專利名稱：可注射的美沙酮、部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑微粒組合物及其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種可注射的緩釋美沙酮、部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑制劑，該制劑在一種聚(D，L-交酯)賦形劑中包含有美沙酮、一種部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑與少量的殘留乙酸乙酯。在肌肉注射或皮下注射該組合物后，按照控制的方式在一個延長的時間周期內釋放出美沙酮、一種部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑。該組合物用于治療二醋嗎啡成癮者和酗酒者以便減少濫用物質的消耗量。
背景技術：
物質濫用的疾病仍然是社會上的一個弊端。因為越來越明顯有一種實質性的遺傳使人成癮，所以幫助成癮的個體終止他們的依賴或至少達到成為一個合格的社會成員的水平，而不是作為一個道德問題治療物質濫用，已經逐漸成為一項可以接受的政策。在公共場合和私人場合提出了各種計劃。在私人場所，有如匿名嗜酒者和匿名麻醉者(Alcoholics Anonymous and Narcotics Anonymous)團體，這些團體在社會心理支持中發(fā)揮重要的作用。另外，有許多提供社會心理支持和醫(yī)學支持的私人診所，使用某些可獲得的限制的保留藥物。在公共場所，有大量的節(jié)目使年輕人和父母注意到物質濫用的危險并阻止年輕人開始使用藥物。也有美沙酮計劃，這是最基本的公共支持。
在美國物質濫用者的數量是十分驚人的。除使用其它藥物，如迷幻藥物外，估計約有1500萬人濫用酒精，約有130萬人以其各種表現形式濫用可卡因，約有80萬人濫用安非他明，約有50-80萬人濫用二醋嗎啡(海洛因)。減少規(guī)定的(scheduled)物質和酒精使用者的數量的努力一直在繼續(xù)并且是相對無效的。已經加入計劃的那些物質濫用者都有一個復發(fā)的不良記錄，以至加入計劃并保留在計劃中的人僅有比例很小的人群在完成所述計劃后保持長期干凈。
缺乏保持力和舊病復發(fā)的一個重要因素是順從性(compliance)。一種重復行為如每日服用一丸，不是一件簡單的事情，即使患者對于服用該丸沒有疑慮。物質濫用者對于濫用的物質可以有生理上和情感上的需要，因此常規(guī)治療的承受實質上是很困難的。對患者方面要求持續(xù)的治療技術降低了治療成功的可能性。因此能夠減少與醫(yī)學治療有關的患者的參與水平是十分重要的，特別是涉及頻繁的安排、順從性的監(jiān)測和持續(xù)的具體方案的治療。
為了減少順從性的變化(vicissitudes)，一直在努力提供緩釋方法。這些方法涉及泵、貼劑、貯庫劑(depot)等。所述釋放工具很容易達到患者，在癮發(fā)作期間總有移去所述工具的誘惑。所述機會，可以是意志力的一個指征(indications)，然而卻使患者處于屈從該誘惑的危險之中。通過提供一種引入體內的緩慢釋放藥物，使誘惑得以避免，并且該藥物在安排的時間周期內按照預定的方案釋放?？梢杂薪浲饪剖中g引入的植入棒或可注射的微粒。可以將棒或微粒設計成在一個延長的時間周期內，以一種受控制的方式釋放藥物。
微囊和微球通常是由直徑為2mm或2mm以下的球形微粒組成，通常直徑在500μm或500μm以下。如果該微粒小于1μm，則通常將它們稱為納米囊或納米球。對于大多數情況，微囊和納米囊之間的差別或微球和納米球之間的差別在于它們的大小。
微囊或納米囊在一種獨特的膜內的中央有它的包封在膠囊內的物質(此后稱為藥物(agent))，所述膜通常為一種聚合的膜。這種膜可以稱為一種形成壁的膜，并且通常是一種聚合材料。由于它們的內在結構，為控釋應用設計的可滲透微囊按照一個恒定的速率(零級釋放速率)釋放它們的藥物。不能滲透的微囊也可用于破裂釋放應用。微球具有分散到整個微粒中的藥物；該內在結構為藥物和賦形劑的基質，賦形劑通常為一種聚合賦形劑。通常，控釋微球按照一種下降的速率(一級釋放)釋放它們的藥物。但是可以將微球設計成按照一種接近零級的速率釋放藥物。與微囊相比微球更難以破裂，因為它們的內在結構更強。此后，術語微粒將包括納米球、微球、微囊、納米囊、微泡(空心微粒)、多孔微泡、納米粒、微海綿體(多孔滲水的微球)和通常的微粒。
已經開發(fā)了許多藥物的各種緩慢釋放微粒，但是很少使其商品化。對于一種令人滿意的緩慢釋放可注射制劑有許多限制藥物釋放必須有一個延長的時間周期；在治療期間，藥物在患者中維持的水平必須是有效的水平，而沒有達到任何危險的水平；該藥物必須緩慢地釋放，而不會災難性地傾刻釋放出(dumping)藥物；微粒使用的聚合賦形劑必須是生物可降解的和可生物配伍的；任何殘余的化學物必須在可接受的最高水平以下；該微粒必須小并且可以通過注射給藥，所使用針的尺寸規(guī)格是患者可以接受的；該結果必須是可以重復的，這就要求該過程可以精確地控制并且對疾病中的次要變化不過度敏感；可注射制劑必須是無菌的；并且對于具體的藥物它必須具有普通藥或特效藥的其它特征。所述微粒的性質對于許多藥物和賦形劑的性質以及方法的選擇和制備微粒的條件和隨后的加工條件的選擇是敏感的。
相關文獻據報道丁丙諾啡(N-環(huán)丙基甲基-7-[1-(s)-羥基-1，2，2-三甲基丙基]-6，14-內橋亞乙基-6，7，8，14-四氫nororipavine)在治療鴉片成癮中使用舌下給藥是有效的(美國專利號4,935,428)。丁丙諾啡的鼻腔給藥報道于美國專利號4,464,378。長效拮抗劑報道于美國專利號5,716,631和5,858,388。在許多出版物中報道了使用丁丙諾啡治療藥物依賴性。Kuhlman等，Addiction 1998 93549-59；Schottenfeld等，Arch Gen.Psychiatry 1997，54713-20；Strain等，J.Clin.Psychopharmacol 1996，1658-67；是幾篇例證性的報道。丁丙諾啡和納洛酮的聯合用藥報道于O’Connor等，Ann.Intern Med.1997，127526-30中。
Krantzler等，AlcoholismClin and Exp Res 1998，221074-1079報道用一種緩釋納曲酮微粒的可注射制劑治療酗酒者。Reuning’s實驗室進行了許多關于納曲酮緩釋劑及其用途的研究Reuning等，NIDAReMonograph Series，Jan.1976，(4)43-5頁；Reuning等，J.Pharmacokinet Biopharm，Aug 1983，11(4)，369-87頁；Reuning等，DrugMetab Dispos Nov-Dec 1989，17(6)583-9頁；MacGregor等，J.PharmPharmacol，Jan.1983，35(1)38-42頁；Reuning等，NIDA Res MonographSeries，1980，28，172-84頁。也參見Schwope等，NIDA Res MonographSeries，1975，(4)，13-8頁；Yolles等，J Pharm Sci Feb 1975，64(2)348-9頁；Thies，NIDA Res Monograph Series，1975(4)，19-20頁；Schwope等，NIDA Res Monograph Series，Jan 1976，4，13-18頁；Chiang等，ClinPharmacol Ther Nov.198436(5)704-8頁；Pitt等，NIDA Res MonographSeries，1981，28，232-253頁；Chiang等，Drug Alcohol Depend(SWITZERLAND)，Sep 1985，16(1)1-8頁；Yoburn等，J.Pharmacol ExpTher，Apr 1986，237(1)126-130頁；Cha和Pitt，J.Control Release，1989，8(3)，259-265頁；Yamaguchi和Anderson，J.Control Release，1992，19(1-3)，299-314頁。
納曲酮在治療酗酒者中的用途描述于O’Malley等，PsychiatricAnnals，Nov 1995，11，681-688頁，以及許多其它出版物中。
重要的專利包括美國專利號4,568,559；4,623,588；4,897,267；和5,486,362。美國專利號5,407,609描述了一種方法，其可適用于在本發(fā)明中使用的方法。
在制備包含藥物的微粒中聚交酯的用途描述于Benita等，J PharmSci，Dec 1984，73(12)1271-4頁；Speniehauer等，ibid，Aug 1986，75(8)，750-5頁；和Nihant等，Oct 1994，11(10)，1479-84頁。

發(fā)明內容
所提供的可注射的、緩釋部分類鴉片激動劑和類鴉片拮抗劑制劑包含有在延長的時間周期內釋放出治療有效量的部分類鴉片激動劑和類鴉片拮抗劑(此后稱為藥品或藥物)和賦形劑，所述賦形劑如聚(D，L-交酯(lactide))聚合物。所述微粒直徑在125μm以下并且可以容易地經肌肉注射并在延長的周期內至少提供約0.5ng/ml的藥物。根據聚合物的分子量、藥物和藥物的重量百分比獲得不同的釋放分布圖。用溶劑提取分散或溶解藥物的聚合溶液制備所述微粒。激動劑藥物和拮抗劑的微?；旌衔锟梢杂糜跍p少部分類鴉片激動劑微粒的任何違法使用。
附圖簡述

圖1比較三種不同的丁丙諾啡微粒制劑在狗中單次給藥(25mg/kg)后的藥代動力學分布圖。
具體實施例方式
提供可注射的緩釋美沙酮、部分類鴉片激動劑和/或拮抗劑制劑，以用于治療酗酒者和二醋嗎啡成癮者以及其它適應癥，已發(fā)現美沙酮、部分類鴉片激動劑或拮抗劑對這些適應癥是有效的。所述可注射的緩釋美沙酮、部分類鴉片激動劑或拮抗劑的特征在于具有在大約0.5-1ng/ml，通常為0.75-5ng/ml范圍內，一般不超過約3ng/ml的有效的血漿水平。該部分類鴉片激動劑包括丁丙諾啡等，而所述拮抗劑包括納曲酮。
提供小的已滅菌的微粒，所述微?？梢酝ㄟ^注射器針頭并且可以肌肉給藥并在延長的時間周期內保留在注射位置，同時持續(xù)釋放治療有效量的藥物至少約28天。與鹽相比使用游離堿，發(fā)現釋放分布圖對微粒中藥物的性質和量的變化反映靈敏，并對聚(D，L-交丙酯)賦形劑的比濃對數粘度不靈敏。釋放分布圖似乎對微粒的制備加工條件、微粒的大小分布(只要該組合物基本包括在20到125μm范圍內的微粒)和溶劑的殘留量(只要殘留的有機溶劑量低于重量的3％)較不靈敏。
通過掃描電子顯微鏡(SEM)觀察，所述微粒具有分散至聚合賦形劑中的藥物。該微粒含有低于3％重量的乙酸乙酯(即用于制備該微粒的溶劑)。藥物的重量百分比為10到70％重量，通常為15到65％重量并取決于賦形劑的比濃對數粘度而在所述范圍內變化。當在30℃和濃度為0.5g/dL時在氯仿中測量，聚合賦形劑的比濃對數粘度大約在0.3到1.2dL/g的范圍內。聚合賦形劑具有大約在0.3-0.4dL/g范圍內的比濃對數粘度，藥物的量應該在大約10到50％重量，通常在15到50％重量的范圍內，而當所述比濃對數粘度在大約1.0-1.2dL/g，通常在1.0-1.1dL/g的范圍內時，所述藥物的量應該在大約30到70％重量，通常在35到65％重量的范圍內。在極大程度上，將不會采用具有在0.45到0.95dL/g范圍內的比濃對數粘度的聚合物，通常只用低分子量和較高分子量的聚合物。
可以使用聚合物和由此類聚合物或聚合物的混合物制備的微粒的混合物，以便在所需的治療期間傳遞有效量的藥物，該微粒。因此，兩種不同聚合物的重量％可以在1∶99到99∶1，通常在10∶90到90∶10的范圍內，其中低分子量的聚合物應該小于較高分子量的聚合物。類似地，低載藥量的、低分子量(0.3-0.4dL/g)賦形劑微粒可以按照5∶95到95∶5的重量比與較高載藥量的、較高分子量(1.0-1.2dL/g)賦形劑微?；旌?，其中較低分子量賦形劑微粒通常以大約10到65％重量存在。
約90％重量以上的微粒的直徑大約在20到100μm范圍和5％重量以下的微粒的直徑小于約10μm。
為了減少附聚，可以用一種抗附聚劑如甘露醇，包衣所述微粒，其使用量低于所述微粒的約50％重量，通常低于約20％重量。
在適宜的媒介物中配制所述微粒以便在單劑量中提供大約10mg到1g，通常為50到750mg的藥物，這取決于所述藥物。對于丁丙諾啡，所述量通常在大約20mg到1g，更常見在約20到750mg的范圍內，而對于美沙酮，所述量會在大約100到350mg，更常見在約150到250mg的范圍內，而對于納曲酮會在大約150到300mg的范圍內。所述媒介物可以為無菌水、磷酸鹽緩沖鹽水或用于微粒給藥的其它常規(guī)媒介物?？梢院刑砑觿┮员愀倪M微粒的懸浮性，減慢微粒沉淀并減少因注射引起的不適。通常甘露醇可以以約2到10％重量的媒介物，特別是4到7％重量的媒介物的量存在。其它生理上可接受的添加劑可以包括非離子性的去污劑如吐溫(如果存在)，應為媒介物的約0.05到0.2％重量，粘度增加劑如羧甲基纖維素，在媒介物的約0.1到1％重量范圍內，以及其它適宜的常規(guī)添加劑。媒介物的量一般在大約1到5ml，通常在1到3.5ml的范圍內。在使用前直接將微粒分散在所述媒介物中。通常應該將無菌的微粒貯存在帶有一個隔膜的無菌小瓶中，其中所述微?？梢耘c媒介物混合，然后抽入注射器中。
按照美國專利號5,407,609所述方法制備該微粒。該方法是一個以乳劑為基礎的方法，該方法包括含有水連續(xù)相(水和一種表面活性劑和/或增稠劑)和疏水相(聚合溶劑、聚合物和藥物)的乳劑的制備。在乳劑形成以后，將該聚合溶劑提取到水性提取相中。提取足量的聚合溶劑以便微粒變硬后，將該微粒收集到篩上并洗滌以便除去殘留在微粒表面上的任何表面活性劑。然后在延長的時間周期，如約12小時內用氮氣流干燥所述微粒，然后在室溫下真空烘箱中干燥直到至少基本干燥，干燥約3天較為有利。
可以采用一種相對簡易的設備制備微粒。使用不同流(streams)的貯存容器、管道系統(tǒng)、三通閥和一個均化器，該系統(tǒng)很容易裝配。另外，可以包括各種監(jiān)測設備，如流量計、溫度監(jiān)測器、粒度監(jiān)測器等。將有機溶液引入第一根連接三通閥的管道，該三通閥連接到所述水連續(xù)相和所述均化器上。通過控制兩種流流入連接該均化器管道的速率，可以控制兩種流的比率，以及在該均化器中停留的時間。來自均化器的流出物通過一根連接一個三通閥的管道流出，水流通過該三通閥引入。另外，流動比率的速率控制水流入到均化器流出物流中的量。通過管道的長度和合并流的流動速率控制水提取步驟的停留時間。通過兩個或更多個的篩按粒徑大小分離該微粒，所述篩將排除所需范圍外的微粒。
為了制備本發(fā)明的微粒，該分散相含有大約1-10％重量的藥物和大約20％重量的分散或溶解(此后當涉及到在溶劑中分散的聚合物時則包含兩種情況)在乙酸乙酯中的聚合物。所述連續(xù)相是一種大約1-10％重量的聚(乙烯醇)的水溶液并含有1到7.5％重量的乙酸乙酯。所述提取相為水。通常，所采用的藥物量為超過在微粒中的最終藥物的約10到50％重量。溫度可以為室溫，通常為約15到30℃。
在收集所述微粒并干燥后，可以將它們在室溫下貯存，特別在約0-20℃范圍內、無氧和水的環(huán)境中貯存，或分成等份在適宜的容器中貯存并滅菌?？梢圆捎酶鞣N滅菌方法，γ射線幅照是便利的方法。
本制劑的主要應用是作為一種可肌肉注射的制劑，雖然也可以用于皮下注射?；颊咭话銥槲镔|濫用者，如酒精或二醋嗎啡濫用者，但是本組合物可以用于其他適應癥，如肥胖。將適當量的本制劑直接注射到方便的部位，如臀肌。其后，可以監(jiān)測患者的血漿藥物濃度以便確保藥量在治療范圍內。當藥物的血漿濃度降到治療范圍以下，可以進行再一次注射并且在治療期間重復該過程。
對于二醋嗎啡成癮者，通常將通過一種或數種不同的方式，用丁丙諾啡、可樂定、納曲酮等使患者解毒，并用納洛酮檢查。對納洛酮的響應表明患者還沒有徹底解毒。根據所給予的藥物，通常藥物劑量的日常方案最理想至少為約3天而不超過2周，以確?；颊邔υ摼忈尳舛舅幬锊粫霈F不利的反應。一旦確定沒有不良反應，然后可以給予解毒藥物的貯庫型。
具有長期釋放能力的微粒，超過14天，通常超過約28天，特別是超過約56天，人們可以分層投藥，以便通過周期性的方式給予注射劑，獲得一種附加的作用。用此方式，在首劑量后可以給予較小的劑量，因為人們可以從前面的注射微粒中獲得持續(xù)的釋放，并向其中加入來自于較后給予的微粒釋放，或人們可以享受到部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑水平提升的好處而不增加給予的微粒量。通過提供可以持續(xù)釋放的微粒，可以有一個連續(xù)的血漿水平，該藥物的血漿水平可以維持在治療范圍內，所述微粒以超過0.5ng/ml的水平釋放，通常在血液中高于約1ng/ml，并取決于規(guī)定的血漿水平，通常不超過約5ng/ml，更常常不超過約3g/ml，注射后釋放超過約28天，優(yōu)選至少約36天，更優(yōu)選至少約42天。這樣，當患者連續(xù)暴露于保護水平的所述藥物中，保護性得到提高，并且可以提供抑制對50mg二醋嗎啡攻擊劑量響應的水平藥物。
通過說明的方式而不是限制的方式提供以下實施例。
實施例實施例1制備納曲酮微粒的一般方法以下實施例是示例性的一般制備方法，在下表中指出了個別的條件。如下制備化學成分。攪拌下，將聚(D，L-交酯)溶解于乙酸乙酯中。將該藥物加入到聚合物溶液中并攪拌使之溶解。通過將PVA緩慢地加入到攪拌的水中，同時加熱該無菌水至90℃的溫度，使聚(乙烯醇)(″PVA″)溶解于無菌水中。在PVA完全溶解后，使該溶液冷卻并通過0.2μm的濾膜過濾，隨后，按照3％重量將乙酸乙酯加入到PVA溶液中。
對于15g一批，所采用的體系基本如上所述，使用具有1.07dL/g粘度的聚合物和理論上50％的藥物濃度(相對于聚合物和藥物的合并重量)，采用的管道為0.5英寸直徑并且用于最后水提取的管道長度為200英尺。
如下裝配所述設備。在約20℃的溫度下，以約6g/min的速率將有機溶液泵入(influent tubing)。在約20℃的溫度下，以約65g/min的速率將PVA溶液泵入有機溶液流入液管道的下游。通過連續(xù)使該溶液流入一個均化器中形成一種乳狀液。用約20℃的無菌水稀釋該流入液流，所述無菌水是通過具有足夠長度的管道，以約2000g/min的速率被泵入到該流入液流中的，管道的長度能夠提供約6分鐘的提取時間。使顆粒通過一個125-μm篩網并由一個20-μm篩收集來收集所產生的微粒。持續(xù)地攪拌所述微粒并用無菌水漂洗以便防止過早干燥。在確保在所述均化器中不再有微粒流出后，停止均化器并且用無菌水漂洗所述微粒，直到沒有多余的PVA存在。
在用無菌水漂洗后，在室溫、真空下，干燥在20-mm篩上收集的微粒約3天。在通過一個125-μm篩進行該微粒的最后篩選后獲得干燥的產品。
為了減少任何附聚，可以將所述微粒與甘露醇混合或用甘露醇薄層包衣。然后可以將所述微粒分散在一種適宜的無菌水溶液的媒介物中，該無菌水溶液包含有0.5％羧甲基纖維素、0.1％吐溫80和5.0％甘露醇。該體積應該在1-3.5ml的范圍內，以便獲得令人滿意的分散度并通過一個18-規(guī)格的針釋放。
以下表格指出制備所述微粒的具體參數和所述微粒在體外和體內的性質和性能。在體內研究中，用18-規(guī)格的針按照表中所列出的重量給狗肌肉注射約2ml含有所述微粒的溶液。在指定的時間對納曲酮進行血漿監(jiān)測。在體外研究中，在37℃，將微粒維持在0.01M磷酸鹽緩沖液中，pH7.4，并在指定的時間檢測在所述微粒中殘留的納曲酮。
表1



表2


表3


98批直到140天仍在0.5ng/ml的定量水平以上，而82批和142批直到49天仍在定量水平以上。
實施例2丁丙諾啡(游離堿)微粒的制備按照如下方法制備一批典型的10g規(guī)模的微粒通過將5g聚合物溶解在66.2g乙酸乙酯中制備7％的聚合物溶液。向該溶液中加入5g丁丙諾啡。攪拌該混合物(分散相，DP)直到所述藥物溶解。
在水中制備2％重量的聚(乙烯醇)溶液。將足夠的乙酸乙酯加入到該溶液中，使乙酸乙酯的終濃度為2.5％重量。所述溶液(連續(xù)相，CP)稱為CP相。
以27.2g/min的速率將DP泵入一個混合器中。使用分離管，124g/min的流動速率將CP泵入所述混合器中。使這兩種溶液保持分開直到在連續(xù)流動混合器頭部內即刻發(fā)生混合。在870rpm的攪拌速度下進行混合。用水提取流出該混合器的乳狀液，所述水以2050g/min的速率泵入以便形成一種微粒懸浮物。手工通過125-μm和25-μm的篩收集該懸浮物。將部分在25-μm篩上收集的微粒加入到一罐新鮮水中并在環(huán)境條件下攪拌3小時。通過篩再次收集微粒并且移去在25-μm篩上獲得的微粒部分并用凍干法干燥。使最后的干燥粉末通過一個125-μm的篩并用有關的藥物含量和粒度分布表示其特征(見表4)。
實施例3丁丙諾啡(游離堿)微粒的制備按照如下方法制備一批典型的20g規(guī)模的微粒通過將溶解6.3g聚合物在146.6g乙酸乙酯中制備4.1％的聚合物溶液。向該溶液中加入11.6g丁丙諾啡。攪拌該混合物(分散相，DP)直到所述藥物溶解。
在水中制備1％重量的聚(乙烯醇)溶液。將足夠的乙酸乙酯加入到該溶液中使乙酸乙酯的終濃度為2.5％重量。所述溶液(連續(xù)相，CP)稱為CP相。
以25.9g/min的速率將DP泵入一個混合器中。使用分離管，以127.2g/min的流動速率將CP泵入所述混合器中。使這兩種溶液保持分開直到在連續(xù)流動混合器頭內即刻發(fā)生混合。在726rpm的攪拌速度下進行混合。用水提取流出該混合器的乳狀液，所述水以2038g/min的速率泵入以便形成一種微粒懸浮物。手工通過125-μm和25-μm的篩收集該懸浮物。將在25-μm篩上收集的微粒部分加入到一桶新鮮水中并在環(huán)境條件下攪拌3小時。通過篩再次收集微粒并且移去在25-μm篩上獲得的微粒并用凍干法干燥。使最后的干燥粉末通過一個125-μm的篩并用有關的藥物含量和粒徑分布表示其特征(見表4)。
表4丁丙諾啡微球體的特征

aIV＝比濃對數粘度(氯仿，0.5g/dL，30℃)用接受大約2.5Mradγ-射線照射的微粒在狗中測量單次給藥(25mg丁丙諾啡/kg)的藥物動力學。
表5在狗中的藥物動力學數據

aBQL＝低于0.5ng/ml的檢測限以上結果表明可以在體內提供長期補充一種生理學上有效濃度的部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑。這樣，可以避免與要求每日服用一丸有關的順從性問題?？梢韵秊榱舜_定患者是否已經每日服用藥丸而進行的監(jiān)測?；颊吣芨玫靥幚砦镔|濫用問題，意識到患者可更好地控制酒精中毒情況并且將不會獲得所需的因二醋嗎啡帶來的欣快。由于患者將被勸阻攝取二醋嗎啡和在酒精中毒的情況下，最好能夠用少量的酒仿制處理，可以更有效地進行規(guī)勸。這樣，患者將能夠行使職責并對他們的家庭和社會履行他們的義務。
在本說明書中所提到的所有的出版物和專利申請通過引用結合到本文中同樣的范圍，好象具體地和個別地指出每個個別的出版物或專利申請通過引用結合到本文中的程度一樣。
現在完全描述了本發(fā)明，對于本領域的普通技術人員而言顯然可以進行許多改變和修飾，而不背離附屬的權利要求的實質或范圍。
權利要求
1.一種微粒組合物，它含有10到70％重量的部分類鴉片激動劑、作為賦形劑的聚(D，L-交酯)、殘余量小于3％重量的乙酸乙酯，當在至少28天的周期內，在哺乳動物中肌內或皮下給予所述微粒組合物時，能夠提供減少二醋嗎啡和/或酒精的消耗的生理學上的有效水平，至少90％重量的所述微粒組合物含有直徑在20到125μm范圍內的微粒。
2.權利要求1的微粒組合物，其中所述部分類鴉片激動劑含量范圍為15到50％重量，且所述聚(D，L-交酯)的比濃對數粘度在0.3到0.4dL/g的范圍內。
3.權利要求1的微粒組合物，其中所述部分類鴉片激動劑含量在30到65％重量的范圍內，且所述聚(D，L-交酯)的比濃對數粘度在1.0到1.1dL/g的范圍內。
4.權利要求1的微粒組合物，其中所述聚(D，L-交酯)是不同比濃對數粘度的聚(D，L-交酯)的混合物。
5.權利要求1的微粒組合物，其中所述組合物是各種微粒的混合物，在各種微粒中，所述部分類鴉片激動劑的重量％不同。
6.權利要求1的微粒組合物，其中所述微粒是通過將所述部分類鴉片激動劑與聚(D，L-交酯)在乙酸乙酯中的溶液引入到含有聚(乙烯醇)溶液的含水乙酸乙酯中，以形成乳狀液，并將所述乳狀液加入到水中提取乙酸乙酯，以形成微粒，并分離產生的微粒來制備。
7.一種注射制劑，它包含根據權利要求1的微粒組合物、羧甲基纖維素、吐溫和甘露醇。
8.一種緩釋制劑，其包含第一種微粒與第二種微粒的混合物，其中所述第一種微粒包含美沙酮，所述第二種微粒包含類鴉片拮抗劑，并且當所述緩釋制劑給予哺乳動物時，在至少28天的周期內，其中所述混合物提供一種治療有效的劑量來治療二醋嗎啡和酒精中至少一種的濫用。
9.權利要求8的緩釋制劑，其中所述類鴉片拮抗劑為納曲酮。
10.權利要求8或9的緩釋制劑，其中所述混合物還含有包含α-腎上腺素能激動劑的第三種微粒。
11.權利要求8的緩釋制劑，其中所述α-腎上腺素能激動劑為可樂定。
12.一種組合物，包含含有聚合物賦形劑的微粒，其中所述微粒含有10mg到1g的部分類鴉片激動劑，且懸浮在注射媒介物中以形成懸浮物，其中所述注射媒介物含有一種或多種添加劑以改進所述微粒的懸浮性。
13.權利要求12的組合物，其中所述一種或多種添加劑包含粘度增加劑。
14.權利要求13的組合物，其中所述粘度增加劑為羧甲基纖維素鈉。
15.權利要求14的組合物，其中所述羧甲基纖維素的含量為所述注射媒介物的0.1到1％重量。
全文摘要
提供一種可注射的緩釋美沙酮、部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑制劑，該制劑在一種聚(D，L－交酯)賦形劑中包含有美沙酮、一種部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑與少量的殘留乙酸乙酯。在肌肉注射或皮下注射該組合物后，按照控制的方式在一個延長的時間周期內釋放出美沙酮、一種部分類鴉片激動劑或類鴉片拮抗劑。該組合物用于治療二醋嗎啡成癮者和酗酒者以便減少濫用物質的消耗量。特別重要的藥物是丁丙諾啡、美沙酮和納曲酮。
文檔編號A61K31/343GK1788721SQ20051009271
公開日2006年6月21日 申請日期2000年8月25日 優(yōu)先權日1999年8月27日
發(fā)明者T·R·蒂斯, J·K·斯塔爾斯, T·M·菲雷爾, P·馬克蘭德 申請人:布魯克伍德藥品公司