專利名稱：米非司酮皮下埋植劑及其在治療子宮內(nèi)膜異位癥中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種米非司酮皮下埋植劑，更具體地說，本發(fā)明涉及將米非司酮裝入以聚合材料為基材并且包含致孔劑的囊管中得到的皮下埋植劑。本發(fā)明還涉及所述皮下埋植劑在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
當(dāng)子宮內(nèi)膜不在其正常部位，而出現(xiàn)在人體中的任何其他部位時，即稱為子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，MET)。子宮內(nèi)膜異位癥是一種具有侵襲性的婦科常見病，可侵入包繞盆腔的腹膜、懸吊子宮的韌帶、子宮的近鄰——膀胱、直腸，以及大網(wǎng)膜、闌尾、小腸、腹壁切口，遠至肝臟、膽囊、腎臟、肺臟、胸腔、四肢肌肉及骨骼等臟器，甚至有發(fā)生在前庭大腺內(nèi)的異位病灶，有時輸卵管壁亦可以被累及，往往難與慢性輸卵管炎相鑒別。近年來該病的發(fā)病率具有明顯上升的趨勢。MET臨床表現(xiàn)有痛經(jīng)、慢性盆腔痛、原發(fā)或繼發(fā)不孕、月經(jīng)失調(diào)、性交痛、腸功能改變及泌尿系統(tǒng)癥狀等。MET不孕發(fā)生率高達30-40％，給婦女的身心健康帶來較大的傷害。
子宮內(nèi)膜異位癥治療方法有多種，但均有一定的局限性。以往對子宮內(nèi)膜異位癥的治療多為手術(shù)或通過應(yīng)用抑制卵巢功能、誘發(fā)異位子宮內(nèi)膜萎縮的藥物取得療效，但是這些藥物的副反應(yīng)如多毛、聲音變粗、水腫等，尤其是轉(zhuǎn)氨酶的升高(可達70％左右)，常常導(dǎo)致中途停藥，影響療效，從而限制了這些藥物的臨床應(yīng)用。卵巢存在子宮內(nèi)膜異位囊腫會導(dǎo)致卵子質(zhì)量低下，而手術(shù)切除囊腫又會減少卵巢儲備，影響卵巢對外源性促性腺激素的反應(yīng)，因此對不孕患者最好采用非手術(shù)治療[1，2]。
米非司酮是一種具有抗孕激素及抗糖皮質(zhì)激素的合成甾體類激素，可有效的抑制排卵及干擾內(nèi)膜的完整性[3]，國內(nèi)外用該藥治療MET均取得較好療效[4，5]。米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的作用機理主要是其抗孕激素作用，用藥后造成閉經(jīng)，使病灶萎縮、疼痛緩解[6]。研究表明米非司酮對異位細胞有抑制作用，并誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜細胞凋亡[7]。長期應(yīng)用低劑量米非司酮可抑制排卵和月經(jīng)來潮，但仍有卵泡發(fā)育，故采用米非司酮治療MET的優(yōu)點是其抗雌激素的效應(yīng)可直接作用于子宮內(nèi)膜，而體內(nèi)保持有卵泡期雌激素水平，從而避免產(chǎn)生低雌激素的不良反應(yīng)[8]。但是，口服米非司酮治療MET的方法需要長期定時服藥，給病人的生活增加了麻煩。所以，目前急需能夠一次用藥而效果長期保持的治療MET的制劑和/或方法。
埋植劑是用于緩釋技術(shù)的重要手段，傳統(tǒng)埋植劑通常要靠手術(shù)植入病人體內(nèi)，并在藥物作用發(fā)揮完后再行手術(shù)取出。這給病人增加了許多痛苦和麻煩。可生物降解聚合物作為埋植型或注射型緩釋制劑骨架是近20年來國內(nèi)外學(xué)者大力研究的方向，這類聚合物包括兩大類1)天然聚合物，如明膠、葡聚糖、白蛋白、甲殼素等；2)合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸(PLGA)、聚丙交酯乙交酯(PLCG)、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸等。近年合成聚合物尤為人們重視，它們在體內(nèi)可逐漸降解為乳酸、羥乙酸，后者經(jīng)三羧酸循環(huán)轉(zhuǎn)化為水和二氧化碳。除具有良好的生物相容性、無免疫反應(yīng)、安全性較高外，更難得的是其可通過改變兩單體比例及聚合條件調(diào)節(jié)聚合物在體內(nèi)的降解速度。近10多年來，將其作為微球、微囊的骨架或包衣材料的應(yīng)用報道越來越多。合成聚合物理化性質(zhì)穩(wěn)定，控制工藝條件可得到所需規(guī)格，批間質(zhì)量差異小，這些都是天然聚合物無法比擬的優(yōu)點。
聚己內(nèi)酯材料就是一種可在體內(nèi)降解的生物相容性合成聚合材料，用該材料制備成空心囊管，裝入藥物后，藥物可以在體內(nèi)、外長期穩(wěn)定釋放，藥物釋放速度與表面積有關(guān)，而與裝藥量無關(guān)[9]。中國專利申請?zhí)?9100283.0中公開了一種可在體內(nèi)形成壁上孔隙結(jié)構(gòu)的藥物控釋膠囊，其囊壁以聚己內(nèi)酯為基材，囊壁中分散有致孔劑分子。在將膠囊植入體內(nèi)后，致孔劑分子可以很快從囊壁基材中溶出，形成孔隙結(jié)構(gòu)。該專利申請中還提供了左旋十八甲基炔諾酮的皮下埋植膠囊。
目前，尚無關(guān)于米非司酮皮下埋植劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種米非司酮皮下埋植劑，可實現(xiàn)緩慢、持續(xù)給藥，從而減少患者頻繁口服藥物的麻煩。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述米非司酮皮下埋植劑在治療子宮內(nèi)膜異位癥中的用途。
因此，本發(fā)明提供了一種米非司酮皮下埋植劑，其中包含治療有效量的米非司酮以及用于容納米非司酮的囊管，所述囊管的基材為藥學(xué)上可以接受的聚合材料，并且所述囊管中分布有致孔劑。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方式中，所述聚合材料優(yōu)選為聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己內(nèi)酯以及聚羥丁酸；特別優(yōu)選的是聚己內(nèi)酯。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方式中，所述的囊管是通過如下方法制得的將普羅尼克與乙酸酐反應(yīng)，消除分子端羥基，得到致孔劑；將致孔劑加入己內(nèi)酯單體中，經(jīng)除氧和除濕，以辛酸亞錫為催化劑，在120-160℃進行聚合反應(yīng)，得到包含所述致孔劑的聚己內(nèi)酯，經(jīng)加工成形后，得到聚己內(nèi)酯囊管。
本發(fā)明還提供了所述米非司酮皮下埋植劑在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中的用途。
我們意外地發(fā)現(xiàn)，在將本發(fā)明的米非司酮皮下埋植劑植入大鼠體內(nèi)后，在不同劑量組之間，隨著給藥劑量加大，米非司酮的血藥峰值也趨向增高，但7天后血藥濃度逐漸下降，14天后各劑量組之間的血藥濃度未檢測到顯著差異，并且給藥劑量與血藥濃度峰值呈線性關(guān)系。
我們還發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的實驗條件下，子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠皮下植入米非司酮埋植劑1根1.5cm長度或以上劑量時，即可見異位內(nèi)膜受到明顯抑制；植入3根3.0cm長度以上劑量時，抑制效果不再隨劑量加大而顯著提高。
試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明的米非司酮皮下埋植劑在子宮內(nèi)膜異位癥模型大鼠中的抑制率可達70-80％，并且該抑制效果可以穩(wěn)定地持續(xù)數(shù)月，這對于在臨床上控制患者病情、緩解患者痛苦具有積極意義。


附圖不一定是成比例的，其目的僅僅在于更好地解釋本發(fā)明，以便于讀者理解。將附圖與具體實施方式
結(jié)合在一起考慮，可以更好地理解本發(fā)明。
圖1是體外實驗中米非司酮皮下埋植劑的藥物釋放速度隨時間變化的示意圖。
圖2是將米非司酮皮下埋植劑植入大鼠后大鼠體內(nèi)的血藥濃度隨時間變化的示意圖。
圖3是將米非司酮皮下埋植劑植入大鼠后大鼠體內(nèi)的血藥濃度峰值與埋植劑長度的關(guān)系示意圖。
圖4是米非司酮皮下埋植劑對大鼠子宮異位內(nèi)膜的抑制的量效關(guān)系示意圖。
具體實施例方式
為了更加詳細地解釋本發(fā)明，下面將結(jié)合附圖給出本發(fā)明的具體實施方式
。這些具體實施方式
僅僅是出于解釋和說明的目的，不應(yīng)該被理解為是對本發(fā)明范圍的限制。在對這些具體實施方式
進行描述時，沒有對公知的實驗方法、儀器、試劑和材料等進行詳細的描述，以避免喧賓奪主、淡化了本發(fā)明的主要內(nèi)容。
本發(fā)明中使用的米非司酮可以通過商業(yè)途徑獲得或者以本領(lǐng)域內(nèi)已知的化學(xué)方法合成得到。
適合用于本發(fā)明皮下埋植劑的聚合材料可以是目前制藥行業(yè)中所用到的任何適用于皮下埋植劑的材料。較好的是那些對機體無害，并且可在體內(nèi)緩慢降解的高分子材料，其中，聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸是優(yōu)選的，最優(yōu)選的是聚己內(nèi)酯。
所述聚合材料制成的囊管的大小、形狀可根據(jù)病人的具體需要而改變，其可以是細棒狀、管狀、粒狀、片狀、球狀等任何適于埋植的形式。在一種優(yōu)選的實施方式中，其形狀是空心囊管。
本發(fā)明中所述的致孔劑是通過將普羅尼克與乙酸酐反應(yīng)，消除分子端羥基而得到的。其制備方法可以參考中國專利申請?zhí)?9100283.0。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以制備出適用于各種情況的不同分子量的致孔劑。
本發(fā)明的一種特別優(yōu)選的實施方式是將米非司酮裝入到包含致孔劑的聚己內(nèi)酯空心囊管中制成的皮下埋植劑。其制備方法可以參考中國專利申請?zhí)?9100283.0。
本發(fā)明的米非司酮皮下埋植劑可通過常規(guī)手段植入患者體內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)確定本發(fā)明皮下埋植劑中米非司酮的裝藥量，并根據(jù)患者病情確定所需植入的皮下埋植劑的量。
實施例1用聚己內(nèi)酯囊管來制備米非司酮皮下埋植劑米非司酮由上海華聯(lián)制藥有限公司提供，聚己內(nèi)酯囊管的制備方法與文獻[9]中所述的制備左炔諾孕酮長效緩釋埋植劑的方法相同。Pluronic F68經(jīng)乙酸酐處理封閉端基的羥基后，與己內(nèi)酯單體(CL)按重量比10∶90混合，加入400ppm的辛酸亞錫作為聚合催化劑，于氮氣(N2)保護的聚合釜中，140℃聚合24小時，聚合產(chǎn)物經(jīng)熔融擠出、造粒得PCL/F68原料。通過塑料擠出機制成直徑約2.5mm外徑、2.1mm內(nèi)徑的管材。截取管材，制得的埋植劑長度分別為0.75cm、1.5cm、3.0cm，對應(yīng)的內(nèi)裝米非司酮的量分別為3.05±0.18mg、6.06±0.41mg、11.87±0.39mg。
實施例2對米非司酮皮下埋植劑進行的體外藥物釋放試驗將實施例1中制得的3cm長規(guī)格的米非司酮皮下埋植劑放入100ml蒸餾水中，在37±2℃的恒溫搖床中保持130轉(zhuǎn)/分的攪動速度，每隔一定時間更換釋放液。在第15、30、45、60、90、120和180天用HPLC測定釋放液中的米非司酮濃度，色譜測定條件按文獻[12]所述，根據(jù)測定結(jié)果可計算出每日平均藥物釋放速度[9]。
如圖1所示，所述米非司酮皮下埋植劑在體外前15天釋放藥物速度較快，隨后釋放速度逐漸降低，30天時藥物釋放已經(jīng)基本可維持恒定的釋放速度，并可維持6個月。如上文所述，由于該埋植劑的藥物釋放速度與埋植劑的表面積相關(guān)，而與埋植劑內(nèi)裝藥物量無關(guān)，因此在其它參數(shù)固定時，通過調(diào)節(jié)埋植劑的長度和數(shù)目即可改變給藥劑量。
實施例3米非司酮皮下埋植劑植入大鼠后大鼠體內(nèi)的血藥濃度試驗取體重170-190g Wister雌性正常大鼠，隨機分為實驗組和對照組。實驗組分為四組，即組I-IV，每組8-10只大鼠，分別在組I-組IV的大鼠背部皮下植入1根0.75cm(組I)、1根1.5cm(組II)、1根3.0cm(組III)和2根3.0cm(共6.0cm)(組IV)的埋植劑。于植入后第2、4、7、10、14、30、45、60、98、120、150和180天，從大鼠眼眶取血2ml，離心分離血清，保存于-40℃，以待測量。根據(jù)文獻[12]中所述的方法，來測量血液中米非司酮的濃度。對照組包括6只正常大鼠，分別對其植入2根3.0cm不含藥的埋植劑，用與實驗組相同的方法在同樣的時間點取血作為空白對照。
已知米非司酮進入體內(nèi)，大部分與α1-酸性糖蛋白(AAG)結(jié)合，在體內(nèi)重新分布，或貯存于組織，或釋放為游離的米非司酮發(fā)揮生物效應(yīng)[11]。根據(jù)報道[14]，單次口服給藥，米非司酮血藥濃度達峰時間與劑量無關(guān)，血藥峰值及服藥后不同時間血藥水平與劑量不成比例關(guān)系。本實驗中觀察了大白鼠皮下植入不同劑量米非司酮埋植劑對血藥濃度的影響。如圖2所示，米非司酮皮下埋植劑植入體內(nèi)7天時，血藥濃度達到最高，而且不同給藥劑量(不同埋植劑長度和數(shù)目)的血藥濃度達峰時間是相同的；試驗結(jié)果顯示，隨著給藥劑量加大，血藥峰值也趨向增高，但7天后血藥濃度逐漸下降，14天后各劑量組之間的血藥濃度未檢測到顯著差異。如圖3所示，在大鼠中，皮下埋植劑的給藥劑量與血藥濃度峰值呈線性關(guān)系。
實施例4米非司酮皮下埋植劑對大鼠體內(nèi)子宮內(nèi)膜異位癥的抑制效果參照Jones方法[13]，取體重170～190g的Wister雌性大鼠，用外科自體移植術(shù)建立子宮內(nèi)膜異位癥的動物模型，4周后，打開腹腔，腹壁種植處異位內(nèi)膜生長且有黃色液體內(nèi)容物者為模型建立成功。測量異位子宮內(nèi)膜的長、寬、高，計算其體積(V1)后，將動物隨機分為7組(各組n＝18只)，其中，向?qū)φ战M大鼠皮下埋植4根不含藥3cm長規(guī)格埋植劑；對實驗組I-VI組的大鼠而言，分別在其皮下埋植單根0.75cm、1.5cm、3.0cm和2根、3根、4根3cm長規(guī)格的米非司酮埋植劑。埋植一定時間后，每隔一個月從各組中隨機選擇5-6只大鼠斷頸處死，測量異位內(nèi)膜體積(V2)，根據(jù)給藥前后異位內(nèi)膜的體積變化計算埋植劑對異位內(nèi)膜的抑制率，計算公式為抑制率＝[(1-V2/V1)×100％]。
表1中顯示了米非司酮皮下埋植劑對大鼠子宮內(nèi)膜異位癥的治療效果，從其中可見，子宮內(nèi)膜異位模型大鼠皮下植入米非司酮埋植劑1根1.5cm長度或以上劑量時，即可見異位內(nèi)膜受到明顯抑制；植入3根3.0cm長度以上劑量時，抑制效果不再隨劑量加大而顯著提高。如上所述，植入埋植劑14天后，各試驗組的血藥濃度已經(jīng)顯著下降，并且無顯著差異，但此時各實驗組不同的給藥劑量卻仍呈現(xiàn)出量效關(guān)系。圖4顯示了大鼠皮下植入米非司酮埋植劑1個月、3個月后，米非司酮抑制異位子宮內(nèi)膜的量效關(guān)系。
表1米非司酮皮下埋植劑對大白鼠異位子宮內(nèi)膜的治療效果

通過用本發(fā)明的米非司酮皮下埋植劑在大鼠中開展的臨床實驗顯示，米非司酮皮下埋植劑作為治療子宮內(nèi)膜異位癥的長效制劑是可行的。
本文中所涉及的參考文獻，包括專利文件、學(xué)術(shù)論文、出版物等，均以引用的方式將其全部內(nèi)容包括在本文中。
應(yīng)當(dāng)注意，本發(fā)明中所涉及的各種實驗操作，均為本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，如果在文中沒有特別說明，則本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以參照本發(fā)明申請日之前的各種常用工具書、科技文獻或相關(guān)的說明書、手冊等加以實施。
本文中所涉及的各種實驗用品(包括但不限于化學(xué)試劑、生物制品、細胞、生物體、儀器等)之中，對于那些特殊的或不易獲得的，文中均已注明了制造商、參考文獻或詳細的制備方法；未經(jīng)特別說明的，均為常規(guī)實驗用品，在本發(fā)明申請日之前，可以通過各種方式(例如購買、自行制備等)很方便地獲得。
應(yīng)當(dāng)理解，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以在形式和細節(jié)上對其做出各種改變和改進，而這些均被認為落入了本發(fā)明的保護范圍。
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1.一種米非司酮皮下埋植劑，其中包含治療有效量的米非司酮以及用于容納米非司酮的囊管，所述囊管的基材為藥學(xué)上可以接受的聚合材料，并且所述囊管中分布有致孔劑。
2.如權(quán)利要求1所述的米非司酮皮下埋植劑，其中所述的聚合材料選自由聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羥乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己內(nèi)酯、聚羥丁酸所構(gòu)成的組。
3.如權(quán)利要求2所述的米非司酮皮下埋植劑，其中所述的聚合材料是聚己內(nèi)酯。
4.如權(quán)利要求3所述的米非司酮皮下埋植劑，其中所述的囊管是通過如下方法制得的將普羅尼克與乙酸酐反應(yīng)，消除分子端羥基，得到致孔劑；將致孔劑加入己內(nèi)酯單體中，經(jīng)除氧和除濕，以辛酸亞錫為催化劑，在120-160℃進行聚合反應(yīng)，得到包含所述致孔劑的聚己內(nèi)酯，經(jīng)加工成形后，得到所述的聚己內(nèi)酯囊管。
5.如權(quán)利要求1-4中任意一項所述的米非司酮皮下埋植劑在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種米非司酮皮下埋植劑，其中包含治療有效量的米非司酮以及用于容納米非司酮的囊管，所述囊管的基材為藥學(xué)上可以接受的聚合材料，并且所述囊管中分布有致孔劑。其中，所述聚合材料優(yōu)選為聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸－羥乙酸、聚丙交酯乙交酯、聚己內(nèi)酯以及聚羥丁酸；特別優(yōu)選的是聚己內(nèi)酯。本發(fā)明還提供了所述米非司酮皮下埋植劑在制備治療子宮內(nèi)膜異位癥的藥物中的用途。
文檔編號A61K9/00GK1864689SQ20051007112
公開日2006年11月22日 申請日期2005年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月20日
發(fā)明者孫洪范, 宋存先, 于祖茹 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程研究所