專利名稱：一種結(jié)腸定位釋放微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)腸定位釋放的塞克硝唑微丸及制備方法，屬于藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
90年代以來，一種新型靶向給藥體系——結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)已受到越來越多的關(guān)注，在短短幾年中，即形成了多種給藥類型，并開發(fā)出了多種靶向性材料。
5-硝基咪唑類藥物甲硝唑的抗原蟲和抗菌活性于50年代首先被認(rèn)識(shí)，該類藥物具有抗多種厭氧的革蘭陽性和革蘭陰性細(xì)菌和原蟲的活性，特別是組織內(nèi)阿米巴蟲、蘭氏賈第鞭毛蟲和陰道毛滴蟲。近年，國外又開發(fā)了新一代的硝基咪唑類藥物——塞克硝唑(secnidazole，SNZ)，國內(nèi)也已經(jīng)完成各期臨床的研究。塞克硝唑與其它5-硝基咪唑類抗生素比較，具有抗原蟲和抗菌活性強(qiáng)、有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)(17～29h)、胃腸道不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。由于其療效上的優(yōu)勢(shì)，塞克硝唑開發(fā)上市后很快就取代甲硝唑和替硝唑大部分市場(chǎng)份額，而不同劑型塞克硝唑比后兩者具有更大的市場(chǎng)空間。塞克硝唑普通制劑口服后，藥物在到達(dá)結(jié)腸前即被釋放，對(duì)胃刺激性大，因而療效低，副作用大。結(jié)腸定位腸溶制劑即結(jié)腸靶向給藥直接將藥物輸送至患處，可提高藥效，減小不良反應(yīng)。臨床研究還表明直腸給藥(栓劑或灌腸)如灌腸法給藥時(shí)，藥物在結(jié)腸的分布不均勻，個(gè)體差異大，藥物往往僅限于直腸和乙狀結(jié)腸，到達(dá)不了橫結(jié)腸和升結(jié)腸，同時(shí)此種給藥方法不僅病人痛苦，醫(yī)務(wù)人員負(fù)擔(dān)也重?？诜Y(jié)腸定位釋放藥物以高濃度濃集于結(jié)腸部位，可提高對(duì)結(jié)腸疾患的療效，而且仍保留了對(duì)全身的治療作用，生物利用度高。
結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)包括時(shí)滯釋藥系統(tǒng)、pH依賴型釋藥系統(tǒng)和菌群觸發(fā)型釋藥系統(tǒng)。其中pH依賴型釋藥系統(tǒng)相對(duì)成熟穩(wěn)定，材料商品化程度高。通常生理?xiàng)l件下，結(jié)腸處的pH值較小腸高。利用這一特點(diǎn)，選擇適宜的腸溶材料包裹藥物，可達(dá)到結(jié)腸釋放的目的。這類聚合物以丙烯酸腸溶樹脂(Eudragit L/S)為主。腸溶型樹脂作為一種陰離子聚合物，其結(jié)構(gòu)中的羧酸基團(tuán)在低pH值條件下不解離，故在胃內(nèi)不溶解。進(jìn)入小腸后，隨著pH值升高，聚合物分子發(fā)生離子化而逐漸溶解。分子內(nèi)羧基比例越大，溶解所需pH值越高。因此，通過選用不同包衣組成和控制包衣厚度可以達(dá)到結(jié)腸定位的目的。據(jù)報(bào)道，將明膠膠囊殼包裹厚120μm的Eudragit S衣層可制成具有結(jié)腸靶向性的膠囊。以硫酸鋇為模型藥物的36粒膠囊，在6名受試者口服12h后，有32粒到達(dá)結(jié)腸。另外，以EudragitS為包衣材料制成5-氨基水楊酸(5-ASA)包衣片，衣層厚80μm，由8名受試者口服的64粒藥片在24h內(nèi)均到達(dá)結(jié)腸并崩解。
國外曾研制了一種以Eudragit L和S混合物為衣層的膠囊，衣層從進(jìn)入小腸即開始溶解，但其厚度保證膠囊在到達(dá)結(jié)腸后方釋出藥物，因此其釋藥機(jī)制兼有pH敏感型及時(shí)滯型的特點(diǎn)，可通過對(duì)衣層的控制使藥物在結(jié)腸的不同腸段釋放。臨床試驗(yàn)證明，在所有受試者中，＞90％的人實(shí)現(xiàn)了結(jié)腸定位。
國內(nèi)在此方向的研究也取得了可喜的進(jìn)展。由潮州藥用膠囊廠研制的“通便通膠囊”，其膠殼即采用Eudragit S/L包衣?？诜髢?nèi)含的天然植物油直接在大腸發(fā)揮潤(rùn)滑腸道，軟化糞便，促進(jìn)腸道蠕動(dòng)，提高腸內(nèi)容物推進(jìn)速度等作用。187例便秘患者使用該制劑，總有效率達(dá)93.8％。
中國專利ZL0019464.X授權(quán)了“一種硝基咪唑類藥物結(jié)腸靶向制劑”，該制劑為包衣片劑，有效成份是甲硝唑和替硝唑，其權(quán)力要求書中要求保護(hù)兩個(gè)處方，該處方理論上講在上消化道不崩解不釋藥，到達(dá)小腸末端，結(jié)腸部位，制劑崩解并釋放藥物。當(dāng)我們仿制該處方制成含硫酸鋇的片劑后，經(jīng)人體X-光照射發(fā)現(xiàn)5例中有3例在結(jié)腸部位不崩解，整片藥隨人體排泄出體外，因此該保護(hù)處方有待改進(jìn)。
0110220708專利“替硝唑結(jié)腸定位腸溶片”公開了一種結(jié)腸定位腸溶片的處方組成、制備工藝和體外溶出測(cè)定方法，該片劑的有效成分為替硝唑。其特征與專利ZL0019464.X相同，采用包衣的方法制成片芯后包腸溶衣。
中國專利ZL02125545.8授權(quán)了“一種甲硝唑結(jié)腸定位緩釋制劑”，該發(fā)明為甲硝唑腸溶包衣片，不同的是片芯不是采用普通的快速崩解的片芯，而是采用緩釋片芯，與前兩者處方工藝不同。
微丸是一種新型的給藥系統(tǒng)，與片劑相比有很多優(yōu)點(diǎn)，由于粒徑一般在0.5～1.5mm，所以受胃排空及腸轉(zhuǎn)運(yùn)的生理影響小，在胃腸道表面分布的面積大，因此釋藥行為容易控制，個(gè)體差異小，生物利用度高。
塞克硝唑結(jié)腸定位腸溶微丸在到達(dá)結(jié)腸部位釋放藥物，對(duì)胃刺激性小，在結(jié)腸部位分散好，即使個(gè)別小丸不釋放，不影響整體釋放結(jié)果，可控性強(qiáng)。由于微丸相對(duì)釋放快，局部藥物濃度高，因而療效高，副作用小。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種塞克硝唑結(jié)腸定位腸溶微丸及其制備方法，它是以塞克硝唑?yàn)橛行幚沓煞纸Y(jié)合粘合劑、崩解劑、賦型劑制成丸芯后包衣制備的釋藥微丸。
本發(fā)明的藥劑其微丸丸芯包括重量百分比含量為40-100％的塞克硝唑，重量百分比為1-30％的粘合劑，重量百分比為0-20％的崩解劑，以及重量百分比為5-80％的賦型劑。其結(jié)腸溶型包衣衣膜為重量百分比為2-50％的pH依賴型的腸溶型聚合物材料。
塞克硝唑每單位規(guī)格為250mg、500mg。其中粘合劑為水、乙醇、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、乙基纖維素等。
崩解劑為(交聯(lián))羧甲基纖維素鈉、(交聯(lián))羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素等。
賦型劑為乳糖、淀粉、微晶纖維素(MCC)、糊精、糖粉、部分預(yù)交化淀粉、磷酸氫鈣等。
pH依賴型的腸溶型聚合物材料包括甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、優(yōu)特奇(Eudragit)藥用樹脂等。
本發(fā)明的制備方法包括如下步驟1.將處方量的藥物與崩解劑、賦形劑分別粉碎后過篩，混合均勻，加粘合劑制軟才，置滾圓造粒機(jī)中制濕微丸，20-40℃干燥，篩分即得包衣用微丸。
2.配制包衣液，將微丸置于高效包衣鍋或流化床中，采用連續(xù)噴霧方式包衣，待包衣增重達(dá)到要求后，熱風(fēng)干燥20分鐘，然后在干燥箱中40℃干燥24小時(shí)。
3.篩分、包裝即得成品。
制備塞克硝唑結(jié)腸定位釋放微丸的包衣液中還含有聚乙二醇(PEG)、鄰苯二甲酸酯、檸檬酸酯、甘油酯等作為增塑劑；硬脂酸鎂、滑石粉、微分硅膠為抗粘劑；水、乙醇、丙酮、異丙醇及它們的混合物為溶劑。
本發(fā)明的特點(diǎn)是藥物在胃部不釋放，對(duì)胃刺激性小；在腸道分散好，有利于藥物在結(jié)腸釋放；在結(jié)腸表面分散好，有利于吸收，生物利用度高。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一丸芯處方塞克硝唑250.0克PVP 7.5克MCC 42.5克95％乙醇適量丸芯工藝將處方量原、輔料過篩充分混勻后，加粘合劑制軟才，置滾圓造粒機(jī)中制濕微丸，20-40℃干燥，篩分即得包衣用微丸。
包衣液處方(微丸100克)Eudragit S10030.0克檸檬酸三乙酯3克滑石粉 15克乙醇適量包衣工藝將微丸置于高效包衣鍋中，采用連續(xù)噴霧方式包衣，待包衣增重達(dá)到要求后，熱風(fēng)干燥20分鐘，然后在干燥箱中40℃干燥24小時(shí)，干燥器室溫中放置3天。
實(shí)施例二丸芯處方塞克硝唑500.0克HPMC5.0克交聯(lián)羧甲基淀粉納50.0克淀粉15.0克硬脂酸鎂5.0克微分硅膠5.0克95％乙醇適量丸芯工藝將處方量原、輔料過篩充分混勻后，加粘合劑制軟才，置滾圓造粒機(jī)中制濕微丸，20-40℃干燥，篩分即得包衣用微丸。
包衣液處方(微丸100克)Eudragit L10025.0克Eudragit S10075.0克聚乙二醇 5克滑石粉 25克乙醇 適量包衣工藝將微丸置于高效包衣鍋中，采用連續(xù)噴霧方式包衣，待包衣增重達(dá)到要求后，熱風(fēng)干燥20分鐘，然后在干燥箱中40℃干燥24小時(shí)，干燥器室溫中放置3天。
實(shí)施例三對(duì)上述實(shí)施例的包衣微丸進(jìn)行釋放度測(cè)定。方法轉(zhuǎn)籃法(照中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)，37℃，轉(zhuǎn)速100rpm。操作pH1.2鹽酸溶液2h取樣，換pH6.8磷酸鹽緩沖液3h取樣，換pH7.8磷酸鹽緩沖液后于45min取樣。測(cè)定pH1.2和pH6.8的溶出介質(zhì)中取樣后，照分光光度(中國藥典2000年版二部附錄ⅣA)分別直接于277nm以及319nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算釋放量；pH7.8的溶出介質(zhì)中取樣后，濾過，取濾過液2ml于50ml容量瓶中，定容，于319nm處測(cè)定吸收度，計(jì)算釋放量。
包衣微丸在pH1.2鹽酸溶液2h的釋放量應(yīng)小于1％，在pH6.8磷酸鹽緩沖液3h的釋放量應(yīng)小于10％，在pH7.8磷酸鹽緩沖液中45min釋放量應(yīng)大于85％。
表3包衣微丸釋放度

權(quán)利要求
1.一種結(jié)腸定位釋放微丸，該微丸是以有效藥物成分與藥物中允許接受的輔料，通過混合、制粒、擠壓、滾圓、干燥制成微丸，以該微丸為丸芯，包裹腸溶型聚合物材料，制成口服的胃腸道pH依賴型結(jié)腸定位釋放微丸。
2.如權(quán)力要求1所述的有效藥物成分其特征是指具有抑制厭氧菌作用的治療結(jié)腸炎有效的硝基咪唑類藥物塞克硝唑、奧硝唑。有效成分的重量百分比為40-100％。
3.如權(quán)力要求1所述的口服的結(jié)腸定位釋放微丸丸心其特征是包括藥物中允許接受的粘合劑、崩解劑及賦形劑。
4.如權(quán)力要求1所述的口服的結(jié)腸定位釋放微丸其特征是包裹pH依賴型的腸溶型聚合物材料的球形小丸。
5.如權(quán)力要求3所述的藥物中允許接受的粘合劑其特征包括重量百分比為1-30％的水、乙醇、淀粉漿、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、卡波姆、乙基纖維素或羧甲基纖維素(鈉)、或天然水溶性聚合物包括明膠、海藻酸(鈉)、殼聚糖中的一種或幾種。
6.如權(quán)力要求3所述的藥物中允許接受的崩解劑其特征包括重量百分比為0-20％的(交聯(lián))羧甲基纖維素鈉、(交聯(lián))羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基取代纖維素、微晶纖維素、淀粉中的一種或幾種。
7.如權(quán)力要求3所述的藥物中允許接受的賦型劑其特征包括重量百分比為5-80％的乳糖、淀粉、微晶纖維素、糊精、糖粉、部分預(yù)交化淀粉、磷酸氫鈣、聚乙二醇中的至少一種。
8.如權(quán)力要求4所述的pH依賴型的腸溶型聚合物材料其特征包括重量百分比為2-50％的甲基丙烯酸-丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸-丙烯酸丁酯共聚物、甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物、優(yōu)特奇(Eudragit)藥用樹脂系列中的至少一種。
9.如權(quán)力要求4所述的球形小丸其特征是指直徑小于2.5mm的口服結(jié)腸定位釋放的微丸。
10.一種塞克硝唑結(jié)腸定位腸溶微丸，其特征是以含藥丸芯包裹腸溶型聚合物材料制成的口服藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種結(jié)腸定位釋放微丸及其制備方法。該微丸是以有效藥物成分與藥物中允許接受的輔料，通過混合、制粒、擠壓、滾圓、干燥制成微丸，以該微丸為丸芯，包裹腸溶型聚合物材料，制成口服的胃腸道pH依賴型結(jié)腸定位釋放微丸。藥物在胃及小腸不釋放，在結(jié)腸迅速釋放，發(fā)揮治療作用，提高療效，降低毒副作用。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1981743SQ20051010234
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月13日
發(fā)明者張曉明, 王軍, 曾萬溪, 麥耀權(quán) 申請(qǐng)人:珠海天翼醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司