專(zhuān)利名稱(chēng)：供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑及其制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于西藥制劑領(lǐng)域，涉及一種天麻素粉針劑及其制備工藝，具體是涉及一種供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
天麻素(Gastrodin)為名貴藥材天麻的主要活性成分，化學(xué)名為4-羥基苯-β-D吡喃葡萄糖苷。天麻素具有鎮(zhèn)靜、抗癲癇、抗驚厥、鎮(zhèn)痛等作用，還有增加腦血流量、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)心肌細(xì)胞能量代謝等功能。
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)陸續(xù)批準(zhǔn)了天麻素原料藥及片劑、膠囊劑、注射劑等劑型的生產(chǎn)。目前獲批準(zhǔn)生產(chǎn)的(即天麻素凍干)。由于已有劑型的不足，許多藥廠也在研制天麻素的新劑型如注射用天麻素粉針劑，目前在供肌肉注射的天麻素粉針劑已有產(chǎn)品，但由于技術(shù)上的原因，尚未能研制出供靜脈注射用天麻素粉針劑產(chǎn)品。昆明制藥集團(tuán)股份有限公司曾申請(qǐng)過(guò)名稱(chēng)為“天麻素凍干粉針劑”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?2134016.1，公告號(hào)CN1404823，
公開(kāi)日2003年3月26日)，但通過(guò)該專(zhuān)利申請(qǐng)的技術(shù)內(nèi)容并不能制備得到有效的天麻素凍干粉針劑產(chǎn)品，實(shí)際上，中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)也僅是批準(zhǔn)了該公司所申報(bào)的天麻素注射液，而不包括天麻素凍干粉針劑產(chǎn)品。
目前使用的天麻素注射劑(水針劑)穩(wěn)定性差，產(chǎn)品保存期短，難以大規(guī)模投入生產(chǎn)，為臨床上的廣泛應(yīng)用帶來(lái)不便。由于對(duì)天麻素凍干粉針劑的研發(fā)難度較大，許多藥廠轉(zhuǎn)而繼續(xù)研發(fā)天麻素注射液的改進(jìn)工藝，例如，張嵩于2004年3月申請(qǐng)的名稱(chēng)為“天麻素靜脈注射液及其制備方法”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00410016799.X，公告號(hào)CN1559417，
公開(kāi)日2005年1月5日)，以及巴里莫爾制藥(通化)有限公司于2004年11月申請(qǐng)的名稱(chēng)為“一種天麻素注射液及其制備工藝和用途”的發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)(申請(qǐng)?zhí)?00410096054.9，公告號(hào)CN1634091，
公開(kāi)日2005年7月6日)。
考慮到在注射液中天麻素容易發(fā)生變質(zhì)等現(xiàn)象，從而影響藥物的質(zhì)量，并可能導(dǎo)致用藥過(guò)程中的不良反應(yīng)，因此仍然有必要研制天麻素的粉針劑，以解決上述隱患。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種制備工藝成熟、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑，能在工業(yè)上大批量生產(chǎn)，且適于臨床應(yīng)用，可申報(bào)為國(guó)家新藥。
本發(fā)明所述的一種供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，天麻素與甘露醇的重量比為4∶1至1∶4，所述的粉針劑為凍干粉針。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的制備工藝。該制備工藝包括以下步驟1)在無(wú)菌操作室內(nèi)按重量比稱(chēng)取天麻素和甘露醇，加入占配液量總體積的70％的新制的無(wú)菌注射用水，攪拌使溶解，補(bǔ)充注射用水到全量；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，攪拌15-30分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
優(yōu)選地，所述的步驟6)的凍干程序包括a、預(yù)凍用1小時(shí)將產(chǎn)品冷凍至零下40℃，維持4小時(shí)；b、升華干燥與再干燥將產(chǎn)品溫度在3小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至零下25℃，維持15小時(shí)；將產(chǎn)品溫度在1小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至40℃，維持8小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度維持在3-15Pa；c、降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
優(yōu)選地，所述的步驟1)中的攪拌溶解溫度控制在60℃。
優(yōu)選地，所述的步驟2)中的攪拌溶解溫度控制在60℃。
本發(fā)明所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)相比于天麻素注射液，本品適宜干燥條件運(yùn)輸和儲(chǔ)存，較為方便，而且產(chǎn)品穩(wěn)定性好；保質(zhì)期為三年。
(2)本品藥性穩(wěn)定，臨床時(shí)將粉針劑加入注射用水后速溶，避免了現(xiàn)有注射液容易出現(xiàn)渾濁的現(xiàn)象，所得注射液經(jīng)嚴(yán)格質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，各項(xiàng)指標(biāo)均符合中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)。注射用天麻素凍干粉針劑與天麻素注射液兩種藥品之間的成分含量也不盡相同，療效也有差異，前者是更優(yōu)越的產(chǎn)品。
(3)與前人曾經(jīng)嘗試開(kāi)發(fā)的同類(lèi)產(chǎn)品相比，本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑以天麻素為主藥，甘露醇為賦形劑并有助溶作用，其組分與比例的選擇是經(jīng)過(guò)精心細(xì)致的實(shí)驗(yàn)最終研制成功的。本發(fā)明所述的注射用天麻素凍干粉針劑將成為國(guó)內(nèi)首個(gè)獲SFDA批準(zhǔn)的新藥產(chǎn)品。
(4)現(xiàn)有的天麻素粉針劑產(chǎn)品為肌注類(lèi)型，不能用于靜脈注射。肌注曾被視為標(biāo)準(zhǔn)的體外給藥途徑，但注射會(huì)引起疼痛，而且藥物的吸收并不可靠，通常肌注后約30分鐘后起作用，藥物在體內(nèi)濃度持續(xù)時(shí)間短。本發(fā)明所述的的天麻素凍干粉針劑改變了此種給藥方式，不但可用于肌注，還可用于靜脈注射，其優(yōu)點(diǎn)是劑量準(zhǔn)確，起效更快，可更好耐受，且穿刺損傷更小，優(yōu)于肌注，尤其對(duì)于手術(shù)后的給藥，只能選擇采取靜脈滴注。
(5)相對(duì)于肌注，靜脈注射的要求嚴(yán)格，產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高，配比要求更合理。本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑在組分和比例、制備工藝和條件、質(zhì)量控制等方面均與現(xiàn)有天麻素粉針劑產(chǎn)品相比有較大的改進(jìn)和創(chuàng)新，例如本發(fā)明在配液過(guò)程中加入適量活性炭，還設(shè)計(jì)了粗濾和精濾兩個(gè)步驟，使天麻素凍干粉針劑的質(zhì)量大為提升。因此，本發(fā)明所述產(chǎn)品的性質(zhì)與效果均有顯著的提高，具有起效快、療效確切、副作用小的優(yōu)點(diǎn)，具有很大的市場(chǎng)空間。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，其組分為天麻素 200g
甘露醇50g注射用水 2000ml制成1000瓶，每瓶0.2g。
本實(shí)施例所采用的制備工藝包括以下步驟1)在無(wú)菌操作室內(nèi)稱(chēng)取200g天麻素和50g甘露醇，加入新制的無(wú)菌注射用水1400ml(總體積的70％)，攪拌使溶解，補(bǔ)充注射用水到全量即2000ml；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞，可制成1000瓶；6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
上述制備工藝中，一個(gè)顯著特點(diǎn)是在配液過(guò)程中加入適量活性炭，可吸附雜質(zhì)和熱原，并改善澄明度和澄清度。但是，過(guò)量加入活性炭，有時(shí)不但會(huì)吸附主藥，還會(huì)引入其他雜質(zhì)，因此，本發(fā)明對(duì)其加入量進(jìn)行了篩選，最終確定添加0.2％(g/ml)的針用活性炭。選擇結(jié)果見(jiàn)表一表一活性炭用量的選擇結(jié)果

此外，本發(fā)明還設(shè)計(jì)了粗濾和精濾兩個(gè)步驟，使天麻素凍干粉針劑的質(zhì)量大為提升。
所述的步驟6)的凍干程序包括a、預(yù)凍用1小時(shí)將產(chǎn)品冷凍至零下40℃，維持4小時(shí)；b、升華干燥與再干燥將產(chǎn)品溫度在3小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至零下25℃，維持15小時(shí)；將產(chǎn)品溫度在1小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至40℃，維持8小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度維持在3-15Pa；c、降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
上述凍干程序也是篩選的最優(yōu)方式，其篩選依據(jù)是設(shè)計(jì)四種凍干程序程序一用1.5小時(shí)將本產(chǎn)品冷凍至零下45℃，維持2小時(shí)；將本產(chǎn)品溫度在3小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至零下30℃，維持3小時(shí)；用8小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至0℃，維持3小時(shí)；用2小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至14℃，維持2小時(shí)；用1小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至20℃，維持1.5小時(shí)；用2小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至50℃，維持11小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度維持在3-15Pa；降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
程序二用1小時(shí)將本產(chǎn)品冷凍至零下40℃，維持4小時(shí)；將本產(chǎn)品溫度在3小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至零下25℃，維持15小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度在3-15Pa；將本產(chǎn)品溫度在1小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至40℃，維持8小時(shí)；降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
程序三用1.5小時(shí)將本產(chǎn)品冷凍至零下45℃，維持4小時(shí)；將本產(chǎn)品溫度在4小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至0℃，維持6小時(shí)；用5小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至20℃，維持3小時(shí)；用2小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至50℃，維持8小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度在3-15Pa；降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
程序四用1.5小時(shí)將本產(chǎn)品冷凍至零下40℃，維持3小時(shí)；將本產(chǎn)品溫度在3小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至零下30℃，維持3小時(shí)；用2小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至0℃，維持8小時(shí)；用2小時(shí)將本產(chǎn)品升溫至50℃，維持11小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度在3-15Pa；降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
冷凍干燥條件的篩選結(jié)果見(jiàn)表二表二、冷凍干燥條件的篩選

從上述試驗(yàn)結(jié)果可見(jiàn)，凍干程序二是最優(yōu)方案。
實(shí)施例二本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，其組分為天麻素500g甘露醇125g注射用水 5000ml制成1000瓶，每瓶0.5g。
本實(shí)施例所采用的制備工藝包括以下步驟1)在無(wú)菌操作室內(nèi)稱(chēng)取500g天麻素和125g甘露醇，加入新制的無(wú)菌注射用水3500ml(總體積的70％)，60℃下攪拌溶解，補(bǔ)充注射用水到全量即5000ml；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，攪拌30分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞，可制成1000瓶；6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
所述的步驟6)的凍干程序同實(shí)施例一。
實(shí)施例三本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，其組分為天麻素 300g甘露醇 300g注射用水3000ml制成1000瓶，每瓶0.3g。
本實(shí)施例所采用的制備工藝包括以下步驟1)在無(wú)菌操作室內(nèi)稱(chēng)取300g天麻素和300g甘露醇，加入新制的無(wú)菌注射用水2100ml(總體積的70％)，溶解，補(bǔ)充注射用水到全量即3000ml；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，60℃下攪拌25分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞，可制成1000瓶；6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
所述的步驟6)的凍干程序同實(shí)施例一。
實(shí)施例四本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，其組分為天麻素100g甘露醇400g注射用水 1000ml制成1000瓶，每瓶0.1g。
本實(shí)施例所采用的制備工藝包括以下步驟
1)在無(wú)菌操作室內(nèi)稱(chēng)取100g天麻素和400g甘露醇，加入新制的無(wú)菌注射用水700ml(總體積的70％)，60℃下攪拌使溶解，補(bǔ)充注射用水到全量即1000ml；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，60℃下攪拌15分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞，可制成1000瓶；6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
所述的步驟6)的凍干程序同實(shí)施例一。
實(shí)施例五本發(fā)明所述的天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，其組分為天麻素 600g甘露醇 300g注射用水6000ml制成1000瓶，每瓶0.6g。
本實(shí)施例所采用的制備工藝包括以下步驟1)在無(wú)菌操作室內(nèi)稱(chēng)取600g天麻素和300g甘露醇，加入新制的無(wú)菌注射用水4200ml(總體積的70％)，60℃下攪拌使溶解，補(bǔ)充注射用水到全量即6000ml；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，60℃下攪拌15分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞，可制成1000瓶；
6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
所述的步驟6)的凍干程序同實(shí)施例一。
在上述實(shí)施例所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的制備過(guò)程中，主要通過(guò)以下措施進(jìn)行質(zhì)量控制a、原料檢驗(yàn)購(gòu)進(jìn)的原輔料均為注射級(jí)的，并對(duì)所購(gòu)進(jìn)的原料按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行嚴(yán)格的檢驗(yàn)，才能進(jìn)行投料。
b、投料前分別對(duì)所用的容器、工具、內(nèi)包裝材料、水進(jìn)行清洗、滅菌和降熱原，并對(duì)工藝用水進(jìn)行了驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)，只有符合規(guī)定后，才能使用。
c、定量投料。根據(jù)原料的含量檢驗(yàn)結(jié)果，嚴(yán)格按組分投料，以確保成品的含量符合要求。
d、中間體溶液的監(jiān)控。按組分量的主藥和輔藥投料，配制好中間體溶液，加活性炭攪拌，然后過(guò)濾除炭；再用微孔濾膜對(duì)濾液進(jìn)行精濾；取精濾后的溶液按內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)(內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)參照成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)確定，并比國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求高些)，檢驗(yàn)項(xiàng)目有酸度、溶液的澄清度與顏色、細(xì)菌內(nèi)毒素、含量測(cè)定等。
e、灌裝。中間體溶液檢驗(yàn)合格后，按含量確定灌裝量，分裝，在分裝過(guò)程中，隨時(shí)檢查裝量是否合格。
f、凍干。按設(shè)定的凍干曲線(xiàn)對(duì)分裝后的中間產(chǎn)品凍干。凍干完畢后，在凍干機(jī)箱體內(nèi)真空后壓塞。
g、軋蓋、燈檢。對(duì)壓塞后的中間產(chǎn)品進(jìn)行軋蓋，并檢查是否有浮塞的。軋蓋后，再燈檢，以檢查產(chǎn)品是否成形好、玻璃瓶是否破裂、是否有黑點(diǎn)和纖維、軋蓋是否牢固。如有不符合要求的則挑出。
h、成品檢驗(yàn)。抽取燈檢合格的產(chǎn)品，按國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn)；檢驗(yàn)合格后，才能包裝；i、長(zhǎng)期留樣檢驗(yàn)。
本發(fā)明所述的一種的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)篩選，最終將天麻素與甘露醇的重量比確定為4∶1至1∶4。在上述比例范圍內(nèi)的組分與比例，其外觀均很好，潔白細(xì)膩，疏松飽滿(mǎn)；而其他范圍的的組分與比例，則外觀比較差，疏松飽滿(mǎn)程度不好，甚至有部分收縮現(xiàn)象，萎縮比較嚴(yán)重的，呈現(xiàn)較粗的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的劑型改變(原劑型為小針)，發(fā)明人對(duì)自制樣品進(jìn)行了質(zhì)量研究，將主要工作總結(jié)如下1、含量限度本品含天麻素為標(biāo)示量的90.0-110.0％。
2、性狀為白色或淡白色的凍干塊狀物。
3、鑒別分別采用化學(xué)法和紫外光(UV)法進(jìn)行鑒別(1)取本品(約相當(dāng)于天麻素10mg)加硫酸數(shù)滴后，呈櫻桃紅色；(2)取本品(約相當(dāng)于天麻素100mg)加稀鹽酸5ml，加熱至沸約3分鐘，稍冷，以10％氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至中性或堿性，濾過(guò)，加堿性酒石酸銅試液2ml，加熱，出現(xiàn)氧化亞銅紅色沉淀。
(3)取本品樣品含量測(cè)定項(xiàng)下的溶液，在200-400nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行紫外光分光光度法測(cè)定，在220nm波長(zhǎng)處有最大吸收。
含量測(cè)定按照高效液相色譜法(中國(guó)藥典1995年版二部附錄VD)測(cè)定。本品為天麻素的無(wú)菌凍干品，按平均裝量計(jì)算，含天麻素應(yīng)為標(biāo)示量的93％以上。
4、檢查(1)酸度。取本品，加水制成每1ml中約含10mg的溶液，測(cè)pH值，在5.0-7.0之間。
(2)有關(guān)物質(zhì)。采用HPLC法，選擇用氰基鍵合硅膠為填充劑，以乙腈-水(10∶90)為流動(dòng)相，選擇220nm作為檢測(cè)波長(zhǎng)。供試品溶液與1％自身對(duì)照溶液比較，各雜質(zhì)峰面積之和不大于對(duì)照溶液主峰面積(1.0％)。
(3)干燥失重。取本品，在105℃干燥至恒重，將干燥失重的限度定為3.0％。
(4)細(xì)胞內(nèi)毒素。取本品，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIE)，每1mg中含肉毒素量小于0.3EU。
(5)無(wú)菌。取本品，用薄膜過(guò)濾法處理后，依法檢查(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XIH)，符合規(guī)定。
(2)溶液的澄清度與顏色。取本品加水制成溶液，應(yīng)澄清。
(4)水分。取本品，照水分測(cè)定法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VIIIM第一法)測(cè)定，含水分不得過(guò)5.0％。
(7)其他。應(yīng)符合注射劑項(xiàng)下有關(guān)的各項(xiàng)規(guī)定(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IB)。
本發(fā)明所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的劑型改變(原劑型為小針)，發(fā)明人對(duì)自制樣品進(jìn)行了穩(wěn)定性研究，將主要工作總結(jié)如下1、配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)。通過(guò)與氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)和與葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)，結(jié)果表明本品與5％葡萄糖和0.9％氯化鈉注射液配伍后各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化，穩(wěn)定性較好。
2、影響因素試驗(yàn)表明本品外觀、pH值、澄明度、含量等其他指標(biāo)無(wú)明顯變化。根據(jù)影響因素試驗(yàn)結(jié)果，本品的儲(chǔ)藏條件定為遮光，密閉保存。
3、加速試驗(yàn)表明本品在40℃±2℃、RH75％±5％條件下放置6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。
4、長(zhǎng)期試驗(yàn)表明室溫存放12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)明顯變化。
根據(jù)上述穩(wěn)定性研究的結(jié)果，本發(fā)明所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的有效期為3年。
本發(fā)明所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑為已有國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)的劑型改變(原劑型為小針)，發(fā)明人將自制樣品委托山東省新藥藥理研究中心進(jìn)行了藥理、毒理及臨床研究，將主要工作總結(jié)如下1、藥理研究。藥理實(shí)驗(yàn)表明本品可恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過(guò)程間的平衡失調(diào)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安眠和鎮(zhèn)痛等中樞抑制作用。
2、毒理研究。急性毒性實(shí)驗(yàn)與亞急性毒性實(shí)驗(yàn)表明本品對(duì)造血系統(tǒng)、肝、腎功能及血脂均無(wú)影響。
3、臨床研究。本品是由天麻素注射液改為凍干粉針，但不改變給藥途徑和方法、劑量，故免作臨床。
4、安全性試驗(yàn)。
(1)血管刺激試驗(yàn)表明本品按2.4mg/ml濃度，48mg/kg，多次家兔耳緣靜脈滴注給藥，對(duì)家兔無(wú)血管刺激作用，也未引起血管周?chē)M織明顯病變。
(2)溶血性試驗(yàn)表明本品以2.4mg/ml濃度靜脈給藥，對(duì)家兔紅細(xì)胞無(wú)明顯體外溶血及致凝集作用。
(3)過(guò)敏性試驗(yàn)表明本品以2.4mg/ml濃度靜脈給藥，對(duì)豚鼠無(wú)致過(guò)敏作用。
權(quán)利要求
1.一種供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑，其特征在于包括天麻素和甘露醇，天麻素與甘露醇的重量比為4∶1至1∶4，所述的粉針劑為凍干粉針。
2.如權(quán)利要求1所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于，包括以下步驟1)在無(wú)菌操作室內(nèi)按重量比稱(chēng)取天麻素和甘露醇，加入占配液量總體積的70％的新制的無(wú)菌注射用水，攪拌使溶解，補(bǔ)充注射用水到全量；2)加入配制量為0.2％(g/ml)的針用活性炭，攪拌15-30分鐘；3)粗濾用經(jīng)滅菌的外包濾紙的砂芯濾棒過(guò)濾脫炭；4)精濾用經(jīng)滅菌的0.22μm微孔濾膜過(guò)濾除菌；5)濾液經(jīng)檢查合格后，確定灌裝量，分裝于管制玻璃瓶，半壓塞；6)冷凍干燥，30-40小時(shí)凍干，真空全壓塞；7)軋蓋、燈檢、包裝，即得注射用天麻素凍干粉針產(chǎn)品。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于所述的步驟6)的凍干程序包括a、預(yù)凍用1小時(shí)將產(chǎn)品冷凍至零下40℃，維持4小時(shí)；b、升華干燥與再干燥將產(chǎn)品溫度在3小時(shí)內(nèi)逐漸升溫至零下25℃，維持15小時(shí)；將產(chǎn)品溫度在1小時(shí)內(nèi)緩慢升溫至40℃，維持8小時(shí)；冷凝器溫度控制在低于零下50℃，真空度維持在3-15Pa；c、降溫至25℃，冷凍干燥結(jié)束。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于，所述的步驟1)中的攪拌溶解溫度控制在60℃。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑的制備工藝，其特征在于，所述的步驟2)中的攪拌溶解溫度控制在60℃。
全文摘要
本發(fā)明屬于西藥制劑領(lǐng)域，涉及一種天麻素粉針劑及其制備工藝，具體是涉及一種供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑及其制備工藝。本發(fā)明所述的一種供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑，包括天麻素和甘露醇，天麻素與甘露醇的重量比為4∶1至1∶4，所述的粉針劑為凍干粉針。本發(fā)明所述的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑是一種制備工藝成熟、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的供靜脈注射用天麻素凍干粉針劑，能在工業(yè)上大批量生產(chǎn)，且適于臨床應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1824172SQ20051010210
公開(kāi)日2006年8月30日 申請(qǐng)日期2005年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月7日
發(fā)明者江鴻 申請(qǐng)人:江鴻