專利名稱：一種注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說涉及一種注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
多烯磷脂酰膽堿(Polyene Phosphatidyl choline)是卵磷脂的甘油三酯骨架上不飽和脂肪酸鍵含有花生四烯酸(AA)和二十二碳六烯酸(DHA)的磷脂酰膽堿，為一種人體內(nèi)不能合成的必需磷脂，含有大量的不飽和脂肪酸(主要為亞油酸、亞麻酸和油酸等)。其對肝臟有很好的保護作用以及對受損的肝細胞有修復再生作用，是一種肝細胞膜保護劑，能治療多種肝臟疾病如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷(包括前驅(qū)肝昏迷)、脂肪肝(也見于糖尿病人)等，此藥為目前療效最為肯定的一個保肝藥物。此外其還可用于治療膽汁阻塞、中毒；預防膽結(jié)石復發(fā)；手術(shù)前后的治療，尤其是肝膽手術(shù)、妊娠中毒。
目前多烯磷脂酰膽堿有膠囊等口服劑型，服用方便但起效慢，口服6小時后血藥濃度才能達到峰值，不能滿足急重患者的需求。公開號為CN1602878A的中國專利公開了一種多烯磷脂酰膽堿注射液的制備方法，其注射液中加入了大量的膽酸類增溶劑和防腐劑苯甲醇，使得此產(chǎn)品禁用于新生兒和早產(chǎn)兒，且易使患者發(fā)生過敏反應(yīng)。另一方面多烯磷脂酰膽堿注射液穩(wěn)定性差，貯藏溫度必須低于8℃，給藥品貯存、運輸，給藥等帶來不便，也帶來了用藥安全的隱患。因此，臨床迫切需要一種質(zhì)量低或無過敏反應(yīng)、質(zhì)量穩(wěn)定可靠、給藥安全、使用方便且起效快的多烯磷脂酰膽堿注射制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑及其制備方法。
本發(fā)明的另一個目的在于提供多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑在治療肝臟疾病如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷、脂肪肝中的用途。
在溶液配制過程中，我們著重對增溶劑的選擇和增溶劑的用量做了研究。因多烯磷脂酰膽堿不易溶于水，需加入增溶劑，我們嘗試了多種增溶劑，包括脫/去氧膽酸鈉、脫/去氫膽酸鈉、膽酸鈉、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油、泊洛沙姆188、山梨酯類等可用于靜脈注射的增溶劑。實驗結(jié)果表明膽酸類增溶劑的增溶效果最好。
由于增溶劑用量太大會產(chǎn)生刺激性等不良反應(yīng)，且隨著增溶劑量的增加，給凍干工藝帶來困難，為控制凍干制劑中固體添加物的量以及保證用藥安全，通過實驗得到在保證凍干前溶液配制過程中多烯磷脂酰膽堿充分溶解的前提下，所添加的增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.5～2.5∶1，但在隨后的動物實驗中我們進一步發(fā)現(xiàn)，增溶劑用量過大可能會產(chǎn)生刺激、過敏等問題。我們分別用增溶劑與多烯磷脂酰膽堿重量比為0.5、1.5、2.0、2.5的溶液，按照藥品審評中心《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究指導原則》(2005年3月19-21頁)進行過敏性試驗、局部刺激性、血管刺激性和溶血性試驗，其中我們選用了脫/去氧膽酸鈉、脫/去氫膽酸鈉、膽酸鈉這三個增溶效果較好的增溶劑，結(jié)果表明增溶劑與多烯磷脂酰膽堿重量比為0.5、1.5時為陰性，當增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比超過1.5∶1時，會有明顯的過敏反應(yīng)，因此合適的增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.5～1.5∶1。另外增溶劑水溶液有一定的粘度，其用量的增加會給凍干過程帶來困難，且凍干制劑中固體添加物的量需要控制，還有增溶劑用量盡量要少但溶解這一步不能太慢，結(jié)合這幾方面的考慮，優(yōu)選的增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.7～1.2∶1。
另外，在添加了增溶劑后，溶液粘性變大，對凍干過程不利，影響凍干產(chǎn)品的外觀，為克服凍干過程存在的困難，保證凍干制品的外觀和質(zhì)量，可以進一步加入凍干賦形劑。所用的凍干賦形劑為甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸鈉、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、山梨醇、麥芽糖、環(huán)糊精、枸櫞酸、枸櫞酸鈉的一種或一種以上的混合物。通過對比實驗發(fā)現(xiàn)，其中甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明膠、蔗糖作為賦形劑能夠得到白色疏松、均勻一致、整體性好、含水量低、復水性好的凍干粉，因此凍干賦形劑優(yōu)選甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明膠、蔗糖中的一種或一種以上的混合物。凍干賦形劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.1～4∶1，優(yōu)選的凍干賦形劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.3～2∶1。
本發(fā)明的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑由溶液配制、去除熱原、分裝和凍干四個基本步驟制備而成。
1)溶液配制取最終制備量3/5～9/10體積的注射用水，在氮氣保護下加入多烯磷脂酰膽堿、增溶劑，充分攪拌使其完全溶解；2)去除熱原在氮氣保護下加入上述溶液體積0.05％～0.3％的活性炭，攪拌15～30分鐘，過濾脫炭，再補加注射用水至足量，用0.22微米微孔濾膜或G6垂熔玻璃濾器濾過，取濾液為中間體；3)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，在氮氣保護下分裝于西林瓶中，半壓蓋；4)凍干分裝半壓蓋完畢后進入凍干箱開始預凍，預凍方法包括慢凍法和速凍法，預凍溫度低于中間體共晶點5～10℃以下，凍結(jié)完全后開啟冷凝器制冷，冷凝器溫度降至-40℃以下時，開啟真空泵，真空度迅速降低到10Pa左右，升華開始，對擱板加熱，控制加熱速度為2～5℃/h，當制品溫度達到中間體共晶點以下5～10℃時，停止對擱板加熱而保溫升華，直至觀察到制品冰層消失且箱內(nèi)壓力恢復時開始加熱進入再干燥階段，控制加熱速度為4～10℃/h，加熱至制品所允許的最高溫度40℃時不再加熱而保溫干燥，干燥至各層擱板和制品的溫度趨于一致后，再保溫干燥3～6小時，最終做壓力升高試驗判斷干燥終點，干燥完畢后，通入干燥高純氮氣，箱內(nèi)壓塞，出箱，鎖鋁蓋；以上制備過程中從膜濾或G6垂熔玻璃濾器過濾到分裝和凍干全無菌操作。
實驗證明活性炭對多烯磷脂酰膽堿沒有吸附，將多烯磷脂酰膽堿和輔料一起進行活性炭處理簡化了工藝步驟，同時也完全能保證最終制品熱源或細菌內(nèi)毒素符合要求。
本發(fā)明的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉為白色或類白色塊狀物，色澤均勻一致。對其進行酸堿度檢查、溶液澄清度與顏色檢查、可見異物檢查、不溶性微粒檢查、無菌檢查、細菌內(nèi)毒素檢查，結(jié)果均符合中國藥典2005版的規(guī)定。
對本發(fā)明的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉進行了穩(wěn)定性考察將其分別置于光照強度為4500lx±500lx的照射條件下和高溫40℃條件下，于第5天和第10天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。與0天相比較，各項指標均未發(fā)生明顯變化，表明本發(fā)明的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑具有良好的穩(wěn)定性。
我們對本發(fā)明的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑進行了初步的動物實驗，結(jié)果證明其對肝臟疾病，如肝炎、慢性肝炎、肝壞死、肝硬化、肝昏迷、脂肪肝具有良好的效果。
令人驚奇的是我們使用了三種膽酸類增溶劑脫/去氧膽酸鈉、脫/去氫膽酸鈉、膽酸鈉制備的樣品進行了對比實驗，加入了脫/去氧膽酸鈉樣品相比于使用其它膽酸類增溶劑的試樣和普通注射劑型具有更加良好的療效，這表明脫/去氧膽酸鈉與多烯磷脂酰膽堿產(chǎn)生保肝協(xié)同作用，因此更適合于多烯磷脂酰膽堿注射劑的制備。
本發(fā)明的多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑在制備過程中使用無菌低溫操作，避免了高溫滅菌對活性成分造成的破壞；不加入苯甲醇及其它易引起過敏的添加劑，提高了用藥的安全性；其加入的膽酸類增溶劑不僅改善了多烯磷脂酰膽堿的溶解性更增強了多烯磷脂酰膽堿的藥物活性，其在優(yōu)選的用量條件下不僅保證了良好的增溶效果更將可能的過敏反應(yīng)等副作用減至最低；克服了普通注射劑型中活性成分穩(wěn)定性差的技術(shù)問題，無需低溫貯藏，得到了在安全性、質(zhì)量穩(wěn)定性和藥用活性方面與現(xiàn)有技術(shù)相比有顯著提高的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑。
具體實施例方式
下面以本發(fā)明的實施例為基礎(chǔ)詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于此。
實施例1制劑配方

單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿和去氧膽酸鈉加入到最終制備量4/5注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)
加入3.5g活性炭攪拌15分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-25℃。分裝半壓蓋完畢后，進箱凍干。預凍溫度-35℃，達到預凍溫度后維持2.5小時，完全凍結(jié)。開啟冷凝器制冷，冷凝器溫度降至-40℃以下時，開啟真空泵，真空度迅速降低到10Pa左右。升華開始，對擱板加熱升溫，升溫速率為2℃/小時，擱板升溫至-15℃保溫升華。隨著固體冰升華進行，箱內(nèi)壓力上升，樣品水層逐漸降低。待樣品水層消失，壓力恢復，升華階段基本結(jié)束。進入再干燥階段，對擱板加熱，以8℃/小時的升溫速率升溫至樣品允許最高溫度40℃，保溫干燥，當各層擱板、樣品溫度基本上一致時，再保溫干燥4小時，做壓力升高試驗判斷干燥終點，終點達到后，結(jié)束整個干燥過程。通入干燥高純氮氣，箱內(nèi)壓塞。停機出箱。鎖鋁蓋。
實施例2制劑配方

單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、去氧膽酸鈉和乳糖加入到最終制備量7/10注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)加入4g活性炭攪拌20分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
實施例7 本發(fā)明的體外抗腫瘤實驗實驗材料人白血病細胞株K562，陽性對照藥阿霉素。
試劑青蒿素，純度99.18％，配制5mmol/L儲存液，避光4℃保存。用前由RPMI21640稀釋至所需濃度。Fluo23/AM(Sigma)。RPMI21640培養(yǎng)基含10％的新生牛血清，青霉素、鏈霉素各100U/ml。
實驗方法細胞培養(yǎng)細胞株K562，培養(yǎng)液，37℃、5％CO2孵箱中，常規(guī)傳代培養(yǎng)。24h后進入實驗。
實驗結(jié)果表1、青蒿素脂肪乳體外對腫瘤細胞K562生長抑制試驗

實施例8 本發(fā)明的體內(nèi)抗腫瘤實驗實驗方法分別取生長旺盛的小鼠肝癌(QGY)腫瘤、小鼠肉瘤180，用生理鹽水勻漿制備成不同濃度的細胞懸液，接種于裸鼠右腋部皮下，0.2ml～5ml/鼠，于接種后次日隨機分組并開始給藥。接種后約10～30d解剖動物，取瘤稱重，計算瘤重抑制率。
陽性對照組給予環(huán)磷酰胺，取藥液20ml加注射用水20ml，稀釋<p>實施例4制劑配方

單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、去氫膽酸鈉和甘露醇加入到最終制備量3/4注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)加入3g活性炭攪拌20分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-19℃。凍干過程同實施例1，主要凍干工藝參數(shù)為預凍溫度-30℃，預凍達溫后維持時間2h，升華階段冷凝器溫度-50℃，真空度5-10Pa，擱板溫度上限-10℃，升溫速率3℃/h。再干燥階段擱板溫度上限40℃，升溫速率6℃/h。保溫干燥4小時。
實施例5制劑配方


單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、去氧膽酸鈉和蔗糖加入到最終制備量3/4注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)加入6g活性攪拌25分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-22℃。凍干過程同實施例1，主要凍干工藝參數(shù)為預凍溫度-35℃，預凍達溫后維持時間2h，升華階段冷凝器溫度-50℃，真空度5-10Pa，擱板溫度上限-12℃，升溫速率2℃/h。再干燥階段擱板溫度上限40℃，升溫速率4℃/h。保溫干燥3小時。
實施例6制劑配方

單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉、乳糖和甘露醇加入到最終制備量4/5注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)
加入3g活性炭攪拌20分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-24℃。凍干過程同實施例1，主要凍干工藝參數(shù)為預凍溫度-35℃，預凍達溫后維持時間2h，升華階段冷凝器溫度-50℃，真空度5-10Pa，擱板溫度上限-14℃，升溫速率4℃/h。再干燥階段擱板溫度上限40℃，升溫速率8℃/h。保溫干燥5小時。
實施例7制劑配方

制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、去氧膽酸鈉、水解明膠、甘露醇和乳糖加入到最終制備量9/10注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)加入6g活性炭攪拌20分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-21℃。凍干過程同實施例1，主要凍干工藝參數(shù)為預凍溫度-35℃，預凍達溫后維持時間2h，升華階段冷凝器溫度-50℃，真空度5-10Pa，擱板溫度上限-11℃，升溫速率3℃/h。再干燥階段擱板溫度上限40℃，升溫速率10℃/h。保溫干燥5小時。
實施例8制劑配方

單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、去氫膽酸鈉和磷酸二氫鈉加入到最終制備量3/4注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)加入1.5g活性炭攪拌15分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-22℃。凍干過程同實施例1，主要凍干工藝參數(shù)為預凍溫度-35℃，預凍達溫后維持時間2h，升華階段冷凝器溫度-50℃，真空度5-10Pa，擱板溫度上限-12℃，升溫速率4℃/h。再干燥階段擱板溫度上限40℃，升溫速率5℃/h。保溫干燥4小時。
實施例9制劑配方

單次制備1000瓶的制備方法如下1)溶液配制(在氮氣保護下完成)將多烯磷脂酰膽堿、膽酸鈉、磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉加入到最終制備量4/5注射用水中，并充分攪拌至溶解分散均勻。
2)去除熱原(在氮氣保護下完成)加入6g活性炭攪拌20分鐘，用抽濾漏斗鋪兩層濾紙過濾脫炭。取濾液補加注射用水至足量，過0.22μm濾膜，得中間體。
3)分裝(在氮氣保護下完成)中間體經(jīng)檢查合格后，根據(jù)中間體含量分裝于西林瓶中，半壓蓋。
4)凍干測取中間體的共晶點為-21℃。凍干過程同實施例1，主要凍干工藝參數(shù)為預凍溫度-35℃，預凍達溫后維持時間2h，升華階段冷凝器溫度-50℃，真空度5-10Pa，擱板溫度上限-11℃，升溫速率3℃/h。再干燥階段擱板溫度上限40℃，升溫速率8℃/h。保溫干燥5小時。
實施例10去氧膽酸鈉的安全性實驗一、過敏性試驗1、試驗材料(1)受試物分別用增溶劑與多烯磷脂酰膽堿重量比為0.5、1.5、2.0、2.5的去氧膽酸鈉配制溶液(無菌操作)，溶液標號分別為①、②、③、④。試驗時，取溶液5ml，加入5％葡萄糖注射液稀釋4倍成11.625mg/ml液，作為受試物低劑量組，取溶液5ml，作為受試物高劑量組。
(2)陰性對照物5％葡萄糖注射液，批號0503111，由南京正大天晴制藥有限公司提供。陽性對照物牛血清白蛋白，批號140619-200415，由中國藥品生物制品檢定所提供。試驗時用5％葡萄糖注射液配成15mg/ml的溶液。
(3)動物健康豚鼠96只，體重300～400g，雌雄各半，由南京新學人科技開發(fā)有限公司提供，動物合格證編號蘇動質(zhì)SCXK(蘇)2002-00028。
2、試驗方法對于每一個樣品溶液，分別取豚鼠12只，隨機分成2組，每組6只，2組分別給予受試物低劑量組、受試物高劑量組，再取12只豚鼠也隨機分成2組，每組6只，分別給予牛血清白蛋白和5％葡萄糖注射液，按無菌操作方法，隔日腹腔注射上述四種試液，每只注射體積為0.5ml，計注射5次，致敏期間每日觀察動物癥狀，初次，最后一次致敏測每組動物的體重。在末次注射后第10日，測定每組動物的體重，然后由靜脈注射上述藥品進行攻擊，每只注射體積為2ml(一次致敏劑量的4倍)，在注射后30分鐘內(nèi)，觀察是否出現(xiàn)過敏反應(yīng)。并按表1癥狀詳細觀察每只豚鼠的反應(yīng)，根據(jù)癥狀的出現(xiàn)及消失時間，持續(xù)觀察3小時，最后按表2的反應(yīng)分類，判斷是否產(chǎn)生過敏反應(yīng)。并計算出豚鼠的過敏反應(yīng)率。
表1豚鼠過敏反應(yīng)癥狀

表2反應(yīng)分類

3、試驗結(jié)果四種不同去氧膽酸鈉用量配制成的多烯磷脂酰膽堿凍干溶液的過敏試驗結(jié)果包括過敏反應(yīng)癥狀、過敏反應(yīng)分類及過敏發(fā)生率見表3表3不同去氧膽酸鈉用量的過敏試驗結(jié)果

溶液①和②的低劑量組、高劑量組和陰性對照組豚鼠在注射后30分鐘至3小時內(nèi)，過敏反應(yīng)癥狀為正常，反應(yīng)分類為過敏反應(yīng)陰性，過敏反應(yīng)率均為0％。而注射牛血清白蛋白、溶液③和④的低劑量組、高劑量組后30分鐘內(nèi)，6只豚鼠分別出現(xiàn)不安、抓鼻、咳嗽、呼吸急促、排尿、呼吸困難、步態(tài)不穩(wěn)、喘息、側(cè)臥、潮式呼吸和死亡等過敏反應(yīng)癥狀，其中溶液③低劑量組反應(yīng)分類為過敏反應(yīng)陽性，溶液③的高劑量組和溶液④低、高劑量組反應(yīng)分類為過敏反應(yīng)強陽性，牛血清白蛋白反應(yīng)分類為過敏反應(yīng)極強陽性。三者過敏反應(yīng)率分別為83％、100％、100％。
二、局部刺激性、血管刺激性和溶血性試驗再按照藥品審評中心《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究指導原則》(2005年3月第19-21頁)，對溶液①、②、③、④進行局部刺激性、血管刺激性和溶血性試驗，結(jié)果均為陰性。
以上試驗結(jié)果表明對于去氧膽酸鈉，增溶劑與多烯磷脂酰膽堿重量比為0.5～1.5是安全的。
實施例11去氫膽酸鈉和膽酸鈉的安全性實驗分別用與多烯磷脂酰膽堿重量比為0.5∶1、1.5∶1和2.0∶1的去氫膽酸鈉以及膽酸鈉配制多烯磷脂酰膽堿凍干溶液(無菌操作)，按照藥品審評中心《化學藥物刺激性、過敏性和溶血性研究指導原則》(2005年3月19-21頁)進行過敏性試驗、局部刺激性、血管刺激性和溶血性試驗，結(jié)果見表4。
表4去氫膽酸鈉和膽酸鈉不同用量的安全情況

由表4所列試驗結(jié)果可以看出增溶劑去氫膽酸鈉和膽酸鈉與多烯磷脂酰膽堿重量比為0.5～1.5∶1也是其安全用量范圍。
權(quán)利要求
1.一種注射用凍干粉針劑，其特征在于該制劑含有多烯磷脂酰膽堿和增溶劑。
2.權(quán)利要求1的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的增溶劑是脫/去氧膽酸鈉、脫/去氫膽酸鈉、膽酸鈉。
3.權(quán)利要求2的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的增溶劑是脫/去氧膽酸鈉。
4.權(quán)利要求1的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.5～1.5∶1。
5.權(quán)利要求4的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.7～1.2∶1。
6.權(quán)利要求1的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，該制劑可進一步含有凍干賦形劑。
7.權(quán)利要求6的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、蔗糖、水解明膠、海藻糖、葡聚糖、右旋糖酐、甘氨酸、甘氨酸鈉、丙氨酸、白蛋白、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、山梨醇、麥芽糖、環(huán)糊精、枸櫞酸、枸櫞酸鈉中的一種或一種以上的混合物。
8.權(quán)利要求7的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、葡萄糖、乳糖、水解明膠、蔗糖中的一種或一種以上的混合物。
9.權(quán)利要求6的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的凍干賦形劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.1～4∶1。
10.權(quán)利要求9的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑，所述的凍干賦形劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.3～2∶1。
11.一種注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑的制備方法，至少包括以下四個步驟1)溶液配制取最終制備量3/5～9/10體積的注射用水，在氮氣保護下加入多烯磷脂酰膽堿、增溶劑，充分攪拌使其完全溶解；2)去除熱原在氮氣保護下加入上述溶液體積0.05％～0.3％的活性炭，攪拌15～30分鐘，過濾脫炭，再補加注射用水至足量，用0.22微米微孔濾膜或G6垂熔玻璃濾器濾過，取濾液為中間體；3)分裝中間體經(jīng)檢查合格后，在氮氣保護下分裝于西林瓶中，半壓蓋；4)凍干。
12.權(quán)利要求11的注射用多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑的制備方法，其溶液配制過程中還可加入凍干賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種多烯磷脂酰膽堿凍干粉針劑及其制備方法，其特征是該制劑含有多烯磷脂酰膽堿和增溶劑，增溶劑是脫/去氧膽酸鈉、脫/去氫膽酸鈉、膽酸鈉中的一種，增溶劑與多烯磷脂酰膽堿的重量比為0.5～1.5∶1。
文檔編號A61P1/16GK1771914SQ200510094998
公開日2006年5月17日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月25日
發(fā)明者程艷菊, 張來芳, 楊玲 申請人:江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司