專利名稱：頭孢哌酮鈉新晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制藥領(lǐng)域，具體說涉及一種穩(wěn)定的頭孢哌酮鈉晶型，同時涉及所述晶型的三種亞型的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
頭孢哌酮鈉(cefoperazone sodium)，其化學(xué)名稱為(6R，7R)-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5基)硫]甲基]-7-[(R)-2-(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-對羥基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽。它屬于第三代頭孢類抗生素，其具有抗菌譜廣，抗菌作用強等優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于臨床，如注射用頭孢哌酮鈉，與舒巴坦制成的復(fù)方制劑為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等。
目前頭孢哌酮鈉在國內(nèi)外均有較大規(guī)模的生產(chǎn)，為全面了解國產(chǎn)注射用頭孢哌酮鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀，中國藥品生物制品檢定所抗生素室在2000年對其進行了重點抽驗。本次抽驗的樣品來自28個生產(chǎn)企業(yè)，分布于17個省、市、自治區(qū)，總批數(shù)為112批，其中72批直接由生產(chǎn)企業(yè)抽取，占總批數(shù)的64.3％；40批自流通領(lǐng)域抽取，占35.7％。
依據(jù)中國藥典1995年版對抽取的樣品進行檢驗，結(jié)果統(tǒng)計如下1、次抽驗的總合格率為88.4％；13批樣品不符合規(guī)定，不合格率為11.6％。
2、從檢驗項目上看，性狀、澄明度、溶液的顏色、結(jié)晶性均符合規(guī)定，不合格產(chǎn)品中含量測定項不符合規(guī)定的有8批(分5個廠家)，占不合格總數(shù)的61.5％；澄清度不合格的有2批(分2個廠家)，占15.4％；水分不合格的有3批(1個廠家)，占23.1％。
3、從樣品來源上看，不合格產(chǎn)品中來自流通領(lǐng)域的有8批，占不合格總數(shù)的61.5％，均為含量測定項不符合規(guī)定；而澄清度與水分不合格者均抽自生產(chǎn)廠家(共5批，占不合格總數(shù)的38.5％)。
結(jié)果顯示，含量不合格是造成國產(chǎn)注射用頭孢哌酮鈉產(chǎn)品不合格的主要原因，而該項檢查不符合規(guī)定的8批產(chǎn)品全部抽自流通領(lǐng)域。通過對產(chǎn)品的效期與含量作相關(guān)分析，發(fā)現(xiàn)總的趨勢為越接近效期的樣品，含量越低。提示頭孢哌酮鈉在儲存期內(nèi)逐漸分解。
所以，從生產(chǎn)領(lǐng)域提高頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性，對其安全、有效的用藥有著重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
(一)要解決的技術(shù)問題本發(fā)明的目的旨在提供一種穩(wěn)定的有利于用作藥物制劑的頭孢哌酮鈉晶體，并提供穩(wěn)定的頭孢哌酮鈉晶型的制備方法及其在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
(二)技術(shù)方案本發(fā)明的發(fā)明人研究發(fā)現(xiàn)，頭孢哌酮鈉結(jié)晶型樣品存在不同的兩種晶型，我們分別稱之為A晶型和B晶型。高溫粉末X-ray衍射實驗、熱分析實驗及加速穩(wěn)定性試驗都證實A晶型頭孢哌酮鈉較B晶型更穩(wěn)定。
對頭孢哌酮鈉A晶型做聚類分析，又將其分成五個亞型，進一步比較不同亞型的結(jié)晶度，發(fā)現(xiàn)亞型I的穩(wěn)定性最好，亞型II和亞型III稍次之，但均好于亞型IV和亞型V。
本發(fā)明提供的穩(wěn)定的頭孢哌酮鈉是由頭孢哌酮鈉A晶型的亞型I、II、III中的一種或幾種組成。該晶型為三斜晶系，晶胞參數(shù)為a＝1.5888nm、b＝1.3070nm、c＝1.1007nm、α＝115.98、β＝161.76、γ＝80.60，空間群為P-1，P1。其中各亞型的特征為亞型I在2θ為7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5和25.1的10個衍射特征峰位處，分別對應(yīng)的相對衍射峰強(I/I0)參數(shù)為29.63±3.01、26.50±3.21、41.75±4.50、100±0、44.88±5.39、39.38、±4.89、63.88±5.99、63.88±3.28、65.13±3.92和37.88±4.71(以均值±2SD表示)。
亞型II在2θ為7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5和25.1的10個衍射特征峰位處，分別對應(yīng)的相對衍射峰強(I/I0)參數(shù)為31.6±6.63、26.6±6.42、44.8±1.67、100±0、57.2±4.56、49.6±2.28、79±6.16、72.6±5.02、72.8±3.29和44.4±4.15(以均值±2SD表示)。
亞型III在2θ為7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5和25.1的10個衍射特征峰位處，分別對應(yīng)的相對衍射峰強(I/I0)參數(shù)為32.14±2.69、27.86±4.07、43.57±7.29、100.0±0、66.57±5.52、57.57±6.41、94.00±7.66、83.00±6.93、78.86±5.35和50.00±3.27(以均值±2SD表示)。
本發(fā)明的頭孢哌酮鈉A晶型是通過下述步驟制備的(1)在丙酮或無水乙醇溶液中，攪拌下加入頭孢哌酮酸和蒸餾水，三者按體積重量比為1-2.5∶1∶1，攪拌并加入堿成鹽，調(diào)節(jié)pH5.0-7.0之間。
(2)攪拌0.5-1小時后過濾混合物并壓入無菌結(jié)晶釜中，控制溫度20-40℃，攪拌下加入與頭孢哌酮酸體積重量比0.4-0.6∶1的丙酮或無水乙醇。
(3)加入少量頭孢哌酮鈉A晶型亞型I、II或III晶種，攪拌，然后加入與頭孢哌酮酸體積重量比10-16∶1的丙酮進行結(jié)晶，攪拌。
(4)養(yǎng)晶0.5-1.5小時，過濾，用丙酮洗滌結(jié)晶，干燥。
其中步驟(1)中攪拌時溫度控制在10-30℃，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉和異辛酸鈉中的一種或幾種。
其中步驟(3)中加入晶種后攪拌轉(zhuǎn)速控制在10-60轉(zhuǎn)/分鐘，加入丙酮速度控制在8-16升/分鐘。
其中步驟(4)中所得的結(jié)晶優(yōu)選在真空干燥箱內(nèi)40℃干燥20小時。
本發(fā)明還提供了頭孢哌酮鈉A晶型的I、II、III亞型在制備抗感染藥物中的應(yīng)用，可將選自上述三種晶型中的一種或幾種作為有效成分，按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法制成注射用頭孢哌酮鈉，或者與舒巴坦β-內(nèi)酰胺酶抑制劑一起制成注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，或者與克拉維酸、他唑巴坦等β-內(nèi)酰胺酶抑制劑制成醫(yī)藥學(xué)上可接受的復(fù)方制劑，復(fù)方制劑中頭孢哌酮鈉A晶型與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的配比例如可以是1∶10-10∶1的重量比。這樣的組合可以進一步增強抗感染的作用。
(三)有益效果本發(fā)明的頭孢哌酮鈉晶型與目前常用頭孢哌酮鈉相比表現(xiàn)出更好的穩(wěn)定性。


圖1為頭孢哌酮鈉粉末X-ray衍射圖譜圖2為頭孢哌酮鈉A晶型的高溫粉末X-ray衍射圖譜圖3為頭孢哌酮鈉B晶型的高溫粉末X-ray衍射圖譜圖4為頭孢哌酮鈉A、B兩種晶型的DSC圖譜圖5為溫度對A、B兩種晶型和無定型頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性的影響曲線6為濕度對A、B兩種晶型和無定型頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性的影響曲線7-9為頭孢哌酮鈉A晶型亞型I、II、III樣品的粉末X-ray衍射代表圖譜圖10-12為頭孢哌酮鈉A晶型亞型I、II、III樣品的電鏡照片(8000倍)圖13-16為頭孢哌酮鈉A晶型亞型I、II、III、V樣品的HPLC色譜17為頭孢哌酮鈉對照樣品的HPLC色譜圖具體實施方式
通過下面給出的本發(fā)明的具體實施例可以進一步清楚地理解本發(fā)明，但下述實施例不是對本發(fā)明的限定。
實施例1 頭孢哌酮鈉結(jié)晶型樣品的分類將抽驗的112批國產(chǎn)注射用頭孢哌酮鈉進行粉末X-ray衍射分析時發(fā)現(xiàn)，同為結(jié)晶型樣品但具有兩種不同的衍射圖譜，二者的衍射峰分布位置和強度均不相同，見圖1。提示頭孢哌酮鈉結(jié)晶型樣品可能具有兩種不同的晶型，我們分別稱之為A晶型和B晶型。將A晶型和B晶型各自的特征八強譜線的I/I0、2θ、d/n值(d/n值由布拉格方程2d sin θ＝nλ計算得到)分別列于表1中。可見A晶型和B晶型的d/n值明顯不同，進一步說明結(jié)晶型頭孢哌酮鈉存在兩種不同的晶型。
表1兩種不同晶型的頭孢哌酮鈉的粉末X-ray衍射數(shù)據(jù)

實施例2 A晶型和B晶型穩(wěn)定性的比較2.1.晶格穩(wěn)定性2.1.1高溫粉末X-ray衍射實驗對頭孢哌酮鈉A、B兩種晶型分別進行高溫粉末X-ray衍射實驗，發(fā)現(xiàn)A晶型加熱至120℃時，衍射峰的峰強度開始減弱；2θ為28.58，28.30的衍射峰從肩峰合并成單峰而后有分成兩個強度較小的衍射峰；至140℃時，各衍射峰位置及強度在其衍射圖譜中的變化均不大，表明晶格并未發(fā)生太大變化，熱穩(wěn)定性較好。頭孢哌酮鈉A、B兩種晶型的高溫粉末X-ray衍射圖譜見圖2及圖3。
2.1.2熱分析實驗晶型不同的同一種藥物，熔點往往存在差異，通常只有一種晶型在熱力學(xué)上穩(wěn)定，表現(xiàn)為熔點較高。對頭孢哌酮鈉A、B兩種晶型分別進行DSC實驗，發(fā)現(xiàn)A晶型的DSC曲線較平緩，沒有明顯的熱量變化，表明A晶型較穩(wěn)定。頭孢哌酮鈉A、B兩種晶型的DSC圖譜比較見圖4。
3.2加速穩(wěn)定性試驗3.2.1溫度影響頭孢哌酮鈉隨溫度的升高而降解加速，但溫度對不同晶型頭孢哌酮鈉穩(wěn)定性的影響不同。在較低溫度下(60℃以下)，結(jié)晶型樣品較無定型樣品穩(wěn)定，三者的穩(wěn)定性順序為A晶型＞B晶型＞無定型；而高溫條件下(70℃以上)，B晶型樣品最不穩(wěn)定，三者的穩(wěn)定性順序為A晶型＞無定型＞B晶型，且隨著溫度的升高，B晶型樣品的降解速度增加最快。表明頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性不僅與是否為結(jié)晶型有關(guān)，而且與結(jié)晶的類型有關(guān)，A晶型的穩(wěn)定性最好。溫度對A、B兩種晶型和無定型頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性的影響的比較見圖5。
3.2.2濕度影響頭孢哌酮鈉隨濕度的增加，降解加快。三者的穩(wěn)定性順序為A晶型＞B晶型＞無定型。無定型樣品的穩(wěn)定性受濕度的影響最大隨著濕度的增加，其穩(wěn)定性下降，降解加快。結(jié)晶型樣品隨也具有此趨勢，但變化不明顯。濕度對A、B兩種晶型和無定型頭孢哌酮鈉的穩(wěn)定性的影響的比較見圖6。
實施例3 頭孢哌酮鈉A晶型樣品的聚類分析選取不同生產(chǎn)工藝所得的共24批頭孢哌酮鈉A晶型樣品進行粉末X-ray衍射實驗，譜圖用隨機RISM.Qualitative Analysis軟件進行分析，得到10強峰的平均衍射峰位(2θ)及各樣品圖譜中與之相對應(yīng)的峰強(I)，結(jié)果見表2-1，以及相對峰強(I/I0)，結(jié)果見表2-2。運用SPSS軟件提供的系統(tǒng)聚類法對A晶型樣品進行分類，A晶型頭孢哌酮鈉樣品可以進一步劃分成5個亞型編號為13、14、15、6和7的樣品為第I亞型；編號為4、17、12、19、11、8、10、1、2、3、16和24的樣品為第II亞型；編號為5、20和18的樣品為第III亞型；編號為9的樣品為第IV亞型；編號為21、23和22的樣品為第V亞型。
表2-1頭孢哌酮鈉A晶型樣品衍射特征聚類數(shù)據(jù)


表2-2頭孢哌酮鈉A晶型樣品衍射特征聚類數(shù)據(jù)

實施例4 頭孢哌酮鈉A晶型第I、II、III亞型特征參數(shù)測定進一步選取頭孢哌酮鈉A晶型第I、II、III亞型的樣品進行粉末X-ray衍射實驗，在衍射特征峰位(2θ＝7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5、25.1)處分別提取各樣品的衍射峰相對峰強(I/I0)作為指標(biāo)參數(shù)，其中亞型I、II、III特征參數(shù)見表2-3，樣品的粉末X-ray衍射代表圖譜見圖7-9，各亞型樣品的電鏡照片(8000倍)見圖10-12。
表2-3頭孢哌酮鈉A晶型第I、II、III 型樣品的粉末X-ray衍射特征參數(shù)

實施例5 頭孢哌酮鈉A晶型各亞型之間的比較5.1結(jié)晶度的比較結(jié)晶度定義為樣品中結(jié)晶部分和無定型部分兩者的百分比，其數(shù)值在一定程度上反映了樣品結(jié)晶程度的好壞。以A晶型頭孢哌酮鈉各樣品的衍射峰面積之和占總峰積分面積的百分比計算各樣品的相對結(jié)晶度，結(jié)果顯示，各亞型樣品的平均結(jié)晶度不同，亞型I的平均結(jié)晶度最高，亞型II和亞型III稍次之，但均高于亞型IV和亞型V。
5.2化學(xué)穩(wěn)定性的比較選取A晶型頭孢哌酮鈉各亞型的代表樣品，經(jīng)室溫放置一定時間后用HPLC法進行含量及有關(guān)物質(zhì)的測定，比較各亞型樣品的化學(xué)穩(wěn)定性，結(jié)果見圖13-16。由于第IV亞型樣品數(shù)量少，提示其不具有普遍意義，因此不做進一步討論。
在圖13-16中，相對于頭孢哌酮鈉主峰的相對保留時間(RRT)為0.31、0.88和1.48的雜質(zhì)峰(分別對應(yīng)圖譜中1、2、3號色譜峰)峰面積較大，為樣品中的主要有關(guān)物質(zhì)，其中RRT為0.88的2號雜質(zhì)結(jié)構(gòu)已知，為頭孢哌酮降解物B。
以一批未經(jīng)放置的A晶型頭孢哌酮鈉樣品作為對照，，比較不同亞型樣品經(jīng)室溫放置一定時間后含量及有關(guān)物質(zhì)變化情況的差異，色譜圖見圖17，數(shù)據(jù)結(jié)果見表3。
表3A晶型頭孢哌酮鈉各亞型樣品的化學(xué)穩(wěn)定性比較

結(jié)果顯示，頭孢哌酮鈉在放置過程中會發(fā)生降解，含量降低、有關(guān)物質(zhì)增加。通過與對照樣品進行比較可以推測，樣品中除結(jié)構(gòu)已知的2號雜質(zhì)為降解產(chǎn)物外，1號和3號雜質(zhì)也應(yīng)主要由降解產(chǎn)生。另一方面，通過比較各亞型樣品經(jīng)相同時間放置后的含量降低值及有關(guān)物質(zhì)增加值可知，各亞型樣品的化學(xué)穩(wěn)定性不同，其中亞型I、II、III的穩(wěn)定性較好。
5.3結(jié)晶度與樣品化學(xué)穩(wěn)定性的關(guān)系結(jié)晶型藥物晶型相同但不一定具有相同的化學(xué)穩(wěn)定性。通過對A晶型頭孢哌酮鈉各亞型樣品間結(jié)晶度和化學(xué)穩(wěn)定性的比較可以看出，樣品的化學(xué)穩(wěn)定性與其結(jié)晶度呈正相關(guān)，隨著結(jié)晶度的減小，穩(wěn)定性降低。在5個亞型中，亞型I的穩(wěn)定性最好，亞型II和亞型III稍次之，但均好于亞型IV和亞型V。就穩(wěn)定性而言，實驗結(jié)果表明，A晶型頭孢哌酮鈉各亞型樣品的平均結(jié)晶度不同，且結(jié)晶度越高化學(xué)穩(wěn)定性越好。而頭孢哌酮鈉的質(zhì)量差異正是所制得的制劑及復(fù)合制劑的差異。
實施例6 頭孢哌酮鈉A晶型亞型I的制備(1)在反應(yīng)釜中加入45L丙酮，開啟攪拌加入25kg頭孢哌酮酸，然后加入25L蒸餾水，攪拌15分鐘，溫度控制在20℃，然后在攪拌下緩慢加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)pH5.0；(2)攪拌1小時后通過無菌過濾板框和0.22μm折疊式過濾器壓入無菌室內(nèi)結(jié)晶釜中，結(jié)晶溫度控制在20℃，開啟攪拌加入15L丙酮；(3)加入少量頭孢哌酮鈉A晶型亞型I，繼續(xù)攪拌0.5小時，加入400L丙酮結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速控制在20轉(zhuǎn)/分，加入丙酮速度控制在8升/分鐘；(4)攪拌下養(yǎng)晶1小時，過濾，再用丙酮洗滌，濾干后在40℃真空干燥箱內(nèi)干燥20小時。
得到23.2kg頭孢哌酮鈉，經(jīng)過x-ray衍射分析結(jié)果為A晶型亞型I。
實施例7 頭孢哌酮鈉A晶型亞型I的制備(1)在反應(yīng)釜中加入62L丙酮，開啟攪拌加入25kg頭孢哌酮酸，然后加入25L蒸餾水，攪拌15分鐘，溫度控制在30℃，然后在攪拌下緩慢加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)pH7.0；(2)攪拌0.5小時后通過無菌過濾板框和0.22μm折疊式過濾器壓入無菌室內(nèi)結(jié)晶釜中，結(jié)晶溫度控制在40℃，開啟攪拌加入12L丙酮；(3)加入少量頭孢哌酮鈉A晶型亞型I，繼續(xù)攪拌0.5小時，加入250L丙酮結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速控制在50轉(zhuǎn)/分，加入丙酮速度控制在15升/分鐘；(4)攪拌下養(yǎng)晶0.5小時，過濾，再用丙酮洗滌，濾干后在40℃真空干燥箱內(nèi)干燥20小時。
得到23.2kg頭孢哌酮鈉，經(jīng)過x-ray衍射分析結(jié)果為A晶型亞型I。
實施例8 頭孢哌酮鈉A晶型亞型II的制備(1)在反應(yīng)釜中加入25L丙酮，開啟攪拌加入25kg頭孢哌酮酸，然后加入25L蒸餾水，攪拌15分鐘，溫度控制在10℃，然后在攪拌下緩慢加入異辛酸鈉和醋酸鈉，調(diào)節(jié)pH6.0；(2)攪拌0.5小時后通過無菌過濾板框和0.22μm折疊式過濾器壓入無菌室內(nèi)結(jié)晶釜中，結(jié)晶溫度控制在30℃，開啟攪拌加入10L無水乙醇；(3)加入少量頭孢哌酮鈉A晶型亞型II，繼續(xù)攪拌0.5小時，加入300L丙酮結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速控制在60轉(zhuǎn)/分，加入丙酮速度控制在10升/分鐘；(4)攪拌下養(yǎng)晶1.5小時，過濾，再用丙酮洗滌，濾干后在40℃真空干燥箱內(nèi)干燥20小時。
得到23.0kg頭孢哌酮鈉，經(jīng)過x-ray衍射分析結(jié)果為A晶型亞型II。
實施例9 頭孢哌酮鈉A晶型亞型III的制備(1)在反應(yīng)釜中加入45L丙酮，開啟攪拌加入25kg頭孢哌酮酸，然后加入25L蒸餾水，攪拌15分鐘，溫度控制在20℃，然后在攪拌下緩慢加入碳酸氫鈉，調(diào)節(jié)pH5.0；(2)攪拌1小時后通過無菌過濾板框和0.22μm折疊式過濾器壓入無菌室內(nèi)結(jié)晶釜中，結(jié)晶溫度控制在20℃，開啟攪拌加入15L丙酮；(3)加入少量頭孢哌酮鈉A晶型亞型III，繼續(xù)攪拌0.5小時，加入350L丙酮結(jié)晶，攪拌轉(zhuǎn)速控制在30轉(zhuǎn)/分，加入丙酮速度控制在13升/分鐘；(4)攪拌下養(yǎng)晶1.5小時，過濾，再用丙酮洗滌，濾干后在40℃真空干燥箱內(nèi)干燥20小時。
得到23.1kg頭孢哌酮鈉，經(jīng)過x-ray衍射分析結(jié)果為A型第三類晶型。
實施例10 含頭孢哌酮鈉A晶型的制劑的制備將實施例4-6所得頭孢哌酮鈉A晶型的各亞型分別在無菌條件下分裝，即得注射用頭孢哌酮鈉。
將實施例4-6所得頭孢哌酮鈉A晶型的各亞型以任意比例混合，與舒巴坦鈉以1∶1的重量比混粉，無菌分裝后即得注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。
權(quán)利要求
1.一種頭孢哌酮鈉A晶型，其特征在于該晶型為三斜晶系，晶胞參數(shù)為a＝1.5888nm、b＝1.3070nm、c＝1.1007nm、α＝115.98、β＝161.76、γ＝80.60，空間群為P-1，P1。
2.如權(quán)利要求1所述的頭孢哌酮鈉A晶型，其特征在于它是由選自下列亞型中的一種或幾種組成亞型I在2θ為7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5和25.1的10個衍射特征峰位處，分別對應(yīng)的相對衍射峰強參數(shù)為29.63±3.01、26.50±3.21、41.75±4.50、100±0、44.88±5.39、39.38±4.89、63.88±5.99、63.88±3.28、65.13±3.92和37.88±4.71。亞型II在2θ為7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5和25.1的10個衍射特征峰位處，分別對應(yīng)的相對衍射峰強參數(shù)為31.6±6.63、26.6±6.42、44.8±1.67、100±0、57.2±4.56、49.6±2.28、79±6.16、72.6±5.02、72.8±3.29和44.4±4.15。亞型III在2θ為7.5、10.1、13.9、14.4、18.0、18.6、19.8、20.4、21.5和25.1的10個衍射特征峰位處，分別對應(yīng)的相對衍射峰強參數(shù)為32.14±2.69、27.86±4.07、43.57±7.29、100.0±0、66.57±5.52、57.57±6.41、94.00±7.66、83.00±6.93、78.86±5.35和50.00±3.27。
3.如權(quán)利要求2所述的頭孢哌酮鈉A晶型的制備方法，其特征在于它包括以下步驟(1)在丙酮或無水乙醇中，攪拌下加入頭孢哌酮酸和蒸餾水，三者按體積重量比為1-2.5∶1∶1，加入堿成鹽，調(diào)節(jié)pH5.0-7.0之間；(2)攪拌0.5-1小時后過濾混合物并壓入無菌結(jié)晶釜中，控制溫度20-40℃，攪拌下加入與頭孢哌酮酸體積重量比0.4-0.6∶1的丙酮或無水乙醇；(3)加入少量頭孢哌酮鈉A晶型亞型I、II或III晶種，攪拌，然后加入與頭孢哌酮酸體積重量比10-16∶1的丙酮進行結(jié)晶，攪拌；(4)養(yǎng)晶0.5-1.5小時，過濾，用丙酮洗滌結(jié)晶，干燥。
4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中步驟(1)中攪拌時溫度為10-30℃，所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、醋酸鈉和異辛酸鈉中的一種或幾種。
5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于其中步驟(3)中加入晶種后攪拌轉(zhuǎn)速控制在10-60轉(zhuǎn)/分鐘，加入丙酮速度控制在8-16升/分鐘。
6.如權(quán)利要求1或2所述的頭孢哌酮鈉A晶型在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于用有效量的頭孢哌酮鈉A晶型制成注射劑。
8.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于將有效量的頭孢哌酮鈉A晶型和舒巴坦鈉制成注射劑。
9.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于將有效量的頭孢哌酮鈉A晶型和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑制成醫(yī)藥學(xué)上可接受的復(fù)方劑型。
10.如權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其特征在于所述的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑為克拉維酸或他唑巴坦。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的頭孢哌酮鈉新晶型，它是由A晶型的亞型I、II、III中的一種或幾種組成，本發(fā)明還提供了這三種亞型的制備方法，以及這三種亞型在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的晶型具有比現(xiàn)有技術(shù)的晶型更好的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/08GK1970561SQ200510086950
公開日2007年5月30日 申請日期2005年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月22日
發(fā)明者侯秉章, 胡昌勤, 魏瑞萍, 薛晶 申請人:上海新先鋒藥業(yè)有限公司, 中國藥品生物制品檢定所