樹脂層部之后，用頂蓋封蓋切割表面。
血液透析器的血液側(cè)和透析液側(cè)填充有包含600ppm亞硫酸鈉的水溶液，并封蓋血液透析器。然后，通過施加25kGy的Y射線對(duì)血液透析器進(jìn)行殺菌以獲得無菌血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.35透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(實(shí)施例9)提供由聚砜和聚乙烯基吡咯烷酮形成并具有16,400根絲和30cm長(zhǎng)度的中空纖維膜束。成束的中空纖維膜具有182μm內(nèi)徑和42μm膜厚的橫截面結(jié)構(gòu)并以0.6cm的節(jié)距和0.5mm的振幅得到卷曲。透水速率為347ml/mmHg.hr.m2。
除了采用上述中空纖維膜束、具有長(zhǎng)度為13mm的傾斜部的殼體、以及具有52mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例8相同的方式制備填充率為64％的無菌血液透析器。在得到的血液透析器中形成了具有0.35透析液通道比率和27mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(比較例1)除了在設(shè)置具有46mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)之后不向束的端部噴射壓縮空氣，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中不形成透析液整流部。
(比較例2)除了采用從擴(kuò)徑開始表面(也就是隔板的頂部)到頭部的端部的長(zhǎng)度為50mm的筒狀殼體以及具有48mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成具有0.55透析液通道比率和45mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(比較例3)除了采用從擴(kuò)徑開始表面(也就是包圍隔板的頂部)到頭部的端部的長(zhǎng)度為50mm的筒狀殼體以及具有71mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成具有0.15透析液通道比率和45mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(比較例4)除了采用具有71mm內(nèi)徑的節(jié)流環(huán)并將氨基甲酸酯(urethane)的注入量提高兩倍，以與實(shí)施例1相同的方式制備血液透析器。在得到的血液透析器中形成具有0.15透析液通道比率和9mm長(zhǎng)度的透析液整流部。
(參照例1)采用商業(yè)上可得到的聚砜血液透析器(FPX180；由Fresenius制造)評(píng)定以上項(xiàng)目。在這種血液透析器中不形成透析液整流部。
(參照例2)采用商業(yè)上可得到的聚砜血液透析器(Toraysulfone TS-1.6UL；由Toray Industries Inc.制造)評(píng)定以上項(xiàng)目。在這種血液透析器中不形成透析液整流部。
表1示出在實(shí)施例中采用的血液透析器的規(guī)格和透析性能，表2示出在比較例中采用的血液透析器的規(guī)格和透析性能。表3和表4示出這些血液透析器的透析性能。從實(shí)施例1～4和比較例1～4之間的比較中明顯地發(fā)現(xiàn)通過在束的端部設(shè)置透析液整流部可以提高尿素清除速度，并且血液透析器的周邊部的平均清除速度和中心部的清除速度之間的差異明顯減小。還發(fā)現(xiàn)就透析液通道直徑比率和總長(zhǎng)度來說對(duì)于透析液整流部存在適當(dāng)?shù)姆秶?。從?shí)施例5～9中明顯地發(fā)現(xiàn)通過卷曲中空纖維膜、對(duì)膜中的PVP進(jìn)行部分不可溶解化處理、或者優(yōu)化隔板填充率或形狀可以進(jìn)一步提高透析性能。這樣提高了根據(jù)本發(fā)明的透析液整流部的效果。



從實(shí)施例8和9與參照例之間的比較中明顯的是，由于通過在束的端部設(shè)置透析液整流部可以獲得高透析性能，因而與參照例相比在實(shí)施例中獲得了高的尿素清除速度。特別是在實(shí)施例9中，即使透析液流量從500ml/min降至400ml/min，由于當(dāng)血液流量為200ml/min時(shí)尿素清除速度變?yōu)?00ml/min，因此盡管透析液流量降低20％但仍可以獲得100％的透析效果。具體地說，可以節(jié)省透析液。
表4示出具有實(shí)施例8和9、比較例1以及參照例1測(cè)定的每個(gè)分子量的溶質(zhì)的透析性能。從實(shí)施例和比較例之間的比較中明顯地發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的血液透析器在寬分子量范圍上表現(xiàn)出優(yōu)良的透析性能。
表3

血液流量＝400ml/min，透析液流量＝800ml/min表4



把清除速度200視為199.9999，由實(shí)施例9的清除速度計(jì)算總的傳質(zhì)系數(shù)。
工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器可以在從低分子量的尿素到高分子量的β2-微球蛋白的寬分子量范圍上表現(xiàn)出比傳統(tǒng)聚砜血液透析器高的透析性能，盡管該聚砜血液透析器具有超過2.4m2的大的膜面積。由于根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器可以在不需要另外的結(jié)構(gòu)件或另外的結(jié)構(gòu)處理例如隔離纖維或卷曲或者復(fù)雜的殼體結(jié)構(gòu)例如縫隙隔板的情況下表現(xiàn)出高透析性能，因此該聚砜血液透析器可以用于采用透析液的血液透析或血液透析過濾。
由于根據(jù)本發(fā)明的血液透析器與已知的聚砜血液透析器相比具有大的膜面積，因此根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器適用于治療例如體重超過176磅的大體格患者。而且，可以通過在比傳統(tǒng)的更高的血液流量和更高的透析液流量的狀態(tài)下執(zhí)行透析而在更短時(shí)間內(nèi)獲得所需的治療效果。因此，這種高治療效果改善了患者的生活質(zhì)量(QOL)。此外，由于通過采用這種血液透析器可以增大透析的床位周轉(zhuǎn)率，因此根據(jù)本發(fā)明的聚砜血液透析器對(duì)透析管理是有用的。
權(quán)利要求
1.一種聚砜血液透析器，其包括具有主體部和頭部的筒狀殼體，并在其中一個(gè)頭部設(shè)置透析液入口而在另一個(gè)頭部設(shè)置透析液出口，所述聚砜血液透析器還包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒狀殼體中的中空纖維膜束、設(shè)置在所述殼體的所述頭部一端的將所述束固定在所述殼體中并形成所述中空纖維膜的開口端的樹脂層部、以及具有血液流通口并封蓋所述樹脂層部的頂蓋部，其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面積，并且所述束包括直部和透析液整流部，擴(kuò)徑開始部分的透析液通道面積與所述樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的透析液通道面積的比率為0.2～0.5，并且從所述擴(kuò)徑開始部分到所述樹脂層部?jī)?nèi)側(cè)的距離為10mm～46mm的所述透析液整流部設(shè)置在所述束的透析液入口側(cè)端部。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的聚砜血液透析器，其中，所述中空纖維膜束的所述直部的長(zhǎng)度與所述透析液入口側(cè)的所述透析液整流部的長(zhǎng)度的比率為3.0～10.0。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的聚砜血液透析器，其中，所述束包括卷曲的中空纖維膜或者包括纏繞有隔離纖維的中空纖維膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的聚砜血液透析器，其中，所述中空纖維膜具有170μm～190μm的內(nèi)徑以及25μm～50μm的厚度。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其中，所述中空纖維膜具有100ml/m2.hr.mmHg～350ml/m2.hr.mmHg的透水速率。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其中，對(duì)包含在所述中空纖維膜中的50wt％～95wt％的聚乙烯基吡咯烷酮進(jìn)行交聯(lián)和水不可溶解化處理。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其中，所述束相對(duì)于所述殼體的所述主體部的最小直徑的填充率為大于等于55％且小于70％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其中，全周型隔板設(shè)置在所述殼體的所述透析液入口側(cè)頭部并沿著所述透析液整流部的形狀直徑逐漸增大。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的聚砜血液透析器，其中，所述全周型隔板是其頂部的整個(gè)圓周達(dá)到所述樹脂層部的縫隙隔板。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9所述的聚砜血液透析器，其中，所述全周型隔板在所述殼體的所述主體部和所述頭部之間的分界處具有基底部，并且所述全周型隔板的包括所述基底部的假想橫截面被定位成與所述透析液入口的開口的主體部側(cè)圓周部接觸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其中，傾斜部沿著所述束的所述透析液整流部的外圓周設(shè)置在所述筒狀殼體的所述主體部和所述頭部之間。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其包括，所述聚砜血液透析器的每單位膜面積的血液容量為50ml/m2～65ml/m2。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器，其包括，所述聚砜血液透析器在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，尿素的總傳質(zhì)系數(shù)為9.50×10-4cm/sec或更大，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko(C))與周邊部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)的平均值(Ko(AVE))之間的差(Ko(C)-Ko(AVE))為-2.7×10-4cm/sec～2.5×10-4cm/sec。
14.一種聚砜血液透析器，其在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，對(duì)分子量為(M)的溶質(zhì)的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko)滿足以下關(guān)系，Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)。
15.一種聚砜血液透析器，其包括具有主體部和頭部的筒狀殼體，并在其中一個(gè)頭部設(shè)置透析液入口而在另一個(gè)頭部設(shè)置透析液出口，所述聚砜血液透析器還包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒狀殼體中的中空纖維膜束、設(shè)置在所述殼體的所述頭部一端的將所述束固定在所述殼體中并形成所述中空纖維膜的開口端的樹脂層部、以及具有血液流通口并封蓋所述樹脂層部的頂蓋部，其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面積，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，尿素的總傳質(zhì)系數(shù)為9.50×10-4cm/sec或更大，在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，中心部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko(C))與周邊部的尿素的總傳質(zhì)系數(shù)的平均值(Ko(AVE))之間的差(Ko(C)-Ko(AVE))為-2.7×10-4cm/sec～2.5×10-4cm/sec。
16.一種聚砜血液透析器，其包括具有主體部和頭部的筒狀殼體，并在其中一個(gè)頭部設(shè)置透析液入口而在另一個(gè)頭部設(shè)置透析液出口，所述聚砜血液透析器還包括由聚砜聚合物和聚乙烯基吡咯烷酮形成并填充在所述筒狀殼體中的中空纖維膜束、設(shè)置在所述殼體的所述頭部一端的將所述束固定在所述殼體中并形成所述中空纖維膜的開口端的樹脂層部、以及具有血液流通口并封蓋所述樹脂層部的頂蓋部，其特征在于，所述血液透析器具有大于2.4m2且小于等于3.2m2的膜面積，并且在400ml/min的血液流量和800ml/min的透析液流量下，對(duì)分子量為(M)的溶質(zhì)的總傳質(zhì)系數(shù)(Ko)滿足以下關(guān)系，Ko＞89.313×M-0.4865(60≤M≤9600)。
17.一種血液透析方法，其包括采用如權(quán)利要求1～16中任意一項(xiàng)所述的聚砜血液透析器對(duì)體重為176磅或更大以及蛋白質(zhì)分解代謝率為0.9或更大的腎衰竭患者進(jìn)行血液透析2.5～3.5個(gè)小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明的目的是提供一種具有大的膜面積的聚砜血液透析器，該聚砜血液透析器在從尿素到β
文檔編號(hào)A61M1/18GK101035576SQ200580034134
公開日2007年9月12日 申請(qǐng)日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月6日
發(fā)明者岡藤源, 上住敏士, 福田誠(chéng), 宮崎美和, 鳥居真帆, 山田雅一 申請(qǐng)人:旭化成醫(yī)療株式會(huì)社