專利名稱：唑來膦酸凍干粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雙膦酸類抗骨痛藥物唑來膦酸凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
惡性高鈣血癥是一種由癌癥引起的可危及生命的骨代謝性并發(fā)癥。約有10％的癌癥患者患有高鈣血癥或骨鈣水平升高，唑來磷酸為諾華公司開發(fā)的治療高鈣血證的藥物，2000年在加拿大首次上市，目前在美國(guó)、英國(guó)等國(guó)家已上市銷售。
唑來膦酸是異環(huán)型第三代的雙膦酸類藥物，是目前為止臨床試驗(yàn)中顯示作用最強(qiáng)的雙膦酸鹽化合物。本品能方便地靜注，把帕米膦酸二鈉靜注所需的時(shí)間由2小時(shí)縮短到5分鐘，所需的臨床護(hù)理時(shí)間短、作用空間小及病人耗時(shí)短，因而優(yōu)于帕米膦酸二鈉的長(zhǎng)時(shí)間靜脈給藥。其臨床劑量?jī)H為4mg，每月一次，卻能產(chǎn)生比其它雙膦酸類藥物更明顯更長(zhǎng)久地抑制骨質(zhì)吸收作用、降低疼痛中值百分?jǐn)?shù)、降低腫瘤骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。開發(fā)商諾華公司(Novartis)認(rèn)為本品療效優(yōu)于同類治療藥帕米膦酸二鈉，并具有同等耐受性，與帕米膦酸二鈉相比，本品能更快、更持久地使血鈣水平恢復(fù)正常，因此有望在臨床上替代帕米膦酸二鈉。
諾華公司進(jìn)口的唑來膦酸凍干劑的配方為唑來膦酸、枸櫞酸鈉和甘露醇。甘露醇具有一定的還原性，使制劑的穩(wěn)定性不能保證，枸櫞酸鈉調(diào)節(jié)酸度后，pH值不穩(wěn)定，有波動(dòng)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種不含會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)及使制劑不穩(wěn)定的成分的凍干制劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是本發(fā)明藥物原料重量配比為唑來膦酸3.50～5.50份，凍干賦形劑70～100份，pH值調(diào)節(jié)劑4～8份。
本發(fā)明藥物原料優(yōu)選重量配比為唑來膦酸4.18～4.35份，一種凍干賦行劑80份，一種pH值調(diào)節(jié)劑5份。
凍干賦形劑可以是果糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐40蔗糖或乳糖。
本發(fā)明制備方法為取一種凍干賦形劑70～100份與一種pH值調(diào)節(jié)劑4～8份，加水溶解，再與唑來膦酸3.50～5.50份混合溶解，用一種pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值后，分裝入瓶，凍干后，封口。
1、本發(fā)明產(chǎn)品主藥唑來膦酸的分子量、分子式、化學(xué)結(jié)構(gòu)式(1)分子量分子量為290.10(2)分子式分子式為C5H10N2O7P2·H2O(3)結(jié)構(gòu)式經(jīng)結(jié)構(gòu)確證，結(jié)構(gòu)式為 2、制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果和結(jié)論本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)高溫(40℃、60℃、80℃)、高濕(RH92.5％、RH75％、25℃)及光照(4000±500Lx)等影響因素試驗(yàn)后，外觀性狀、澄明度、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均符合規(guī)定。
本發(fā)明產(chǎn)品經(jīng)加速試驗(yàn)(40℃，RH75％)3個(gè)月的考察結(jié)果，外觀性狀、澄明度、pH值、含量、有關(guān)物質(zhì)及無菌檢查均符合規(guī)定。
本發(fā)明產(chǎn)品在室溫留樣考察1、3、6、9、12、18、24個(gè)月，經(jīng)定期取樣檢查各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果均符合規(guī)定。故本品有效期可定為2年。
3、臨床試驗(yàn)結(jié)果唑來膦酸凍干粉針劑是繼氯屈磷酸二鈉(骨膦)、帕米膦酸二鈉后的，新一代的雙膦酸鹽類藥物，由瑞士Novartis公司首先研發(fā)成功，研究顯示唑來膦酸凍干粉針劑用于多發(fā)性骨髓瘤患者以及乳腺癌、肺癌等骨轉(zhuǎn)移患者，能抑制破骨細(xì)胞活性，控制疼痛，降低血清鈣水平，延遲骨并發(fā)癥的發(fā)生，且療效優(yōu)于帕米膦酸二鈉。
本試驗(yàn)以我國(guó)目前最常用帕米膦酸二鈉為陽性對(duì)照藥，它是較早上市的第二代雙膦酸鹽類，已經(jīng)有十余年的臨床使用經(jīng)驗(yàn)。國(guó)內(nèi)外大量的臨床研究表明，帕米膦酸二鈉可以減輕惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致疼痛，提高患者生活質(zhì)量，減少骨轉(zhuǎn)移所致相關(guān)并發(fā)癥如骨折、脊髓壓迫及高鈣血癥，長(zhǎng)期應(yīng)用可以預(yù)防乳腺癌患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。該藥對(duì)控制骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效率在70～80％。本研究顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的總有效率分別為88.7％(94/106)和85.7％(90/105)；但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。這與國(guó)內(nèi)報(bào)告國(guó)產(chǎn)帕米膦酸二鈉注射液治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的總有效率為79.49％(442/556)相似。
有關(guān)第二代雙膦酸鹽的治療骨痛的研究結(jié)果表明，對(duì)照藥國(guó)產(chǎn)帕米膦酸二鈉中位起效時(shí)間為5天，95％可信區(qū)間為3-7天，大部分患者在7天內(nèi)即可看出療效，僅有一小部分患者要拖延到21天、甚至28天才可看止痛效果。本研究顯示試驗(yàn)組和對(duì)照組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛完全緩解中位起效時(shí)間分別是7.0±2.19和9.5±2.55；部分緩解中位起效時(shí)間分別是4.9±2.55和5.0±2.53；但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。
本研究中觀察到的不良反應(yīng)主要是發(fā)熱、惡心嘔吐、乏力、全身酸脹不適等，試驗(yàn)組和對(duì)照組在不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)嚴(yán)重程度等方面兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未見明顯心、肝、腎功能損害，耐受性好，本試驗(yàn)無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且與文獻(xiàn)報(bào)道的基本一致。
本研究為國(guó)內(nèi)多中心、隨機(jī)對(duì)照II期臨床研究，其目的就是觀察評(píng)價(jià)揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司研制開發(fā)的國(guó)產(chǎn)唑來膦酸凍干粉針劑單次靜脈滴注治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效性和安全性。結(jié)果表明(1)、試驗(yàn)組和對(duì)照組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的總有效率分別為88.7％(94/106)和85.7％(90/105)，但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。
(2)、試驗(yàn)組和對(duì)照組治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛完全緩解中位起效時(shí)間分別是7.0±2.19和9.5±2.55；部分緩解中位起效時(shí)間分別是4.9±2.55和5.0±2.53，但兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均＞0.05)。
(3)本研究中觀察到的不良反應(yīng)主要是發(fā)熱、惡心嘔吐、乏力、全身酸脹不適等，試驗(yàn)組和對(duì)照組在不良反應(yīng)發(fā)生率、不良反應(yīng)嚴(yán)重程度等方面兩組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本試驗(yàn)無嚴(yán)重不良事件發(fā)生，未見明顯心、肝、腎功能損害，耐受性好。
因此，可以說上述結(jié)果表明試驗(yàn)組和對(duì)照組藥物均為治療惡性腫瘤溶骨性骨轉(zhuǎn)移疼痛的有效和安全的藥物。
具體實(shí)施例方式
稱取果糖80克和碳酸氫鈉5克，置于已滅菌容器中，加注射用水1800ml，攪拌使溶解，再加入唑來膦酸原料4.27克，充分?jǐn)嚢枋谷芙?，?.8mol/L的碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH值至5.7～5.9，再加注射用水至全量2000ml，攪拌均勻，加入體積量0.01％的針用活性炭，80℃左右保溫30分鐘后，降溫至50℃左右，經(jīng)0.22μm的微孔濾膜循環(huán)脫炭過濾，待澄明度及各相關(guān)指標(biāo)合格后，無菌分裝于10ml西林瓶中，每瓶2ml；冷凍干燥(預(yù)凍，升華干燥，再干燥，結(jié)束干燥)約30小時(shí)，加塞，扎蓋，質(zhì)檢，包裝即可。使用劑量和方法成人每次4mg，用100ml0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時(shí)間應(yīng)不少于15分鐘。每3～4周給藥一次或遵醫(yī)囑。
權(quán)利要求
1.一種唑來膦酸凍干粉針劑，其特征在于以下述重量配比藥物為原料唑來膦酸3.50～5.50份，凍干賦形劑70～100份，pH值調(diào)節(jié)劑4～8份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種唑來膦酸凍干粉針劑，其特征在于以下述重量配比藥物為原料唑來膦酸4.18～4.35份，一種凍干賦行劑80份，一種pH值調(diào)節(jié)劑5份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種唑來膦酸凍干粉針劑，其特征在于凍干賦形劑可以是果糖、葡萄糖、甘露醇、右旋糖酐40蔗糖或乳糖。
4.一種唑來膦酸凍干粉針劑的制備方法，其特征在于取一種凍干賦形劑70～100份與一種pH值調(diào)節(jié)劑4～8份，加水溶解，再與唑來膦酸3.50～5.50份混合溶解，用一種pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值后，分裝入瓶，凍干后，封口。
全文摘要
本發(fā)明涉及雙膦酸類抗骨痛藥物唑來膦酸凍干制劑及其制備方法。本發(fā)明藥物原料重量配比為唑來膦酸3.50～5.50份，凍干賦形劑70～100份，pH值調(diào)節(jié)劑4～8份。本發(fā)明制備方法為取一種凍干賦形劑70～100份與一種pH值調(diào)節(jié)劑4～8份，加水溶解，再與唑來膦酸3.50～5.50份混合溶解，用一種pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值后，分裝入瓶，凍干后，封口，使用時(shí)不產(chǎn)生不良反應(yīng)。
文檔編號(hào)A61P3/00GK1839852SQ20051003861
公開日2006年10月4日 申請(qǐng)日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者蔡偉, 曹燕鋒, 張玉斌, 劉江華, 王喜習(xí), 戚蘇明 申請(qǐng)人:揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司