專利名稱：用于治療阿爾茨海默病的苯基酰胺和吡啶基酰胺類β－分泌酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作β-分泌酶抑制劑的化合物，所述化合物可用于治療治療β-分泌酶所累及的疾病，例如阿爾茨海默病(Alzheimer’sdisease)。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病的特征是腦部淀粉狀蛋白以胞外斑塊和胞內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)形式異常沉積。淀粉狀蛋白累積率是形成、積聚和從腦部流出速率的綜合反映。通常接受的觀點是，淀粉狀蛋白斑塊的主要成分是4kD淀粉狀蛋白(βA4，也稱為Aβ，β-蛋白和βAP)，它是體積大得多的前體蛋白的蛋白水解產(chǎn)物。淀粉狀蛋白的前體蛋白(APP或AβPP)具有受體樣結(jié)構(gòu)，帶有大的胞外域、跨膜區(qū)和短的胞質(zhì)尾區(qū)。Aβ結(jié)構(gòu)域包括APP的胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域，因此它的釋放暗示存在兩個不同蛋白水解事件，產(chǎn)生其NH2端和COOH端。至少存在兩種分泌機制，從膜釋放APP，產(chǎn)生可溶性COOH截短形式的APP(APPs)。從膜釋放APP及其片段的蛋白酶稱為“分泌酶”。大部分APPs是通過推定的α-分泌酶而釋放的，該酶在Aβ蛋白內(nèi)切割，釋放α-APPs，并且阻止釋放完整的Aβ。少部分APPs是通過β-分泌酶而釋放的，該酶在APP的NH2端附近切割，產(chǎn)生含有完整Aβ結(jié)構(gòu)域的COOH端片段(CTF)。
因此，β-分泌酶即β-位點淀粉狀蛋白前體蛋白切割酶(“BACE”)的活性導(dǎo)致APP的異常切割、Aβ的異常產(chǎn)生和β淀粉狀蛋白斑塊在腦部異常沉積，這就是阿爾茨海默病的特征(參見R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1367-1368頁；H.Fukumoto等，Arch.Neurol.，第59卷，2002年9月，第1381-1389頁；J.T.Huse等，J.Biol.Chem.，第277卷，第18期，2002年5月3日公布，第16278-16284頁；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，第292卷，第702-708頁，2002)。因此，可以抑制β-分泌酶或BACE的治療劑可用于治療阿爾茨海默病。
本發(fā)明的化合物可通過抑制β-分泌酶或BACE的活性而阻止不溶性Aβ的形成并停止產(chǎn)生Aβ，從而用于治療阿爾茨海默病。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及具有末端或支鏈氨基或羥基的苯基酰胺和吡啶基酰胺衍生物化合物。所述化合物是β-分泌酶抑制劑，可用于治療β-分泌酶所累及的疾病，例如阿爾茨海默病。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在治療β-分泌酶所累及的疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及下式(I)的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Y1為CH或N；
Q1選自(1)-OH，和(2)-NH2；Q2和Q3獨立選自(1)氫，和(2)鹵素；Ra選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個氟取代，和(3)-C3-8環(huán)烷基；Rb選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C1-3烷基-芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，(4)-C3-8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、烷基和芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(5)-(CH2)n-NRcRd，其中Rc和Rd選自氫和C1-10烷基，n為2、3或4，和(6)-(CH2)n′-O-Re，其中Re選自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，其中所述烷基和芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，n′為1、2、3或4；m為1或2；R1為(1)芳基，選自苯基和萘基，或(2)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，(3)-C1-10烷基，和(4)-C3-8環(huán)烷基，其中所述芳基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C1-10烷基，(f)-C3-8環(huán)烷基，(g)芳基，選自苯基和萘基，或(h)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基；R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4為(a)-C1-10烷基，(b)-C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C3-8環(huán)烷基，(vii)芳基，選自苯基和萘基，或(viii)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基；所述芳基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，
(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，或(F)-C1-10烷基，(c)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)-C1-10烷基，(d)-(CH2)x-NRfRg，其中Rf和Rg選自氫和C1-10烷基，x為0、1、2、3或4，或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中y為1或2，Y5為-CHR21、-O-或NR21，其中R21選自(i)氫，和(ii)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，
(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，或(E)-C3-8環(huán)烷基；R7選自(a)氫，和(b)-C1-10烷基，(c)芳基，選自苯基和萘基，或(d)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)芳基，選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，或(F)芳基，選自苯基和萘基；(e)-(CH2)y′-NRhRi，其中Rh和Ri選自氫和C1-10烷基，y′為1、2、3或4，或者Rh和Ri與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中y′為1或2，Y6為-CHR22、-O-或NR22，其中R22選自(i)氫，和(ii)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，或(E)-C3-8環(huán)烷基，或者R4和R7連接在一起形成下列基團 其中z為1、2或3；或
其中z為1、2或3， 其中R8選自(a)-CN，(b)氫，和(c)四唑基； 其中o為1、2、3或4；和 其中Y2為-NH＝CH-或-CH＝NH-；R3選自
其中Y3為CR6c或N；R5為C1-10烷基或C1-2全氟烷基；R6a、R6b和R6c獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-10烷基，(4)-OH，(5)-CN，(6)-C3-8環(huán)烷基，和(7)-O-C1-10烷基；R9和R10獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，和(3)-C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，和
(f)-NRjRk，其中Rj和Rk為C1-10烷基；或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中w為1、2或3，和R23選自(a)氫，(b)-C1-10烷基。
(c)-C3-8環(huán)烷基，(d)-C2-10烯基，(e)-C2-10炔基，(f)-(CH2)p-苯基，(g)-(CH2)p-雜芳基，其中所述雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中p為0或1，和其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、苯基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-10烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)-O-C1-10烷基；R11選自
(1)-CH-，(2)-CH2-，(3)-O-，和(4)-NR17，前提條件是當R11為-CH-時，虛線形成鍵，而當R11為-CH2-、-O-或-NR17-時，虛線不存在；R17為氫或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，(f)-(CH2)q-苯基，其中q為1或2，和(g)-NR18R19，和其中R18和R19獨立選自i)氫，或ii)C1-10烷基；或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中q′為1或2，Y7為-CHR24、-O-或NR24，其中R24選自(a)氫，和(b)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代
i)鹵素，ii)-OH，iii)-CN，iv)-O-C1-10烷基，或v)-C3-8環(huán)烷基；R26選自(1)氫，和(2)-C1-3烷基；R12選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，或(f)-NH2，(3)鹵素，(4)-C3-8環(huán)烷基，(5)芳基，選自苯基和萘基，和(6)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述芳基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代
(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，或(f)-C1-10烷基；R13選自(1)氫，(2)C1-10烷基，和(3)-C3-8環(huán)烷基；其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，和(f)-C1-10烷基；R14選自(1)-C1-10烷基，和(2)-C3-8環(huán)烷基；其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，或
(f)-C1-10烷基；(3)-(CH2)V-NR15R16，其中v為2、3或4，和其中R15和R16獨立選自(a)氫，或(b)C1-10烷基，其中所述C1-10烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-C3-8環(huán)烷基，或(v)-O-C1-10烷基；或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中s為1或2，Y4為-CHR24-、-O-或-NR24-，其中R24選自(i)氫，和(ii)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，或(E)-C3-8環(huán)烷基，(4)-(CH2)r-苯基，其中r為1、2、3或4，其中所述苯基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，或(f)-C1-10烷基；或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中u為1或2，Y8為-CHR25-、-O-或-NR25-，其中R25選自(a)氫，(b)C1-10烷基，(c)-(CH2)t-苯基，(d)-(CH2)t-雜芳基，其中所述雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中t為0或1，和其中所述烷基、苯基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-10烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，
(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)-O-C1-10烷基。
在式(I)化合物的一個實施方案中，Q2和Q3為氫。在一個替代實施方案中，Q3為氫，Q2為鹵素，優(yōu)選氯。在另一個實施方案中，Q2為氫，Q3為鹵素，優(yōu)選氯。
在本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，Ra和Rb都為氫。在另一個優(yōu)選實施方案中，Ra為氫，Rb如上定義。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Ra為氫，Rb為C1-10烷基，優(yōu)選C1-5直鏈烷基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，Q1為OH，Ra為氫，Rb為-(CH2)2-NRcRd。
在本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R1選自(1)芳基，其選自苯基和萘基，或(2)雜芳基，其選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-C1-6烷基，(c)-OH，(d)-CN，或(e)-O-C1-6烷基，其中m為1或2。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，R1為苯基，其是未取代的或者在一個或多個位置上被鹵素、優(yōu)選被氟或氯取代，m為1。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，R1為未取代或取代的噻吩基，m為1。在一個更優(yōu)選的實施方案中，R1是未取代的3-噻吩基，m為1。在本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4為-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-6烷基，或(v)-C1-6烷基，R7選自(a)氫，(b)-C1-6烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-6烷基，(v)-C1-6烷基；和 其中R8為苯基或四唑基，優(yōu)選5-四唑基。
在本發(fā)明化合物的一個更優(yōu)選的實施方案中，R2為(R4SO2)N(R7)-，其中R4和R7各自為C1-6烷基。示例性優(yōu)選的R2基團包括(R4SO2)N(R7)-，其中R4和R7各自為甲基或(R4SO2)N(R7)-，其中R4為甲基，R7為丙基。
在本發(fā)明化合物的一個實施方案中，R3為如上所述的(1)，Y3為CHR6c，R5為甲基，R6a和R6c為氫，R6b為氟。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R3為如上所述的(1)，Y3為N，R5為C1-2全氟烷基，R6a和R6b各自為氫。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，R3為如上所述的(2)，R9和R10各自為未取代的C1-10烷基，優(yōu)選未取代的C1-5直鏈烷基。在另一個實施方案中，R3為如上所述的(2)，R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)(其中w為1)，R23為-(CH2)p-苯基或-(CH2)p-雜芳基，其中所述苯基和雜芳基是未取代的或者被氯取代，其中p優(yōu)選為0。
在另一個實施方案中，R3為如上所述的(3)，R11為NR17，其中R17優(yōu)選為氫或C1-3烷基，R12優(yōu)選為氫或甲基。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，R3為如上所述的(4)，R13為氫，R14為-(CH2)v-NR15R16，其中v為2，R15和R16為C1-10烷基，優(yōu)選C1-5烷基，其是未取代的或者被-OH、-CN或-OCH3取代。
在另一個實施方案中，R3為如上所述的(4)，R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成吡咯烷環(huán)(當Y8為CH且s為1時)，其被-(CH2)t-苯基或-(CH2)t-雜芳基取代，其中所述苯基和雜芳基是未取代的或者被氯取代，其中t優(yōu)選為0。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，Y1為CH。
在本發(fā)明化合物的另一個實施方案中，Y1為N。
本發(fā)明的一個實施方案涉及下式(II)的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Q1、Q2、Q3、Ra、Rb、R1、R2、R12、R17、R26和m的定義同上。
在式(II)化合物的一個實施方案中，Q2和Q3為氫。在一個替代實施方案中，Q3為氫，Q2為鹵素，優(yōu)選氯。
在式(II)化合物一個優(yōu)選的實施方案中，Q1為NH2，Ra和Rb各自為氫。
在式(II)化合物的另一個優(yōu)選實施方案中，Q1為NH2，Ra為氫，Rb為C1-5直鏈烷基。
在式(II)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，Q1為OH，Ra和Rb各自為氫。
在式(II)化合物的一個優(yōu)選的實施方案中，Q1為OH，Ra為氫，Rb為C1-5直鏈烷基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(III)的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Q1、Q2、Q3、Ra、Rb、R1、R2、R13、R14和m的定義同上。
在式(III)化合物的一個實施方案中，Q2和Q3為氫。在一個替代實施方案中，Q3為氫，Q2為鹵素，優(yōu)選氯。
在式(III)化合物的另一個實施方案中，Q1為OH，Ra和Rb各自為氫。
在式(III)化合物的另一個實施方案中，Q1為NH2，Ra和Rb各自為氫。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及下式(IV)的化合物及其藥物可接受的鹽
其中Q1、Q2、Q3、Ra、Rb、R1、R2和m的定義同上，R3為如上定義的(1)或(2)。在優(yōu)選的實施方案中，Ra為氫，Rb為C1-5直鏈烷基。
在式(IV)化合物的一個實施方案中，Q2和Q3為氫。在一個替代實施方案中，Q3為氫，Q2為鹵素，優(yōu)選氯。
本發(fā)明的另一個實施方案包括選自以下實施例的標題化合物及其藥物可接受的鹽的化合物。
本文所用的術(shù)語“烷基”，單獨使用或作為另一取代基的組成部分，是指具有指定碳原子數(shù)的飽和直鏈或支鏈烴基(例如“C1-C10烷基”是指具有1-10個碳原子的烷基)。用于本發(fā)明的優(yōu)選烷基是具有1-6個碳原子的C1-6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等。
本文所用的術(shù)語“烯基”，單獨使用或作為另一取代基的組成部分，是指具有一個碳碳雙鍵和指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基(例如C2-10烯基是指具有2-10個碳原子的烯基)。用于本發(fā)明的優(yōu)選烯基是具有2-6個碳原子的C2-6烯基。示例性的烯基包括乙烯基和丙烯基。
本文所用的術(shù)語“炔基”，單獨使用或作為另一取代基的組成部分，是指具有一個碳碳三鍵和指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴基(例如C2-10炔基是指具有2-10個碳原子的炔基)。用于本發(fā)明的優(yōu)選炔基是具有2-6個碳原子的C2-6炔基。示例性的炔基包括乙炔基和丙炔基。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”，單獨使用或作為另一取代基的組成部分，是指具有指定碳原子數(shù)的飽和環(huán)狀烴基(例如C3-8環(huán)烷基是指具有3-8個碳原子的環(huán)烷基)。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
當如本文定義的雜芳基被取代時，取代基可以與雜芳基的環(huán)碳原子鍵合，或者在雜原子(即氮、氧或硫)上，所述雜原子具有允許取代的化合價。優(yōu)選取代基與環(huán)碳原子鍵合。同樣，當雜芳基如本文的取代基所定義時，其連接點可以在雜芳基的環(huán)碳原子上，或者在環(huán)雜原子(即氮、氧或硫)上，所述雜原子具有允許連接的化合價。優(yōu)選連接在環(huán)碳原子上。
本發(fā)明的化合物具有至少一個不對稱中心。根據(jù)分子上不同取代基的性質(zhì)，也可存在額外的不對稱中心。具有不對稱中心的化合物產(chǎn)生對映異構(gòu)體(旋光異構(gòu)體)、非對映異構(gòu)體(構(gòu)型異構(gòu)體)或兩者都產(chǎn)生，以混合形式和純形式或部分純化化合物形式的所有可能的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體全都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明包括所有這些化合物的異構(gòu)體形式。
可以通過本領(lǐng)域已知的對本文所公開方法的適當修改，來進行富含對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體化合物的獨立合成或者對其進行色譜分離?？梢酝ㄟ^結(jié)晶產(chǎn)品或由其衍生的結(jié)晶中間體的X射線晶體學(xué)，必要時使用含有已知絕對構(gòu)型的不對稱中心的試劑，來確定其絕對立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。
如有必要，可以分離化合物的外消旋混合物，以便分離出各對映異構(gòu)體?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域眾所周知的方法進行分離，例如，將化合物的外消旋混合物與對映異構(gòu)體純的化合物偶合，形成非對映異構(gòu)體混合物，接著通過分步結(jié)晶或色譜等標準方法來分離各非對映異構(gòu)體。偶合反應(yīng)通常使用對映異構(gòu)體純的酸或堿形成鹽。再通過所加入的手性殘基的裂解，將非對映異構(gòu)體衍生物轉(zhuǎn)化成純的對映異構(gòu)體。也可通過色譜法，使用手性固定相，直接分離化合物的外消旋混合物，這些方法都是本領(lǐng)域眾所周知的。
或者，可以通過立體有擇合成，使用旋光純原料或已知構(gòu)型試劑，通過本領(lǐng)域眾所周知的方法，獲取化合物的任何對映異構(gòu)體。
本發(fā)明要求保護的化合物可以按照以下通用方法來制備。
流程1概述了氨基醇5和40以及氨基疊氮化物6的合成。市售的酮43用過量甲基溴化鎂處理，再進行Boc脫保護，得到氨基醇40。從市售對映異構(gòu)體純的氨基酯1開始，胺用Boc保護，酯水解，得到酸2?；蛘?，可以使用Schotten-Baumann條件，對市售對映異構(gòu)體純的氨基酸進行Boc保護。使2與Weinreb胺進行EDC偶合，得到Weinreb酰胺3。Weinreb酰胺用有機金屬試劑處理，得到酮4。然后將所得酮還原，得到醇5a的非對映異構(gòu)體混合物。5a的各非對映異構(gòu)體既可直接用HCl直接處理，得到氨基醇5b，也可在Mitsunobu條件下用疊氮酸處理，得到所需疊氮化物?；蛘撸伎梢员患谆撬峄⒂茂B氮化鈉置換。用HCl除去Boc基團，得到氨基疊氮化物6?；蛘?，Wemreb酰胺可以用氫化鋁鋰還原，再用有機金屬試劑處理，得到具有相反的反式非對映異構(gòu)體選擇的醇。如上所述除去Boc，得到最終式5b型胺?；蛘?，市售環(huán)氧化物可以用親核試劑開環(huán)，得到5a，其中Ra或Rb＝CH2Nu。
流程1
可以通過合適α-氨基酸或α-氨基甲酯前體的還原，直接得到5b型氨基醇(其中Ra和Rb＝H(流程1))。經(jīng)過對合適α-氨基酸或α-氨基甲酯前體進行Boc保護和還原后，得到的中間體5a(其中Ra和Rb＝H)，通過與疊氮酸進行Mitsunobu反應(yīng)和如上所述進行脫保護后，得到6型胺(Ra和Rb＝H)。
流程2描述了胺10的合成，其用于流程4，第二步(參見下文)。在流程2中，丙胺用氯甲酸芐酯保護，接著用巴豆基溴進行烷基化，得到8。形成環(huán)丙烷，再在氫化條件下除去保護基，得到10型胺。
流程2 流程3概述了反-甲基環(huán)丙基甲胺14的合成。從市售反巴豆酸11開始，通過EDC偶合，生成芐基酰胺。使用重氮甲烷和乙酸鈀形成環(huán)丙烷，得到反-環(huán)丙烷酰胺13。用硼烷還原，得到所需胺14，其在以下流程4中用作胺偶合配偶體。通過芐基的酰胺偶合、硼烷還原和氫化反應(yīng)，進一步處理14，得到40型的取代胺，其也可在流程4中用作偶合配偶體。或者，將14和醛還原性胺化，再進行氫化，得到42型胺。
流程3 流程4描述19、20和21型酸的通用合成路線。使用鈀催化條件，使磺酰胺與二氯異煙酸甲酯15偶合。然后使用不同的鈀催化條件，使酯16與胺(例如可包括10或14的胺)偶合，得到17。在R2為芐基的情況下，氫化反應(yīng)有效除去芐基，得到18。將所得酯皂化，得到酸19。或者，在皂化之前，使用KHMDS和烷基鹵，使18烷基化，引入第二個烷基，得到19型二烷基氨基吡啶酸。
流程4 流程5描述通過磺?；?、接著通過烷基化、水解、酰胺偶合和水解，由5-氨基間苯二甲酸二甲酯制備20a型酸?；蛘撸梢杂?-溴間苯二甲酸二甲酯開始的第一次單水解、接著是酰胺偶合、水解、第二次酰胺偶合和與合適酰胺進行最終Pd(O)催化交叉偶聯(lián)這一系列反應(yīng)之后，通過最后一步引入R2基團，制備20b型最終實施例化合物。由5-碘間苯二甲酸二甲酯開始，通過Pd(O)偶合、水解、酰胺偶合和最終水解，制備21型酸?；蛘撸梢栽诘谝淮螁嗡?、接著是酰胺偶合、水解、第二次酰胺偶合和最終Suzuki Pd(O)催化交叉偶聯(lián)這一系列反應(yīng)之后，通過最終一步引入R2聯(lián)芳基，制備22和23型本發(fā)明最終實施例化合物。
流程5 流程6描述27和31型酸的制備方法。可以通過使苯酚24先烷基化、再將甲基酯轉(zhuǎn)化成溴甲基官能團，得到中間體25，來制備27型酸。通過TMS-CN和必要的二溴鏈烷烴，引入氰基-環(huán)烷基。隨后進行形成環(huán)丙烷，再水解，得到所需要的酸27。酸31的制備可按照帶有R7的側(cè)鏈和Curtius重排引入R7NSO2R4的類似方法進行。
流程6 流程7描述33型酸的兩種替代制備方法。第一種制備方法是將甲酯轉(zhuǎn)化成醛并進行Wittig偶合，生成帶有R8的烯烴。第二種制備方法是根據(jù)茚(indenium)/鈀偶合策略。
流程7 流程8描述了36和38型實施例化合物的最終合成路線。使‘A-H’型酸與5b型胺進行酰胺偶合，得到通式36的化合物。使‘A-H’型酸與6型胺進行酰胺偶合，得到疊氮化物37，隨后用披鈀碳進行氫化反應(yīng)，生成通式38的胺。當使用中間體A型酸(或其衍生物)時，用N-氯代琥珀酰亞胺或SelectFluorTM處理，優(yōu)先得到3-氯或氟吡啶衍生物43。
流程8 術(shù)語“基本純化的”是指經(jīng)本領(lǐng)域已知的分析技術(shù)測定，所分離的材料純度至少為90％，優(yōu)選為95％，甚至更優(yōu)選為99％。
術(shù)語“藥物可接受的鹽”是指由藥物可接受的無毒堿(包括無機堿或有機堿)或酸(包括無機酸或有機酸)制備而來的鹽。由無機堿衍生而來的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽、鎂鹽、錳鹽、亞錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽和鈉鹽。固體形式的鹽可以以不止一種晶體結(jié)構(gòu)存在，也可以以水合物形式存在。衍生自藥物可接受的有機無毒堿的鹽包括以下化合物的鹽伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環(huán)狀胺、以及堿性離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺(glucamine)、氨基葡萄糖(glucosamine)、組氨酸、海巴胺(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。當本發(fā)明化合物呈堿性時，可以由藥物可接受的無毒酸(包括無機酸和有機酸)制備鹽。所述酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、富馬酸和酒石酸。
本發(fā)明涉及本文所公開的化合物在患者(例如需要所述抑制的哺乳動物)體內(nèi)作為β-分泌酶活性或β-位點淀粉狀蛋白前體蛋白切割酶(“BACE”)活性抑制劑的用途，包括給予有效量的所述化合物。術(shù)語“β-分泌酶”、“β位點淀粉狀蛋白前體蛋白切割酶”和“BACE”在本說明書中可以互換使用。除了人類之外，各種其它哺乳動物也可按照本發(fā)明的方法進行治療。
本發(fā)明還涉及用于抑制人或動物的β-分泌酶活性的藥物或組合物的制備方法，所述方法包括將本發(fā)明化合物與藥物可接受的載體或稀釋劑混合在一起。
本發(fā)明的化合物可用于治療、緩解、控制阿爾茨海默病或降低其危險。例如，所述化合物可用于預(yù)防阿爾茨海默型癡呆，以及用于阿爾茨海默型癡呆早、中或晚期治療。所述化合物也可用于治療、緩解、控制由淀粉狀蛋白前體蛋白(也稱為APP)異常切割介導(dǎo)的疾病和其它可以通過β-分泌酶抑制而治療或預(yù)防的疾病或降低其危險。所述疾病包括輕度認知減退、21三體綜合征(唐氏綜合征)、腦淀粉狀蛋白血管病、變性性癡呆、遺傳性腦出血伴有荷蘭型淀粉樣變性(HCHWA-D)、傳染性海綿樣腦病(克-雅氏病(Creutzfeld-Jakobdisease))、朊病毒病、肌萎縮性側(cè)索硬化、進行性核上麻痹、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)、唐氏綜合征、胰腺炎、包含體肌炎、其它外周淀粉樣變性、糖尿病和動脈粥樣硬化。
接受本發(fā)明化合物的患者或病人通常是希望在其體內(nèi)抑制β-分泌酶酶活性的人，但也可包括其它哺乳動物，例如狗、貓、小鼠、大鼠、牛、馬、羊、兔、猴、黑猩猩或其它猿猴類或靈長類，所述動物需要抑制β-分泌酶酶活性或治療上述疾病。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物聯(lián)合使用，治療本發(fā)明化合物可以用于治療的疾病，其中聯(lián)合用藥比任一種藥單用更安全有效。此外，本發(fā)明的化合物可與一種或多種治療、預(yù)防、控制、緩解或降低本發(fā)明化合物副作用或毒性危險的其它藥物聯(lián)合使用。所述其它藥物可按其常用途徑和劑量，與本發(fā)明化合物同時或序貫給藥。因此，本發(fā)明的藥物組合物中除了包含本發(fā)明化合物之外還包括含有一種或多種其它活性成分的藥物。聯(lián)合藥物可以作為單位劑型聯(lián)合產(chǎn)品的一部分給藥、或者是作為藥盒給予，或者是作為治療方案，其中一種或多種額外藥物作為治療方案的一部分，以單獨的劑型給予。
本發(fā)明化合物與其它藥物以單位劑量或藥盒形式的聯(lián)合藥物的實例包括抗阿爾茨海默病藥物，例如其它β-分泌酶抑制劑或γ-分泌酶抑制劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；NSAID，包括布洛芬；維生素E；抗淀粉狀蛋白抗體；CB-1受體拮抗劑或CB-1受體反向激動劑；抗生素，例如多西環(huán)素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，例如美金剛；膽堿酯酶抑制劑，例如加蘭他敏、利凡斯的明、多萘哌齊和他克林；生長激素促分泌素，例如伊布莫侖、甲磺酸伊布莫侖和卡普瑞林；組胺H3拮抗劑；AMPA激動劑；PDE IV抑制劑；GABAA反向激動劑；神經(jīng)元煙堿激動劑；或影響受體或酶的其它藥物，所述藥物可增加功效、安全性、方便或降低本發(fā)明化合物的不想要的副作用或毒性。上述聯(lián)合藥物僅是說明性的，并不是以任何方式限制本發(fā)明。
本文所用的術(shù)語“組合物”包括含規(guī)定成分和規(guī)定劑量或比例的制品，以及由規(guī)定成分和規(guī)定劑量的直接或間接地組合產(chǎn)生的任何制品。該術(shù)語涉及藥物組合物時，包括含一種或多種活性成分和任選載體(包括惰性成分)的制品，以及由兩種或多種成分化合、絡(luò)合或混合、或由一種或多種成分離解、或由一種或多種成分的其它反應(yīng)類型或相互作用直接或間接地而成的制品。一般而言，藥物組合物是將活性成分均勻而直接地混入到液體載體或細微固體載體或這兩者中而制備，然后在必要時將產(chǎn)物制成所需制劑。在藥物組合物中，含有活性目標化合物，其用量足以對疾病進程或狀況產(chǎn)生所需效果。因此，本發(fā)明的藥物組合物包含通過將本發(fā)明化合物和藥物可接受的載體混合而制備的任何組合物。
供口服用的藥物組合物可以按照本領(lǐng)域任何已知用于制備藥物組合物的方法來制備，所述組合物可含有一種或多種選自以下的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑，以便提供藥物精制和適口制劑。片劑可含有活性成分以及適于制備片劑的無毒藥物可接受的賦形劑。這些賦形劑可以是例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣，或者可以通過已知技術(shù)包衣，以延緩在胃腸道的崩解和吸收，從而提供較長時間的持續(xù)作用。
供口服用的組合物也可以是硬質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與惰性固體稀釋劑(例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合在一起；或者可以是軟質(zhì)明膠膠囊劑，其中活性成分與水性或油性介質(zhì)(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合在一起。
其它藥物組合物包括水性混懸劑，其含有活性材料以及適于制備水性混懸劑的賦形劑。另外，油性混懸劑可以通過將活性成分懸浮在植物油(例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)或礦物油(例如液體石蠟)中而配制。油性混懸劑也可含有不同的賦形劑。本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油乳劑，其中也可含有賦形劑例如甜味劑和矯味劑。
藥物組合物可以是無菌注射用水性或油性混懸劑形式，其可以按照已知技術(shù)配制，或者可以以直腸給藥的栓劑形式給予。
本發(fā)明的化合物也可以通過吸入(通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的吸入裝置的方式)或經(jīng)皮貼劑的方式給予。
“藥物可接受的”是指載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑的其它成分配伍，并且對受體無毒害。
術(shù)語“給藥”或“給予”化合物應(yīng)理解為給需要治療的個體提供本發(fā)明的化合物，其形式是以治療用形式和治療用量引入所述個體體內(nèi)，所述形式包括但不限于口服劑型，例如片劑、膠囊劑、糖漿劑、混懸劑等；注射用劑型，例如IV、IM或IP等；經(jīng)皮劑型，包括乳膏劑、膠凍劑、粉劑或貼劑；口腔含化劑型；吸入粉劑、噴霧劑、混懸劑等；和直腸用栓劑。
術(shù)語“有效量”或“治療有效量”是指由研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)學(xué)博士或其它臨床醫(yī)師所確定的、在組織、系統(tǒng)、動物或人中引發(fā)生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的主題化合物的用量。本文所用的術(shù)語“治療”是指對上述疾病的治療，尤其是在表現(xiàn)疾病癥狀的患者中。
本文所用的術(shù)語“治療”是指給予本發(fā)明的化合物并包括(1)在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的病理或癥狀的動物中抑制疾病(即阻止病理和/或癥狀的進一步發(fā)展)，或(2)在經(jīng)歷或表現(xiàn)疾病的病理或癥狀的動物中緩解疾病(即逆轉(zhuǎn)病理和/或癥狀)。術(shù)語“控制”包括預(yù)防、治療、消除、緩解疾病或降低所控制疾病的嚴重程度。
含有本發(fā)明化合物的組合物可常規(guī)呈單位劑型或者通過制藥領(lǐng)域眾所周知的方法常規(guī)制備。術(shù)語“單位劑型”是指單劑量，其中所有活性和非活性成分在合適體系中混合在一起，使得患者或?qū)⑺幬锝o予患者的人可以打開含有完整劑量的單個容器或包裝，并且該劑量不必與兩個或多個容器或包裝中的任何成分混合在一起。單位劑型的典型實例是供口服給藥用的片劑或膠囊劑，注射用單劑量小瓶，或者直腸給藥用的栓劑。在此列出的單位劑型并不以任何方式限制本發(fā)明，而僅僅是代表單位劑型的典型實例。
含有本發(fā)明化合物的組合物可以方便地作為藥盒的形式，其中兩種或多種成分(其可以是活性或非活性成分、載體、稀釋劑等)可以按照使用說明來提供，用于讓患者或?qū)⑺幬锝o予患者的人來制備實際劑型。所述藥盒可以與必要材料和其中所含有的成分一起提供，或者它們可帶有使用說明，用于使用或制備材料或成分，所述材料或成分必須由患者或?qū)⑺幬锝o予患者的人獨立得到。
在治療、緩解、控制阿爾茨海默病或本發(fā)明化合物適用的其它疾病或降低其危險時，當以每千克動物體重約0.1mg至約100mg的日劑量給予本發(fā)明化合物時，優(yōu)選以單次日用量或一天2-6次分次劑量給予，或者以緩釋形式給予，通常能達到滿意結(jié)果?？?cè)沼昧繛槊壳Э梭w重約1.0mg至約2000mg，優(yōu)選約0.1mg至約20mg。對于70kg成年人來說，總?cè)沼昧客ǔ榧s7mg至約1,400mg?？梢哉{(diào)整該劑量方案，以提供最佳治療反應(yīng)?；衔锟砂疵刻?-4次的方案給予，優(yōu)選每天一次或兩次。
本發(fā)明化合物或其藥物可接受的鹽的規(guī)定給藥劑量包括1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg。本發(fā)明的藥物組合物可以包含約0.5mg-1000mg活性成分的制劑形式提供；更優(yōu)選包含約0.5mg-500mg活性成分；或0.5mg-250mg活性成分；或1mg-100mg活性成分。用于治療的規(guī)定藥物組合物可包括約1mg、5mg、10mg、30mg、80mg、100mg、150mg、300mg和500mg活性成分。
然而，可以理解，對于任何具體患者來說，規(guī)定劑量水平和給藥頻率可以是不同的，取決于以下各因素，包括具體使用的化合物的活性、化合物的代謝穩(wěn)定性及化合物的作用長短、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥方式和時間、排泄率、藥物聯(lián)用、具體疾病的嚴重程度和宿主所經(jīng)歷的治療。
本發(fā)明化合物作為β-分泌酶酶活性抑制劑的用途可以通過本領(lǐng)域已知方法來證明。如下測定酶抑制。
FRET測定使用均相終點熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)測定，底物為([TAMRA-5-CO-EEISEVNLDAEF-NHQSY]QFRET)，該底物被BACE1切割，從TAMRA釋放熒光。因為底物溶解度的局限，不能測定底物的Km。典型反應(yīng)物含有約30nM酶、1.25μM底物和緩沖液(50mM NaOAc(pH(4.5)、0.1mg/ml BSA、0.2％CHAPS、15mMEDTA和1mM去鐵胺)，總反應(yīng)體積為100μl。反應(yīng)進行30分鐘，在96孔板LJL Analyst AD中測定TAMRA片段的釋放，使用激發(fā)波長為530nm，發(fā)射波長為580nm。在此條件下，小于10％的底物受到BACE1的處理。這些研究中使用的酶是可溶性的(路膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)延伸除外)人蛋白質(zhì)，是由桿狀病毒表達系統(tǒng)產(chǎn)生的。為了測定化合物的抑制功效，反應(yīng)混合物中包含抑制劑的DMSO溶液(制備4個濃度的抑制劑1mM、100μM、10μM、1μM)(DMSO終濃度為0.8％)。所有實驗都在室溫下進行，使用上述標準反應(yīng)條件。為了測定化合物的IC50，使用競爭性方程VO/Vi＝1+[I]/[IC50]，預(yù)測化合物的抑制功效。重復(fù)解離常數(shù)的誤差通常小于2倍。
HPLC測定使用均相終點HPLC測定，底物為(香豆素-CO-REVNFEVEFR)，該底物被BACE 1切割，釋放與香豆素連接的N端片段。底物Km大于100μM，因為底物溶解度的局限，不能測定該Km。典型反應(yīng)物含有約2nM酶、1.0μM底物和緩沖液(50mM NaOAc(pH 4.5)、0.1mg/ml BSA、0.2％CHAPS、15mM EDTA和1mM去鐵胺)，總反應(yīng)體積為100μl。反應(yīng)進行30分鐘，加入25μl 1M Tris-HCl(pH8.0)終止反應(yīng)。所得反應(yīng)混合物上樣到HPLC上，用5分鐘線性梯度將產(chǎn)物與底物分離開來。在此條件下，小于10％的底物受到BACE1的處理。這些研究中使用的酶是可溶性的(跨膜結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)延伸除外)人蛋白質(zhì)，是由桿狀病毒表達系統(tǒng)產(chǎn)生的。為了測定化合物的抑制功效，反應(yīng)混合物中包含抑制劑的DMSO溶液(制備12個濃度的抑制劑，濃度范圍取決于FRET所預(yù)測的功效)(DMSO終濃度為10％)。所有實驗都在室溫下進行，使用上述標準反應(yīng)條件。為了測定化合物的IC50，使用4參數(shù)方程，用于曲線擬合。重復(fù)解離常數(shù)的誤差通常小于2倍。
具體地講，以下實施例中的化合物在上述測定中都具有抑制β-分泌酶的活性，其IC50通常為約1nM-100μM。所得結(jié)果表明化合物在用作β-分泌酶活性抑制劑中的固有活性。
在本文的流程和實施例中介紹了本發(fā)明化合物的若干制備方法。按照本領(lǐng)域已知方法或者按照本文說明的方法制備原料。提供以下實施例，便于更全面地理解本發(fā)明，這些實施例僅僅是說明性的，不得視為以任何方式限制本發(fā)明。
上下文中均使用下列縮寫詞Ar芳基Ph苯基Me甲基Et乙基Bu丁基Ac乙?；鵅n芐基DMF N，N′-二甲基甲酰胺THF 四氫呋喃DMSO 二甲亞砜HPLC 高效液相色譜EDTA 乙二胺四乙酸Boc 叔丁氧基羰基Cbz 芐氧基羰基
DIBAL二異丁基氫化鋁BOP 六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)TMS 三甲基甲硅烷基BSA 牛血清白蛋白CHAPS3-[(3-膽酰氨丙基)二甲基銨基]-2-羥基-1-丙烷磺酸鹽TEA 三乙胺EDC 1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺LAH 氫化鋁鋰TPPTS三苯膦三磺酸鹽NIS N-碘琥珀酰亞胺DEAD 偶氮二羧酸二乙酯TPP 磷酸三苯酯KHMDS二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀dba 二正丁基胺DIPEA二異丙基乙胺RT 室溫DCM 二氯甲烷TfOH 三氟甲烷磺酸HOAT 1-羥基-7-氮雜苯并三唑Nu 親核試劑中間體I(2S，3S)-3-疊氮基-1-苯基庚-2-胺(流程1) 步驟A酮的制備向冷卻至-78℃的N-Boc-苯丙氨酸-Weinreb酰胺(2.19g，7.10mmol)的50ml Et2O溶液中，通過注射器滴加nBuLi(15.5ml，24.86mmol，1.6M的己烷溶液)。在-78℃攪拌3小時后，再加入10ml nBuLi，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水猝滅，讓其升溫至室溫，用水、Et2O和EtOAc稀釋，萃取有機層，用10％KHSO4、NaHCO3水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗制(1S)-1-芐基-2-氧代己基氨基甲酸叔丁酯，為淺黃色油狀物，其可照原樣用于以下還原步驟。
步驟B還原向冷卻至-78℃的(1S)-1-芐基-2-氧代己基氨基甲酸叔丁酯(1.81g，5.93mmol)的65ml乙醇溶液中，加入NaBH4(269mg，7.11mmol)。反應(yīng)混合物在-78℃攪拌24小時，讓其緩慢升溫至室溫。反應(yīng)混合物用2.5ml水猝滅，真空濃縮。反應(yīng)混合物在水和EtOAc之間分配，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，與先前440mg(1S)-1-芐基-2-氧代己基氨基甲酸叔丁酯檢測反應(yīng)物合并，用快速色譜法純化(300g硅膠，10-30％EtOAc/己烷，然后在混合物165g硅膠上重復(fù)，10-40％EtOAc/己烷)，得到反式非對映異構(gòu)體和所需順式異構(gòu)體(1S，2R)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.06(m，5H)，4.68-4.48(m，1H)，3.88-3.75(m，1H)，3.75-3.64(m，1H)，2.89(A of ABX，dd，J＝14.0，4.4Hz，1H)，2.80-2.75(m，B of ABX，1H)，2.50(br s，1H)，1.60-1.20(m，6H)，1.35(s，9H)，0.52(t，J＝7.0Hz，3H)，步驟C引入疊氮化物向(1S，2R)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯(1.24g，4.03mmol)，三苯膦(1.06g，4.03mmol)的40ml THF溶液中，加入hydrozoic acid HN3(4ml，8.07mmol，2M苯溶液)，再滴加偶氮二羧酸二乙酯(0.7ml，4.44mmol))的10ml THF。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時，與先前250mg(1S，2R)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯檢測反應(yīng)物合并，真空濃縮，用快速色譜法純化(120g硅膠，0-50％EtOAc/己烷)，得到(1S，2R)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯和(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基己基氨基甲酸叔丁酯，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36-7.16(m，5H)，4.63(d，J＝10.1Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，3.40-3.28(m，1H)，2.91(A of ABX，dd，J＝13.6，6.8Hz，1H)，2.76(B of ABX，dd，J＝13.6，9.1Hz，1H)，170-1.48(m，2H)，1.42-1.20(m，4H)，1.39(s，9H)，0.52(t，J＝7.1Hz，3H).
步驟D除去Boc向冷卻至0℃的(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基己基氨基甲酸叔丁酯(478mg，1.44mmol)的50ml EtOAc溶液中，通入HCl(氣體)5分鐘。讓反應(yīng)混合物升溫至室溫，真空濃縮，得到(2S，3S)-3-疊氮基-1-苯基庚-2-胺鹽酸鹽I，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.42-7.35(m，2H)，7.26-7.35(m，3H)，3.60-3.51(m，2H)，3.08-2.95(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)，1.45-1.26(m，4H)，0.92(t，J＝7.7Hz，3H).
中間體II(2S，3R)-3-疊氮基-1-苯基庚-2-胺(流程1) 按照中間體I步驟C和D所述的類似方法，由反式非對映異構(gòu)體(1S，2S)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯(中間體I，步驟B)而制得。ES MS(M+H)＝233。
中間體III(2S，3S)-3-羥基-1-苯基庚-2-胺(流程1) 按照中間體I步驟D所述的類似方法，由反式非對映異構(gòu)體(1S，2S)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯(中間體I，步驟B)除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝208。
中間體IV(2S，3R)-3-羥基-1-苯基庚-2-胺(流程1) 按照中間體I步驟D所述的類似方法，由順式非對映異構(gòu)體(1S，2R)-1-芐基-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯(中間體I，步驟B)除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝208。
中間體V(2R，3S)-3-疊氮基-1-噻吩-3-基庚-2-胺(流程1) 按照用于制備中間體I的類似方法，由Boc氨基酸而制得ES MS(M+H)＝239。
中間體VI(2R，3S)-3-疊氮基-1-噻吩-3-基丁-2-胺(流程1) 按照用于制備中間體I的類似方法，由Boc氨基酸而制得ES MS(M+H)＝197。
中間體VII(2R，3S)-2-氨基-1-噻吩-3-基庚-3-醇(流程1) 按照中間體I步驟D所述的類似方法，由反式非對映異構(gòu)體(1R，2S)-2-羥基-1-(噻吩-3-基甲基)己基氨基甲酸叔丁酯除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝214。
中間體VIII(1R，2S)-2-疊氮基-1-(3，5-二氟芐基)己胺(流程1) 按照用于制備中間體I的類似方法，由Boc氨基酸而制得ES MS(M+H)＝269。
中間體IX(2R，3S)-2-氨基-1-(3，5-二氟苯基)庚-3-醇(流程1) 按照中間體I步驟D所述的類似方法，由反式非對映異構(gòu)體(1R，2S)-1-(3，5-二氟芐基)-2-羥基己基氨基甲酸叔丁酯除去Boc而制得。ES MS(M+H)＝244。
中間體XN-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1-胺(流程2) 步驟ACbz保護將丙胺(9.0g，152.4mmol)和三乙胺(15.4g，152.4mmol)的二氯甲烷(350ml)溶液冷卻至0℃，用氯甲酸芐酯(20.0g，117.2mmol)處理。在0℃攪拌1小時后，將反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度，用1N HCl猝滅。反應(yīng)物在1N HCl和二氯甲烷之間分配。有機層用1N HCl、水和鹽水洗滌。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到丙基氨基甲酸芐酯，為透明油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，5.10(s，2H)，4.77(bs，1H)，3.16(q，J＝6.5Hz，2H)，1.52(m，2H)，0.92(t，J＝7.5Hz，3H).
步驟B烷基化將丙基氨基甲酸芐酯(20.8g，107.9mmol)的DMF(200ml)溶液冷卻至0℃，用氫化鈉(4.6g，194.2mmol)處理。反應(yīng)物在0℃攪拌15分鐘，隨后用巴豆基溴(17.5g，129.5mmol)處理。將反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度并攪拌16小時。反應(yīng)物用氯化銨溶液猝滅，在水和乙醚之間分配。有機層用水(4x)和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。快速色譜法(硅膠，0-10％EtOAc/己烷)，得到(2E)-丁-2-烯基(丙基)氨基甲酸芐酯，為透明油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.57(bt，1H)，5.42(bs，1H)，5.13(s，2H)，3.82(bm，2H)，3.19(bs，2H)，1.68(bs，3H)，1.54(bs，2H)，0.87(bs，3H).
步驟C形成環(huán)丙烷將(2E)-丁-2-烯基(丙基)氨基甲酸芐酯(5.0g，20.2mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液冷卻至0℃，用二乙基鋅(12.48g，101mmol)處理，再用二碘甲烷(54.1g，202mmol)處理。反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度，攪拌16小時。反應(yīng)物用飽和氯化銨溶液猝滅，在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)?？焖偕V法(10％EtOAc/己烷)，得到5.16g(96％)(2-甲基環(huán)丙基)甲基(丙基)氨基甲酸芐酯，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ735(m，5H)，5.13(s，2H)，3.16(bm，4H)，1.59(bm，2H)，1.01(bs，3H)，0.88(bs，3H)，0.68(bs，2H)，0.34(bd，1H)，0.22(bs，2H).
步驟D氫化將(2-甲基環(huán)丙基)甲基(丙基)氨基甲酸芐酯(5.5g，21.0mmol)，10％披鈀碳(0.25g)和12M HCl(3.0ml)的脫氣甲醇(100ml)溶液在氫氣氛下放置16小時。反應(yīng)物用氮氣脫氣，通過硅藻土過濾，用甲醇漂清，真空蒸發(fā)，得到2.61g(97％)N-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1-胺鹽酸鹽。該鹽在1M NaOH和乙醚之間分配。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到N-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1-胺。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.50(m，4H)，1.54(m，2H)，1.05(m，3H)，0.93(m，3H)，0.62(m，2H)，0.33(m，1H)，0.24(m，1H).
中間體XIN-芐基-1-(2-反-甲基環(huán)丙基)甲胺(流程3) 步驟A偶合在2L燒瓶中，將反巴豆酸(15.0g，174mmol)、芐胺(20.5g，192mmol)和DIPEA(36.7g，192mmol)溶于700ml二氯甲烷中。在室溫下，向該溶液中分批加入固體EDC-HCl(36.7g，192mmol)，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入10％KHSO4水溶液(250ml)中。分離各層，用10％KHSO4水溶液洗滌一次。有機層用H2O(200ml)洗滌，再用鹽水(150ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干，得到(2E)-N-芐基丁-2-烯酰胺(白色晶體)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，6.85(sext，J＝6.8Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.2，1.6Hz，2H)，4.47(d，J＝5.6Hz，2H)，1.82(dd，J＝7.2，1.6Hz，3H).
步驟B形成環(huán)丙烷在裝有Et2O(300ml)和40％KOH水溶液(111ml)的錐形燒瓶(Erlenmeyer flask)中，在室溫下，在5分鐘內(nèi)，邊劇烈攪拌邊分批加入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍(11.1g，67mmol)。加料完成后，停止攪拌，將水層在-78℃浴中冷凍。將乙醚層和KOH沉淀潷析到錐形燒瓶中。將內(nèi)容物放置5分鐘，與KOH沉淀一起潷析到第三個燒瓶中，然后倒入含有(2E)-N-芐基丁-2-烯酰胺(3.0g，17.1mmol，來自步驟A)的Et2O/THF溶液(200ml/50ml)中。然后加入Pd(OAc)2(180mg，0.9mmol)，讓反應(yīng)物升溫至室溫，并攪拌1小時。向反應(yīng)物中通入氮氣達10分鐘。混合物用H2O(150ml)洗滌。分離有機層，再經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑，用SiO2快速色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到N-芐基-反-2-甲基環(huán)丙烷甲酰胺(83％)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，5.81(br s，1H)，4.43(dd，J＝5.6，2.4Hz，2H)，1.37(m，1H)，1.17(m，1H)，1.07((d，J＝60Hz，3H)，1.04(重疊m，1H)，0.56(m，1H).
步驟C還原向裝有N-芐基-反-2-甲基環(huán)丙烷甲酰胺(來自步驟B，3.9g，20.6mmol)的THF(80ml)的500ml燒瓶中，通過加料漏斗滴加BH3-THF(1.0M，105ml，105mmol)。加料完成(10分鐘)后，混合物回流5小時。讓混合物冷卻至室溫，小心用MeOH(15ml)猝滅。
將混合物濃縮至干，溶于二氯甲烷中，用3M KOH洗滌。分離有機層，用鹽水洗滌，再經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物用1N HCl/二烷于50℃處理1小時。濃縮混合物，得到鹽酸鹽，為白色固體。將該固體溶于飽和NaHCO3水溶液(80ml)中，用CHCl3(2×150ml)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，真空干燥后得到N-芐基-1-(2-反-甲基環(huán)丙基)甲胺，為灰白色半固體(定量)1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，3.80(s，2H)，2.50(d，J＝6.8Hz，2H)，2.4(br s，1H)，1.02(d，J＝6.0Hz，3H)，0.69(m，1H)，0.52(m，1H)，0.23(m，2H).
中間體XIIN-(2S，3RS)-2-氨基-5-(二甲氨基)-1-苯基戊-3-醇(流程1) 按照流程1，以中間體III類似的方式，用一個額外步驟進行制備；步驟B包括邁克爾(Michael)加成，用二甲胺(參見下文)。
步驟A向冷卻至-40℃的N-Boc-苯丙氨酸-Weinreb酰胺(10.0g，32.4mmol)的200ml THF溶液中，滴加乙烯基溴化鎂(97.0ml，97.0mmol，1.0M的THF溶液)。在-40℃至-20℃攪拌5小時后，將反應(yīng)混合物倒入冷的3N HCl(600ml)中，用EtOAc(3×200ml)萃取，合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到粗制(1S)-1-芐基-2-氧代丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯，其可用于以下邁克爾加成反應(yīng)。
步驟B在裝有(1S)-1-芐基-2-氧代丁-3-烯基氨基甲酸叔丁酯(0.75g，2.72mmol)的MeOH(10ml)的燒瓶中，加入二甲胺(2.73ml，2.0MMeOH，5.45mmol)。將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物濃縮至干，得到(1S)-1-芐基-4-(二甲氨基)-2-氧代丁基氨基甲酸叔丁酯，其無需進一步純化即可用于下一反應(yīng)。
步驟C在室溫下，向裝有來自步驟B的酮(825mg，2.57mmol)的25ml EtOH的50ml燒瓶中，分兩次加入NaBH4(92mg，2.57mmol)。將混合物攪拌過夜，加入1ml H2O。將反應(yīng)物濃縮至干，在EtOAc和H2O之間分配。分離各層，水層再萃取一次。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na4SO4干燥并濃縮至干，得到粗制(1S，2RS)-1-芐基-4-(二甲氨基)-2-羥基丁基氨基甲酸叔丁酯。1H NMR表明α和β非對映異構(gòu)體混合物。粗產(chǎn)物在以下步驟D中脫保護，無需進一步純化。
步驟D將裝有(1S，2RS)-1-芐基-4-(二甲氨基)-2-羥基丁基氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.78mmol)的EtOAc的閃爍小管冷卻至0℃。將HCl(氣體)輕輕通入到混合物中，約1分鐘。將小管加蓋密封，讓其升溫至室溫。30分鐘后，混合物用N2濃縮，再通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進一步濃縮，得到灰白色固體中間體XII即N-(2S，3RS)-2-氨基-5-(二甲氨基)-1-苯基戊-3-醇，為鹽酸鹽(2∶1比例的非對映異構(gòu)體，報告的主要異構(gòu)體)1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，5H)，3.91(dt，J＝6.9Hz，3.6Hz，1H)，3.61(m，1H)，3.35(m，2H)3.22(m，2H)，2.9-3.0(overlapping m，2H)，2.89(s，6H)；ES MS(M+H)＝223.3.
中間體XIII(2S，3R)-3-疊氮基-1-苯基丁-2-胺(流程1) 按照用于制備中間體I的類似方法，由Boc氨基酸而制得ES MS(M+H)＝191。
中間體XIV(2S，3R)-3-疊氮基-4-氟-1-苯基丁-2-胺(流程1) 步驟A環(huán)氧化物開環(huán)[(1S)-1-丙環(huán)-2-基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.8mmol)、氟化鉀氟化氫(0.59g，7.6mmol)和氟化N，N，N-三丁基丁-1-銨二氫氟酸鹽(0.06g，0.19mmol)的氯苯(2.0ml)加熱至120℃達16小時。反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷稀釋，通過硅藻土過濾并真空蒸發(fā)?？焖僦V法(硅膠，25％乙酸乙酯/己烷)，得到0.29g(27％)所需醇，為白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，4.61(bs，1H)，4.54(m，1H)，4.43(m，1H)3.93(bm，2H)，3.24(bs，1H)，2.93(bm，2H)，1.38(s，9H)；ES MS(M+H-tBu)＝228.3.
通過類似中間體I步驟C和D的方法而制得ES MS(M+H)＝209.3。
中間體XV(2-甲氧基乙基)[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]胺(流程3)
步驟A偶合在500ml燒瓶中，將甲氧基乙酸(2.24g，24.8mmol)、N-芐基-1-(2-反-甲基環(huán)丙基)甲胺鹽酸鹽(5.0g，23.6mmol)和DIPEA(13.4g，104mmol)溶于300ml二氯甲烷中。在室溫下，向該溶液中，分批加入固體BOP(11.0g，24.8mmol)，攪拌15分鐘。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)。用快速色譜法純化(25-35％乙酸乙酯∶己烷)，得到順式和反式酰胺的混合物，為透明油狀物ES MS(M+H)＝248.1。
步驟B還原在裝有N-芐基-2-甲氧基-N-(2-甲氧基環(huán)丙基)甲基乙酰胺(來自步驟A，7.75g，31.3mmol)的THF(100ml)的500ml燒瓶中，通過加料漏斗滴加BH3-THF(1.0M，94ml，94mmol)。加料完成(10分鐘)后，混合物回流14小時。讓混合物冷卻至室溫，小心用MeOH(15ml)猝滅?；旌衔镌儆?5ml濃HCl處理，加熱至回流達5小時。反應(yīng)物真空蒸發(fā)，在乙酸乙酯和20％NaOH溶液之間分配。水層用乙酸乙酯洗滌(3次)。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。用反相LC法純化，得到N-芐基-2-甲氧基-N-(2-甲基環(huán)丙基)甲基乙胺，為透明油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，3.70(bq，J＝13.5Hz，2H)，3.49(bs，2H)，3.31(s，3H)，2.75(bm，2H)，2.51(m，1H)，2.31(m，1H)，1.03(d，J＝5.86，3H)，0.59(m，1H)，0.48(m，1H)，0.22(m，2H).ES MS(M+H)＝234.2.
步驟C氫化N-芐基-2-甲氧基-N-(2-甲基環(huán)丙基)甲基乙胺(4.89g，20.9mmol)的150ml乙醇脫氣溶液，用氫氧化鈀(20％的碳，0.29g)和氯化氫(5.24ml4M的二烷溶液，21mmol)處理，再放置在氫氣氛下達16小時。反應(yīng)混合物用氮氣脫氣，通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌，真空蒸發(fā)，得到(2-甲氧基乙基)[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]胺鹽酸鹽，為淺黃色油狀物1HNMR(400MHz，CD3OD)δ3.65(m，2H)，3.41(s，3H)，3.21(m，2H)，2.92(m，2H)，1.09(d，J＝5.68Hz，3H)，0.80(m，2H)，0.57(m，1H)，0.46(m，1H).
中間體XVI(2-氟乙基)[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]胺(流程3) 按照制備中間體XV所用的類似方法，由氟乙酸而制得。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.98(bd，J＝46.3Hz，2H)，3.42(bm，2H)，3.02(bs，2H)，1.12(bs，3H)，1.01(bs，1H)，0.88(bs，1H)，0.66(bs，1H)，0.51(bs，1H).
中間體XVII(2，2-二氟乙基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]胺(流程3) 按照制備中間體XV所用的類似方法，由二氟乙酸而制得。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.31(t，J＝48Hz，1H)，3.56(td，J＝15.6，3.1Hz，2H)，3.31(m，2H)，1.11(d，J＝5.9Hz，3H)，0.83(m，2H)，0.60(m，1H)，0.49(m，1H).
中間體XVIIIN，N-二甲基-N′-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]乙-1，2-二胺(流程3) 按照制備中間體XV所用的類似方法，由N，N-二甲基甘氨酸而制得。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.49(m，4H)，2.98(m，2H)，2.96(s，6H)，1.09(d，J＝5.8Hz，3H)，0.83(m，2H)，0.61(m，1H)，0.49(m，1H).
中間體XIXN，N-二甲基-N′-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1，3-二胺(流程3) 步驟A偶合在100ml燒瓶中，將丙烯酸(0.17g，2.4mmol)、N-芐基-1-(2-反-甲基環(huán)丙基)甲胺(0.5g，2.4mmol)和DIPEA(0.64g，4.9mmol)溶于20ml二氯甲烷中。在室溫下，向該溶液中，分批加入固體EDC(0.68g，3.5mmol)攪拌15小時。反應(yīng)物在1M HCl和二氯甲烷之間分配。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，真空濃縮，直接進行下一步反應(yīng)。
步驟B邁克爾加成在50ml燒瓶中，將丙烯酰胺(來自步驟A的粗品)的甲醇(10ml)用二甲胺(4.5mmol，2.2ml 2M的甲醇溶液)處理。反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后真空濃縮。殘余物用快速柱色譜法純化(2.5-15％MeOH/二氯甲烷)，得到N1-芐基-N3，N3-二甲基-N1-[(2-甲基環(huán)丙基)-甲基]-β-丙氨酰胺，為透明油狀物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，5H)，4.68(m，2H)，3.21(m，2H)，2.67(m，4H)，2.34(s，3H)，2.24(s，3H)，0.97(m，3H)，0.58(m，2H)，0.29m，2H)，LCMS[M+H]+＝275.4.
步驟C還原在圓底燒瓶中，N1-芐基-N3，N3-二甲基-N1-[(2-甲基環(huán)丙基)-甲基]-β-丙氨酰胺(0.47g，1.7mmol)溶于10ml無水THF中。向該溶液中加入BH3-THF(5.1mmol，5.1ml 1M的THF溶液)。將反應(yīng)物裝入回流冷凝器中，回流加熱16小時。將反應(yīng)物冷卻至0℃，用甲醇猝滅，再用濃HCl(5ml)猝滅。所得混合物加熱至回流達16小時。將粗混合物真空濃縮，在10％NaOH/乙酸乙酯之間分配。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。用反相色譜法純化，得到N1-芐基-N3，N3二甲基-N1-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1，3-二銨二(三氟乙酸鹽)，為透明油狀物L(fēng)CMS[M+H]+＝261.5。
步驟D氫化將N1-芐基-N3，N3-二甲基-N1-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1，3-二銨二(三氟乙酸鹽)(0.42g，0.86mmol)的乙醇(50ml)溶液用氮氣脫氣，再用氫氧化鈀(75mg)處理。反應(yīng)物放置在氫氣氛下，劇烈攪拌1小時。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用甲醇洗滌并真空濃縮，得到N，N-二甲基-N′-[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]丙-1，3-二銨二(三氟乙酸鹽)，為淺黃色油狀物。
中間體XX3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇(流程1) 步驟A格利雅(Grignard)加成將Boc-3-氨基-4-苯基-2-丁酮(0.5g，1.9mmol)的100ml二氯甲烷溶液冷卻至-78℃，用甲基溴化鎂(1.39ml 3.0M溶液，4.2mmol)處理。反應(yīng)物升溫至環(huán)境溫度，攪拌14小時。反應(yīng)物中加入額外的甲基溴化鎂(1.39ml 3.0M溶液，4.2mmol)，在環(huán)境溫度下攪拌5小時。反應(yīng)物用氯化銨溶液猝滅，在水和乙酸乙酯之間分配。有機層用水(3x)、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)。用快速柱色譜法純化(20-35％乙酸乙酯/己烷)，得到Boc-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，5H)，4.52(m，1H)，3.69(m，1H)，3.09(dd，J＝14.1，3.3Hz，1H)，2.61(t，J＝12.0Hz，1H)，2.39(s，1H)，1.30(m，15H).
步驟B脫保護Boc-3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇(0.34g，1.2mmol)的100ml乙酸乙酯溶液，用HCl氣體飽和，在環(huán)境溫度下攪拌1小時。反應(yīng)物經(jīng)真空蒸發(fā)，得到3-氨基-2-甲基-4-苯基丁-2-醇鹽酸鹽，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(bs，2H)，7.33(m，5H)，3.34(m，1H)，3.02(m，2H)，1.37(s，3H)，1.33(s，3H).
中間體XXI甲基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]胺(流程3) 步驟A還原性胺化N-芐基-1-(2-反-甲基環(huán)丙基)甲胺鹽酸鹽(5.0g，23.6mmol)和甲醛(19.0g，640mmol)的60ml二氯乙烷和30ml甲醇溶液，用三乙酰氧基硼氫化鈉(10.0g，47.3mmol)處理。反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。反應(yīng)物經(jīng)真空蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯中，用碳酸氫鈉溶液處理。該混合物進行分配，有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾，用HCl/乙醚(26.0ml 1M溶液，26mmol)處理，真空蒸發(fā)，得到N-芐基-N-甲基-1-(2-甲基環(huán)丙基)甲胺鹽酸鹽，為白色固體ES MS(M+H)＝190.1。
步驟B氫化按照中間體XV的步驟C來類似制備。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.88(d，J＝7.3Hz，2H)，2.68(s，3H)，1.10(d，J＝5.7Hz，3H)，0.79(m，2H)，0.57(m，1H)，0.47(m，1H).
中間體XXII(2S，3R)-3-疊氮基-4-乙氧基-1-苯基丁-2-胺
步驟A環(huán)氧化物的開環(huán)在0℃，在裝有NaH(60％分散體，0.26g，34.1mmol)的EtOH的燒瓶中，加入[(1S)-1-丙環(huán)-2-基-2-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，11.3mmol)，讓反應(yīng)物升溫至室溫并攪拌過夜。緩慢加入NH4Cl水溶液(3-5ml)，將反應(yīng)物攪拌30分鐘并濃縮至干。粗產(chǎn)物在EtOAc和水之間分配。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑后，進一步真空干燥，分離到3.4g醇[(1S，2S)-1-芐基-3-乙氧基-2-羥基丙基]氨基甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，4.70(d，J＝8.0Hz，1H)，3.89(m，1H)，3.71(m，1H)，3.51(m，3H)，2.89(d，J＝6.0Hz，2H)，1.35(s，9H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)；ES MS(M+H)＝310.3.
步驟B甲磺酸酯的形成在室溫下，向裝有[(1S，2S)-1-芐基-3-乙氧基-2-羥基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，9.7mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液和甲磺酰氯(0.75ml，9.7mmol)的100ml燒瓶中，滴加TEA(1.48ml，10.6mmol)。所得混合物攪拌30分鐘，倒入水中。分離有機相，用水洗滌，再用鹽水洗滌并濃縮，得到4.0克粗制(1S，2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)-3-苯基丙基甲磺酸酯，為白色固體，其可直接使用，無需進一步純化ES MS(M+H)＝388.0。
步驟C疊氮化物置換上述粗制甲磺酸酯(4.0g，10.3mmol)和NaN3(0.87g，13.4mmol)溶于DMF(15ml)，將所得混合物在90℃加熱48小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，用NH4Cl水溶液猝滅，重復(fù)用EtOAc(3×100ml)萃取。合并層用LiCl(2×80ml)水溶液洗滌，接著用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑后，得到3.3g橙色油狀物，其中含有[(1S，2R)-2-疊氮基-1-芐基-3-乙氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯ES MS(M+H-tBu)＝235.2。
步驟DBoc脫保護粗制疊氮化物(3.3g，9.8mmol)溶于二烷(40ml)，用HCl(4.0N二烷，12ml，49mmol)處理。攪拌過夜后，所得混合物濃縮至干。粗產(chǎn)物溶于CH2Cl2中，用1N HCl(3×100ml)萃取。合并的水層用3MKOH處理，直至pH9.0，然后用EtOAc(3×100ml)再次萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，溶劑蒸發(fā)后得到0.8g中間體XXII，為游離堿1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.28(m，5H)，3.67(d，J＝6.4Hz，2H)，3.50(m，3H)，3.07(m，1H)，2.72(ABq，JAB＝13.5Hz，JAX＝6.4Hz，JBX＝8.0Hz，2H)，1.45(br s，2H)，1.19(t，J＝6.8Hz，3H)；ES MS(M+H)＝236.2.
中間體XXIII(2S，3R)-3-疊氮基-4-甲氧基-1-苯基丁-2-胺 按照中間體XXII類似的方法來制備，其中步驟B和C被替代的Mitsunobu疊氮酸置換所替代(參見中間體I步驟C)ES MS(M+H)＝235.3。
中間體XXIV(2S，3R)-3-疊氮基-4-丙氧基-苯基丁-2-胺 按照中間體XXII類似的方法來制備，其中步驟B和C被替代的Mitsunobu疊氮酸置換所替代(參見中間體I步驟C)ES MS(M+H)＝249.6。
中間體XXV(2S，3R)-3-疊氮基-4-苯氧基-1-苯基丁-2-胺 按照中間體XXII類似的方法來制備。步驟A使用DMF作為溶劑，3當量苯酚作為親核試劑。步驟B和C被Mitsunobu疊氮酸轉(zhuǎn)化所替代(參見中間體I步驟C)ES MS(M+H)＝283.6。
中間體XXVI((1S，2R)-2-疊氮基-1-芐基-3-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氧基}丙基)胺 按照中間體XXII類似的方法來制備。步驟A使用DMF作為溶劑，3當量醇作為親核試劑。步驟B和C被Mitsunobu疊氮酸轉(zhuǎn)化所替代(參見中間體I步驟C)ES MS(M+H)＝381.5。
中間體XXVII[(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基-5，5，5-三氟戊基]胺 按照中間體I類似的方法來制備，使用新制備的衍生自3，3，3-三氟丙基碘的格氏試劑(Grignard reagent)ES MS(M+H)＝273.1。
中間體XXVIII[(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基-4-(3-氯苯基)丁基]胺
步驟A酮的制備按照中間體I步驟A的類似方法進行。制備Weinreb酰胺，接著在-40℃通過將乙烯基格氏試劑滴加到THF中。在-40℃至-10℃中攪拌5小時后，將反應(yīng)物逐步倒入冰冷的3N HCl中，用EtOAc重復(fù)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到粗制乙烯基酮。
步驟BRh(I)催化的邁克爾加成將裝有3-氯苯基硼酸(1.13g，7.26mmol)、來自步驟A的乙烯基酮(1.00g，3.63mmol)、rac-BINAP(203mg，0.33mmol)和Rh(acac)2(CH2CH2)2(56mg，0.22mmol)的20ml Personal化學(xué)微波管密封起來，放置在氬氣氛下。向該混合物中加入16.0ml脫氣的二烷。15分鐘后，加入4.0ml H2O，將內(nèi)容物在微波爐中于110℃加熱120分鐘。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用EtOAc漂清，濾液用EtOAc萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮至干。粗產(chǎn)物隨后用自動化SiO2色譜法純化(EtOAc/己烷)，得到1.1克[(1S)-1-芐基-2-氧代丁-3-烯-1-基]氨基甲酸叔丁酯ES MS(M+H-tBu)＝288.1。
步驟C-E還原、Mitsunobu HN3轉(zhuǎn)化和除去Boc。
按照中間體I步驟B-D的類似方法進行，得到標題化合物，為白色固體([(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基-4-(3-氯苯基)丁基]胺)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.14-7.40(m，8H)，7.19(d，J＝1.4Hz，1H)，3.60(sext，J＝3.6Hz，1H)，3.54(m，1H)，3.07(d，J＝7.3，2H)，2.72(m，2H)，2.01(m，2H)；ES MS(M+H)＝315.2中間體XXIX{(1S)-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]乙基}胺 步驟A(2E)-1，1-二乙氧基丁-2-烯巴豆醛(23.64ml，285.35mmol)、原甲酸三乙酯(57.02ml，342.42mmol)和硝酸銨(2.28g，28.54mmol)在60ml EtOH中混合。在環(huán)境溫度下22小時后，反應(yīng)物用EtOAc(60ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(40ml)洗滌。水層用EtOAc(20ml)反萃取。合并的有機層用鹽水洗滌(40ml)，經(jīng)Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到36.5g(89％)1，1-二乙氧基丁-2-烯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)5.84(m，1H)；5.54(m，1H)；4.82(d，J＝5.7Hz，1H)；3.64(m，2H)；3.49(m，2H)；1.73(m，3H)；1.21(m，6H).
步驟B(4S，5S)-2-[(1E)-丙-1-烯基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4，5-二甲酸二異丙酯將(2E)-1，1-二乙氧基丁-2-烯(32.20g，223.27mmol)、(-)-D-酒石酸二異丙酯(64.64ml，245.60mmol)和甲苯磺酸吡啶(2.24g，8.93mmol)的100ml苯溶液，加熱至95℃，蒸餾除去溶劑，產(chǎn)生EtOH。95℃7小時后，將反應(yīng)物冷卻至室溫，真空濃縮。正相色譜法純化(10-30％EtOAc/己烷)，得到35.37g(55％)(4S，5S)-2-[(LE)-丙-1-烯基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4，5-二甲酸二異丙酯，為橙色油狀物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)6.03(m，1H)；5.86(m，2H)；5.12(m，2H)；4.71(d，J＝3.84Hz，1H)；4.63(d，J＝3.84Hz，1H)；1.78(m，3H)；1.30(d，J＝6.23Hz，12H)；LC/MS[M+H]+＝287.
步驟C(4S，5S)-2-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4，5-二甲酸二異丙酯向-20℃的中間體(4S，5S)-2-[(1E)-丙-1-烯基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4，5-二甲酸二異丙酯(4.10g，14.32mmol)的60ml己烷溶液中，加入1M二乙基鋅的己烷溶液(42.96ml，42.96mmol)。在劇烈攪拌中滴加二碘甲烷(6.92ml，85.92mmol)。在-20℃過1小時后，反應(yīng)物放入-5℃冰箱內(nèi)。在-5℃過17小時后，反應(yīng)物在0℃再攪拌5小時，用冷的飽和氯化銨溶液(100ml)猝滅，用Et2O(100ml×3)萃取。合并的有機層用硫代硫酸鈉水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，過濾，經(jīng)Na2SO4干燥，再次過濾并真空濃縮。正相色譜法純化(10-30％ EtOAc/己烷)，得到3.85g(89％)(4S，5S)-2-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4，5-二甲酸二丙酯，為黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)5.12(m，2H)；4.78(d，J＝6.41Hz，1H)；4.66(d，J＝4.21Hz，1H) 4.57(d，J＝4.22Hz，1H)；1.30(m，12H)；1.09(d，J＝5.68Hz，3H)；0.94(m，2H)；0.67(m，1H)；0.39(m，1H)；LC/MS[M+H]+＝301.
步驟D2-甲基-N-{(1E)-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]亞甲基}丙-2-亞磺酰胺向(4S，5S)-2-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4，5-二甲酸二丙酯(0.450g，1.50mmol)的5ml CH2Cl2/200μl H2O的溶液中，加入對甲苯磺酸(0.071g，0.38mmol)。將反應(yīng)物加熱至50℃回流。在50℃過16小時后，反應(yīng)物冷卻至室溫。將反應(yīng)物頂端的水滴除去。加入硫酸銅(II)(0.507g，2.85mmol)和R-(+)-叔丁烷磺酰胺(0.173g，1.43mmol)。在環(huán)境溫度下過5.5小時后，反應(yīng)物經(jīng)硅藻土墊過濾。硅藻土用CH2Cl2(200ml)洗滌，濾液真空濃縮。正相色譜法純化(0-50％EtOAc/己烷)，得到0.245g(92％)2-甲基-N-{(1E)-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]亞甲基}丙-2-亞磺酰胺，為無色透明殘余物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)7.46(d，J＝7.69Hz，1H)；1.62(m，1H)；1.25(m，2H)；1.10(m，12H)；0.82(m，1H)；LC/MS[M+H]+＝188.
步驟E2-甲基-N-{(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]乙基}丙-2-亞磺酰胺向2-甲基-N-{(1E)-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]亞甲基}丙-2-亞磺酰胺(0.300g，1.60mmol)的5ml CH2Cl2的-78℃溶液中，加入3M甲基溴化鎂的Et2O溶液(1.07ml，3.20mmol)。在-78℃過2小時后，反應(yīng)物升溫至室溫。在環(huán)境溫度下過1小時后，反應(yīng)物用飽和氯化銨溶液(15ml)猝滅，用EtOAc(30ml×2)萃取。合并的有機層用鹽水洗滌(15ml)，經(jīng)Na2SO4干燥。過濾并真空濃縮。正相色譜純化(0-80％EtOAc/己烷)，得到0.224g(69％)-甲基-N-{(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]乙基}丙-2-亞磺酰胺，為無色澄清殘余物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.77(m，1H)；1.31(d，J＝6.50Hz，3H)；1.21(s，9H)；1.03(d，J＝5.77Hz，3H)；0.54(m，3H)；0.30(m，1H)；LC/MS[M+H]+＝204.
步驟F氯化(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]乙銨向2-甲基-N-{(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]乙基}丙-2-亞磺酰胺(0.210g，1.03mmol)的4ml MeOH的0℃溶液中，加入2M HCl的Et2O溶液(0.52ml，1.03mmol)。攪拌反應(yīng)物，18小時內(nèi)溫度從0℃升至室溫，然后真空濃縮。所得產(chǎn)物溶于Et2O(4ml)中，真空濃縮兩次，得到氯化(1S)-1-[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]乙胺，為白色固體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.60(m，1H)；1.37(d，J＝6.59Hz，3H)；1.08(d，J＝6.04Hz，3H)；0.77(m，1H)；0.64(m，2H)；0.42(m，1H)；LC/MS[M+H]+＝100.
中間體XXX[(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基-5，5，5-三氟己基]胺 按照中間體I類似方法，由新鮮制備的衍生自3，3，3-三氟丁基-碘的格氏試劑而制得ES MS(M+H)＝287.1。
中間體A2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸(流程4) 步驟A引入磺酰胺2，6-二氯異煙酸甲酯(5.0g，24.3mmol)、甲基(甲基磺?；?胺(3.18g，29.12mmol)、磷酸鉀(7.22g，34.0mmol)、Xantphos(0.87g，1.50mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(0.68g，0.51mmol)加入到干燥的、用氬氣吹掃的燒瓶中。加入二烷(195ml)，所得溶液用氬氣脫氣，反應(yīng)物加熱至100℃達16小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，通過硅藻土過濾和真空蒸發(fā)?？焖偕V法(硅膠，0-50％ EtOAc/CH2Cl2)，得到2-氯-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯，為黃色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(s，1H)，7.68(s，1H)，3.96(s，3H)，3.44(8，3H)，3.11(s，3H).
步驟B胺化將2-氯-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯(1.2g，4.30mmol)、胺XI(1.0g，5.60mmol)、磷酸鉀(2.74g，12.9mmol)和二(三叔丁基膦)合鈀(0.11g，0.22mmol)的脫氣甲苯(15ml)溶液在玻璃管中密封，加熱至110℃達16小時。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯漂清并真空濃縮?？焖偕V法(硅膠，20％EtOAc/己烷)，得到2-{芐基[(2-反-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基-(甲基磺?；?氨基]異煙酸甲酯1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.28(m，5H)，7.01(d，J＝0.8Hz，1H)，6.98(d，J＝0.8Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.87(s，3H)，3.62(dd，J＝6.0，14.8Hz，1H)，3.30(dd，J＝7.2，14.8Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.88(s，3H)，0.93(d，J＝6.0Hz，3H)，081(m，1H)，0.62(m，1H)，0.39(m，1H)，0.22(m，1H)步驟C氫化將2-{芐基[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]異煙酸酯(0.93g，2.23mmol)、20％氫氧化鈀碳(0.042g，0.06mmol)和三氟乙酸(0.13g，1.11mmol)的乙醇(10ml)溶液在氫氣氛下放置，并加熱至60℃達3小時。將反應(yīng)物冷卻至環(huán)境溫度，通過硅藻土過濾，用甲醇漂清并真空蒸發(fā)，得到2-{[(2-反-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]異煙酸甲酯LCMS[M+H]+328.1。
步驟D皂化將2-{[(2-反-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基)異煙酸甲酯(0.8g，2.44mmol)的甲醇(5ml)和四氫呋喃(5ml)溶液用1NNaOH(4.9ml，4.9mmol)處理，反應(yīng)物加熱至50℃達1小時。反應(yīng)物經(jīng)真空蒸發(fā)，在1M HCl和乙酸乙酯之間分配。合并有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到2-{[(2-反-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸(A)，為白色固體1H NMR(400MHz，CD3OD)δ6.89(s，1H)，6.83(s，1H)，3.30(s，3H)，3.17(d，J＝6.8Hz，2H)，3.15(s，3H)，1.03(d，J＝6.0Hz，3H)，0.81(m，1H)，0.64(m，1H)，0.39(m，1H)，0.22(m，2H)；HRMS(ES，M+H)C13H19N3O4S計算值314.1169，實測值314.1171。
中間體B2-[(環(huán)丙基甲基)(丙基)氨基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]異煙酸(流程4) 按照制備中間體A所述的類似方法，由2，6-二氯異煙酸甲酯而制得ES MS(M+H)＝342。
中間體C2-[甲基(甲基磺?；?氨基]-6-(3-苯基吡咯烷-1-基)異煙酸(流程4) 按照制備中間體A所述的類似方法，由2，6-二氯異煙酸甲酯而制得ES MS(M+H)＝376。
中間體D2-{[2-(4-氟苯基)乙基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酸(流程4) 按照制備中間體A所述的類似方法，由2，6-二氯異煙酸甲酯而制得ES MS(M+H)＝368。
中間體E3-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸(流程5) 步驟A磺?；?℃，向5-氨基間苯二甲酸二甲酯(5.0g，23.90mmol)的100mlCH2Cl2/吡啶(3∶1)的攪拌漿液中，加入甲烷磺酰氯(1.85ml，23.90mmol)。所得混合物在室溫下攪拌4小時。真空除去溶劑，加入乙酸乙酯(100ml)，導(dǎo)致沉淀形成。過濾收集產(chǎn)物，得到磺酰胺，為白色固體。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，3.89(s，6H)，3.02(s，3H)LCMS[M-OCH3]+＝256.16.
步驟B甲基化向氫化鈉(0153g，3.83mmol，60％油分散體)的10ml DMF溶液中，加入來自步驟A的磺酰胺(1.0g，3.48mmol)，接著加入甲基碘(0.43ml，6.97mmol)。1小時后，反應(yīng)物用H2O(100ml)猝滅，用EtOAc(3×50ml)萃取。有機萃取液經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.19(s，2H)，3.91(s，6H)，3.34(8，3H)，3.01(s，3H).LCMS[M+H]＝302.15.
步驟C水解來自步驟B的二酯(1.03g，3.38mmol)溶于50ml THF∶MeOH(1∶1)并冷卻至0℃。加入1N NaOH(3.38ml，3.38mmol)，讓反應(yīng)物升溫至室溫達8小時。該溶液用1N HCl(30ml)酸化，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾并真空濃縮。在硅膠上純化(5％MeOH/CHCl3，含有1％HOAc)，得到一元酸。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，8.10(s，2H)，3.84(s，3H)，3.27(s，3H)，2.94(s，3H).LCMS(M+H)＝288.16.
步驟D胺偶合將含有來自步驟C的6.99g(24.1mmol)一元酸的50ml DMF、EDC-HCl試劑(6.95g，36.2mmol)、(R)-1-(4-氟苯基)乙胺(3.37ml，24.9mmol)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(3.28g，24.1mmol)溶液在環(huán)境溫度下攪拌1小時。反應(yīng)物用125ml EtOAc稀釋，用3M LiCl水溶液(2×75ml)洗滌，再用1N HCl(2×75ml)洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥。除去溶劑后，得到產(chǎn)物，為白色固體。(M+H)＝409.5；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.05(s，1H)，7.37(dd，J＝5.3，8.6Hz，2H)，7.05(app.t，J＝8.6Hz，2H)6.40(d，J＝7.1Hz，1H)，5.33(q，J＝7.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，3.37(s，3H)，2.88(s，3H)，1.64(d，J＝7.0Hz，3H).
步驟E水解向來自步驟D的9.32g(22.8mmol)芐基酰胺的150ml THF∶MeOH(1∶1)中加入3N NaOH(22.8ml，68.4mmol)。該溶液加熱至50℃達1小時。冷卻后，將溶液減壓濃縮除去MeOH/THF。加入6N HCl使?jié)饪s液酸化至pH2-3，用EtOAc(2×100ml)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na4SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到所需甲酸，為白色固體1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.11(d，J＝8.1，1H)，8.41(s，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，2H)，7.44(m，2H)，7.16(t，J＝8.8Hz，2H)，5.20(t，J＝5，1H)，3.32(s，3H)3.00(s，3H)，1.50(d，J＝7.1Hz，3H)；LCMS(M+H)＝395.0.
中間體F5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸(流程5) 步驟A和B交叉偶聯(lián)和皂化向5-碘間苯二甲酸二甲酯(13g，40.6mmol)的100ml THF溶液中，加入2-氰基苯基溴化鋅(97.5ml，48.7mmol，0.5M THF)和四(三苯基膦)合鈀(214mg，0.2mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。沉淀的固體經(jīng)過過濾，濾液用MeOH稀釋，過濾二次后總共得到10.1g 5-(2-氰基苯基)間苯二甲酸二甲酯，按照制備中間體B步驟C所述的類似方法，將其水解成相應(yīng)的一元酸2′-氰基-5-(甲氧基羰基)-1，小聯(lián)苯基-3-甲酸1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ13.55(br s，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.38-8.31(m，2H)，8.02(d，J＝8.3Hz，1H)，7.85(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(td，J＝8.3Hz，1.5Hz 1H)，3.93(s，3H).
步驟C酰胺偶合在室溫下，在含有來自步驟B的2′-氰基-5-(甲氧基羰基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸(3.0g，10.6mmol)、N-甲基丁胺(1.39g，16.0mmol)、HOAt(1.45g，10.6mmol)的CH2Cl2的500ml燒瓶中，加入EDC-HCl(3.06g，16.0mmol)。攪拌過夜后，反應(yīng)物倒入0.1N HCl中，用CH2Cl2(3×75ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥并真空濃縮。用快速色譜法純化(30-40％乙酸乙酯/己烷)，得到5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯，為油狀物在室溫下存在酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.14(d，J＝4.0Hz，1H)，7.76(m，2H)，7.66(t，J＝8.0Hz，1H)，7.50(m，2H)，3.93(s，3H)，3.54(t，J＝7.6Hz，1H)，3.32(t，J＝7.2Hz，1H)，3.08(s，1.5H)，300(s，1.5H)，1.65(quint，J＝6.8Hz，1H)，1.53(quint，J＝7.2Hz，1H)，1.40(sext，J＝7.2Hz，1H)，1.17(sext，J＝7.2Hz，1H)，0.96(t，J＝7.2Hz，1.5H)，0.79(t，J＝7.2Hz，1.5H)步驟D水解使用中間體B步驟E的類似方法進行制備。將來自上述步驟C的5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(3.4g，9.7mmol)水解，得到5-{[丁基(甲基)氨基]羰基}-2′-氰基-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸在室溫下存在酰胺旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，8.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.81(t，J＝1.6Hz，1H)，7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(t，J＝6.4Hz，1H)，7.54-7.47(m，2H)，3.57(t，J＝7.2Hz，1H)，3.34(t，J＝7.2Hz，1H)，312(s，1.5H)，3.04(s，1.5H)，1.70(quint，J＝6.4Hz，1H)，1.56(quint，J＝6.0Hz，1H)，1.42(sext，J＝7.2Hz，1H)，1.90(sext，J＝7.2Hz，1H)，0.98(t，J＝7.2Hz，1.5H)，0.80(t，J＝7.2Hz，1.5H)；LCMS(M+H)＝3373中間體G2′-氰基-5-({[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]氨基}羰基)-1，1′-聯(lián)苯基-3-甲酸(流程5) 按照制備中間體F所述的類似方法，由5-碘間苯二甲酸二甲酯而制得ES MS(M+H)＝389。
中間體H3-[(2-甲基環(huán)丙基)甲氧基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸(流程6) 步驟A向5-羥基間苯二甲酸二甲酯(8.6g，41.1mmol)的200ml丙酮攪拌溶液中，加入K2CO3(5.7g，41.1mmol)和反巴豆基溴(5.5g，41.1mmol)。所得混合物回流攪拌16小時。過濾除去固體，濾液蒸發(fā)至近干。所得殘余物溶于200ml乙醚中，用3×20ml 1N HCl洗滌，然后用鹽水洗滌。有機萃取液經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到芳基醚A。
1H NMR(CDCl3)δ8.25(s，1F)，7.75(s，2H)，5.93(m，1H)，5.77(m，1H)，4.58(d，J＝2.2Hz，2H)，3.91(s，6H)，1.81(d，J＝2.2Hz，3H).LCMS (M+H)＝265.24.
步驟B含有來自步驟A的9.4g(35.6mmol)間苯二甲酸酯的300ml THF和MeOH 1∶1混合物的0℃溶液用35.6ml(35.6mmol)1NNaOH處理。冰浴中攪拌至16小時內(nèi)達到環(huán)境溫度。反應(yīng)混合物濃縮至約1/8體積，然后用25ml 3N HCl酸化。沉淀的固體重溶于300mlEtOAc中，用鹽水(2×25ml)洗滌。有機萃取液經(jīng)MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到所需羧酸。
1H NMR(CDCl3)δ8.37(s，1H)，7.82(s，2H)，5.93(m，1H)，5.17(m，1H)，4.58(d，J＝2.2Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.77(d，J＝2.2Hz，3H).LCMS(M+H)＝252.18.
步驟C向含有來自上述步驟B的4.0g(16.0mmol)甲酸的80mlTHF的0℃溶液中加入4.2ml(30.2mmol)Et3N和2.2ml(22.7mmol)氯甲酸乙酯。所得漿液攪拌1小時，用溶于15ml水的2.46g(37.8mmol)NaN3處理。在室溫下再過1小時后，反應(yīng)混合物用50ml水稀釋，用甲苯(3×50ml)洗滌。合并的有機萃取液經(jīng)MgSO4干燥，回流16小時。反應(yīng)物冷卻至室溫，用3.1ml(30.2mmol)芐醇和4.2ml(30.2ml)三乙胺處理。反應(yīng)物回流24小時，冷卻，用100ml EtOAc和35ml 10％檸檬酸稀釋。有機萃取液用水和鹽水洗滌，再經(jīng)MgSO4干燥。柱色譜法(2∶3EtOAc/己烷)得到氨基甲酸酯C。
1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，8H)，6.85(bs，1H)，5.85(m，1H)，5.65(m，1H)，5.20(s，2H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，1.71(d，3H).LCMS(M+H)＝356.25.
步驟D將來自步驟C的3.56g(10.0mmol)芳基醚溶液溶于100mlEtOAc中，用50ml(約0.5M，25mmol)新鮮制備的CH2N2處理。攪拌5分鐘后，加入112mg(0.5mmol)Pd(OAc)2，劇烈釋放N2。再過30分鐘后，蒸發(fā)褐色漿液，并進行色譜(1∶1EtOAc/己烷)，得到所需環(huán)丙基甲基醚。
1H NMR(CDCl3)δ7.55(s，1H)，7.44(m，7H)，6.80(bs，1H)，5.23(s，2H)，3.85(s，3H)，3.80(m，2H)，1.04(d，3H)，0.94(m，1H)，0.75(m，1H)，0.47(m，1H)，0.38(m，1H).LCMS(M+H)＝368.26.
步驟E將來自步驟D的氨基甲酸芐酯(3.6g，10.0mmol)和1.5g10％Pd/C的EtOAc(100ml)溶液在氫氣球下在室溫中攪拌5小時。混合物通過硅藻土墊過濾，濃縮并在硅膠上純化(50％EtOAc/己烷)，得到所需苯胺。
1H NMR(CDCl3)δ6.99(s，2H)，6.40(s，1H)，3.85(s，3H)，3.75(m，2H)，1.77(m，1H)，1.45(m，1H)，1.04(d，3H)，0.47(m，1H)，0.33(m，1H).LCMS(M+H)＝236.2.
步驟F向來自步驟E的苯胺(940mg，4.0mmol)的30ml CH2Cl2和5ml吡啶的0℃溶液中，加入甲烷磺酰氯(0.40ml，4.0mmol)。所得混合物在該溫度下攪拌2小時，再用100ml DCM稀釋。該溶液用1NHCl(3×25ml)、水(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌。有機相經(jīng)干燥并濃縮，得到磺酰胺F，其可用于下一步驟而無需進一步純化。LCMS(M+H)＝314.1。
步驟G來自步驟F的磺酰胺(1.25g，4.0mmol)的DMF(20ml)用95％氫化鈉(106mg，4.4mmol)和過量甲基碘(3ml)處理。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，用200ml乙醚稀釋。將溶液用水(7×25ml)和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥。用硅膠色譜法純化(2∶3EtOAc/己烷)，得到所需甲基化磺酰胺。
1H NMR(CDCl3w/0.05％DMSO-d6)δ7.65(s，1H)，7.41(s，1H)，7.15(s，1H)，3.93(s，3H)，3.80(t，2H))，3.30(S，3H)，2.87(s，3H)，1.11(d，3H)，088(m，1H)，0.55(m，1H)，0.37(m，1H).LCMS(M+H)＝328.23.
步驟H向來自步驟G的酯(625mg，2.0mmol)的12ml THF/MeOH(1∶1)的攪拌溶液中加入15％NaOH(2.2ml，8.0mmol)。反應(yīng)混合物在45℃攪拌2小時后，蒸發(fā)溶劑，殘余物用3N HCl(4.0ml，12mmol)酸化。固體溶于75ml DCM中，有機相用鹽水洗滌。有機相經(jīng)干燥和蒸發(fā)，得到所需甲酸即3-[(2-甲基環(huán)丙基)甲氧基]-5-[甲基(甲基磺?；?氨基]苯甲酸，為白色固體。
1H NMR(CDCl3w/0.05％DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.44(s，1H)，7.15(s，1H)，3.83(t，2H)，3.32(S，3H)，2.83(s，3H)，1.11(d，3H)，0.88(m，1H)，0.55(m，1H)，0.37(m，1H).LCMS(M+H)＝314.22.
實施例1N-[(1S，2S)-2-氨基-1-芐基己基]-2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酰胺(流程8) 步驟A酰胺形成酸中間體A(35mg，0.112mmol)、胺中間體I(28mg，0.134mmol)、N，N-二異丙基乙胺(36mg，0.28mmol)和HOAT(15mg，0.112mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液，用EDC(32mg，0.168mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌2小時后，所得溶液在水和二氯甲烷之間分配。有機層用1N HCl洗滌，再用鹽水洗滌。合并的有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發(fā)，得到N-[(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基己基]-2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酰胺，為粗制油狀物。LCMS(M+H)＝528.0。
步驟B疊氮化物還原粗制N-[(1S，2S)-2-疊氮基-1-芐基己基]-2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]異煙酰胺的甲醇(2ml)和10％披鈀碳(12mg)的脫氣甲醇溶液在氫氣氛下放置1小時。反應(yīng)物通過硅藻土過濾，用甲醇漂清并真空蒸發(fā)。用反相LC法純化，得到N-[(1S，2S)-2-氨基-1-芐基己基]-2-{[(2-甲基環(huán)丙基)甲基]氨基}-6-[甲基(甲基磺?；?氨基]異煙酰胺。
1H NMR(CD3OD)δ7.28(m，5H)，6.55(s，1H)，6.44(s，1H)，4.35(m，1H)，3.42(m，1H)，3.29(s，3H)，3.16(m，5H)，3.00(m，2H)，1.85(m，1H)，1.72(m，1H)，1.43(m，4H)，1.05(d，J＝5.96Hz，3H)，0.98(t，J＝7.14Hz，3H)，0.80(m，1H)，0.65(m，1H)，0.41(m，1H)，0.24(m，1H)LCMS[M+H]+＝314.1按照實施例1所述的類似方法，使用中間體I-XXX或其相關(guān)衍生物和A-H型中間體酸或其相關(guān)衍生物的各種組合，制備下列實施例化合物。


















實施例139N-[(1S，2R)-2-氨基-1-芐基-3-氟丙基]-3-氯-2-[(異丙基磺?；?(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)異煙酰胺(流程8) 通過實施例95所述方法，制備N-[(1S，2R)-2-氨基-1-芐基-3-氟丙基]-2-[(異丙基磺?；?(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)異煙酰胺。
將N-[(1S，2R)-2-氨基-1-芐基-3-氟丙基]-2-[(異丙基磺?；?(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)異煙酰胺三氟乙酸鹽(0.11g，0.2mmol)的5ml二氯甲烷溶液，用NCS(0.026g，0.2mmol)處理，所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時。反應(yīng)物經(jīng)真空蒸發(fā)，用反相LC法純化，得到N-[(1S，2R)-2-氨基-1-芐基-3-氟丙基]-3-氯-2-[(異丙基磺酰基)(甲基)氨基]-6-((2-甲氧基乙基){[1S，2S]-2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)異煙酰胺三氟乙酸鹽，為黃色固體1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，6.21(s，1H)，4.65(m，4H)，3.85(m，1H)，3.60(m，3H)，3.40(m，3H)，3.31(s，3H)，3.22(s，3H)，3.18(m，2H)，1.42(m，6H)，1.01(d，J＝5.8Hz，3H)，0.64(m，2H)，0.36(m，1H)，0.25(m，1H).ES MS(M+H)＝598.8.
實施例140N-[(1S，2R)-2-氨基-1-芐基-3-甲氧基丙基]-3-氟-2-[(異丙基磺?；?(甲基)氨基]-6-({[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)異煙酰胺 向N-[(1S，2R)-2-氨基-1-芐基-3-甲氧基丙基]-2-[(異丙基磺?；?(甲基)氨基]-6-({[(1S，2S)-2-甲基環(huán)丙基]甲基}氨基)異煙酰胺(實施例134，21mg，0.033mmol)的DMF溶液中，加入Selectfluor(12mg，0.033mmol)。所得溶液在室溫下攪拌18小時。用反相色譜法純化，得到標題化合物實施例140，為TFA鹽。
1HNMR(400MHz，d4-MeOH)δ7.32-7.20(m，5H)，6.36-6.35(d，J＝3.2Hz，1H)，4.58-4.52(m，1H)，3.87-3.79(sep，J＝6.8Hz，1H)3.74-3.73(d，J＝4.8Hz，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.45(s，3H)，3.27(s，3H)，3.12-3.02(m，3H)，2.90-2.83(m，1H)，1.43-1.41(d，J＝6.8Hz，6H)，1.04-1.02(d，J＝6Hz，3H)，0.79-0.74(m，1H)，0.66-0.60(m，1H)，0.39-0.35(m，1H)，0.24-0.19(m，1H).ES MS[M+H]＝536.1.
按照實施例139和140所述的類似方法，使用中間體I-XXI或其相關(guān)衍生物和A-D型中間體酸或其相關(guān)衍生物的組合，制備下列實施例化合物。

盡管已經(jīng)根據(jù)某些具體實施方案描述和說明了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該知道，可以在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，對方法和方案進行各種修改、變化、修飾、替代、刪除或增加。因此，本發(fā)明可以由所附權(quán)利要求書的范圍來限定，并且可以盡可能在合理寬范圍內(nèi)解釋所述權(quán)利要求書。
權(quán)利要求
1.一種下式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽 其中Y1為CH或N；Q1選自(1)-OH，和(2)-NH2；Q2和Q3獨立選自(1)氫，和(2)鹵素；Ra選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個氟取代，和(3)-C3-8環(huán)烷基；Rb選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，(3)-C1-3烷基-芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，(4)-C3-8環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基、烷基和芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(5)-(CH2)n-NRcRd，其中Rc和Rd選自氫和C1-10烷基，n為2、3或4，和(6)-(CH2)n′-O-Re，其中Re選自(a)-C1-10烷基，(b)-C0-3烷基-芳基，其中所述芳基選自苯基和萘基，其中所述烷基和芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，n′為1、2、3或4；m為1或2；R1為(1)芳基，選自苯基和萘基，或(2)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，(3)-C1-10烷基，和(4)-C3-8環(huán)烷基，其中所述芳基、雜芳基、烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C1-10烷基，(f)-C3-8環(huán)烷基，(g)芳基，選自苯基和萘基，或(h)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基；R2選自(1)(R4-SO2)N(R7)-，其中R4為(a)-C1-10烷基，(b)-C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C1-10烷基，(vi)-C3-8環(huán)烷基，(vii)芳基，選自苯基和萘基，或(viii)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基；所述芳基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，或(F)-C1-10烷基，(c)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)-C1-10烷基，(d)-(CH2)x-NRfRg，其中Rf和Rg選自氫和C1-10烷基，x為0、1、2、3或4，或者Rf和Rg與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中y為1或2，Y5為-CHR21、-O-或NR21，其中R21選自(i)氫，和(ii)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，或(E)-C3-8環(huán)烷基；R7選自(a)氫，和(b)-C1-10烷基，(c)芳基，選自苯基和萘基，或(d)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、塞吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述烷基、芳基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-O-C1-10烷基，(v)-C3-8環(huán)烷基，(vi)芳基，選自苯基和萘基，或(vii)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述環(huán)烷基、芳基或雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，(E)-C3-8環(huán)烷基，或(F)芳基，選自苯基和萘基；(e)-(CH2)y′-NRhRi，其中Rh和Ri選自氫和C1-10烷基，y′為1、2、3或4，或者Rh和Ri與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中y′為1或2，Y6為-CHR22、-O-或NR22，其中R22選自(i)氫，和(ii)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，或(E)-C3-8環(huán)烷基，或者R4和R7連接在一起形成下列基團 其中z為1、2或3；或 其中z為1、2或3 其中R8選自(a)-CN，(b)氫，和(c)四唑基； 其中o為1、2、3或4；和(4) 其中Y2為-NH＝CH-或-CH＝NH-；R3選自 其中Y3為CR6c或N；R5為C1-10烷基或C1-2全氟烷基；R6a、R6b和R6c獨立選自(1)氫，(2)鹵素，(3)-C1-10烷基，(4)-OH，(5)-CN，(6)-C3-8環(huán)烷基，和(7)-O-C1-10烷基；R9和R10獨立選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，和(3)-C3-8環(huán)烷基，其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，和(f)-NRjRk，其中Rj和Rk為C1-10烷基；或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中w為1、2或3，和R23選自(a)氫，(b)-C1-10烷基，(c)-C3-8環(huán)烷基，(d)-C2-10烯基，(e)-C2-10炔基，(f)-(CH2)p-苯基，(g)-(CH2)p-雜芳基，其中所述雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中p為0或1，和其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、苯基和雜芳基為未取代的或被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-10烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)-O-C1-10烷基；R11選自(1)-CH-，(2)-CH2-，(3)-O-，和(4)-NR17，前提條件是當R11為-CH-時，虛線形成鍵，而當R11為-CH2-、-O-或-NR17-時，虛線不存在；R17為氫或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，(f)-(CH2)q-苯基，其中q為1或2，和(g)-NR18R19，和其中R18和R19獨立選自i)氫，或ii)C1-10烷基；或者R18和R19與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中q′為1或2，Y7為-CHR24、-O-或NR24，其中R24選自(c)氫，和(d)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代i)鹵素，ii)-OH，iii)-CN，iv)-O-C1-10烷基，或v)-C3-8環(huán)烷基；R26選自(1)氫，和(2)-C1-3烷基；R12選自(1)氫，(2)-C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，或(f)-NH2，(3)鹵素，(4)-C3-8環(huán)烷基，(5)芳基，選自苯基和萘基，和(6)雜芳基，選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述芳基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，或(f)-C1-10烷基；R13選自(1)氫，(2)C1-10烷基，和(3)-C3-8環(huán)烷基；其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，和(f)-C1-10烷基；R14選自(1)-C1-10烷基，和(2)-C3-8環(huán)烷基；其中所述烷基和環(huán)烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-C3-8環(huán)烷基，(e)-O-C1-10烷基，或(f)-C1-10烷基；(3)-(CH2)v-NR15R16，其中v為2、3或4，和其中R15和R16獨立選自(a)氫，或(b)C1-10烷基，其中所述C1-10烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-OH，(iii)-CN，(iv)-C3-8環(huán)烷基，或(v)-O-C1-10烷基；或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中s為1或2，Y4為-CHR24-、-O-或-NR24-，其中R24選自(i)氫，和(ii)C1-10烷基，其中所述烷基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(A)鹵素，(B)-OH，(C)-CN，(D)-O-C1-10烷基，或(E)-C3-8環(huán)烷基，(4)-(CH2)r-苯基，其中r為1、2、3或4，和其中所述苯基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(a)鹵素，(b)-OH，(c)-CN，(d)-O-C1-10烷基，(e)-C3-8環(huán)烷基，或(f)-C1-10烷基；或者R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中u為1或2，Y8為-CHR25-、-O-或-NR25-，其中R25選自(a)氫，(b)C1-10烷基，(c)-(CH2)t-苯基，(d)-(CH2)t-雜芳基，其中所述雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中t為0或1，和其中所述烷基、苯基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個下列取代基取代(i)鹵素，(ii)-C1-10烷基，(iii)-OH，(iv)-CN，(v)-C3-8環(huán)烷基，或(vi)-O-C1-10烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra和Rb都為氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ra為氫，Rb為C1-10烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中m為1，R1選自(1)苯基，其是未取代的或者在一個或兩個位置被鹵素取代，和(2)噻吩基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為(R4-SO2)N(R7)-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R4和R7各自為C1-6烷基。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(1) 其中Y3為CHR6c，R5為甲基，R6a和R6c為氫，R6b為氟。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(1) Y3為N，R5為C1-2全氟烷基，R6a和R6b為氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(2) R9和R10各自為未取代的C1-10烷基，或者R9和R10與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中w為1；R23為-(CH2)p-苯基或-(CH2)p-雜芳基，其中所述雜芳基選自吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四唑基、呋喃基、咪唑基、三嗪基、吡喃基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩基(thiophenyl)、三唑基、唑基、異唑基、噻唑基、二唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基和苯并唑基，其中所述苯基和雜芳基是未取代的或者被一個或多個氯取代，p為0。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(3) R11為NR17，其中R17為氫或C1-3烷基，R12為氫或甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(4) R13為氫，R14為-(CH2)v-NR15R16，其中v為2，R15和R16各自為C1-10烷基，其是未取代的或者被-OH、-CN或-OCH3取代。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中R3為(4) 其中R13和R14與它們所連接的氮原子一起形成下列基團 其中u為1或2，Y8為-CHR25-、-O-或-NR25-。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(II)的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Q1、Q2、Q3、Ra、Rb、R1、R2、R12、R17、R26和m如權(quán)利要求1所限定。
14.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(III)的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Q1、Q2、Q3、Ra、Rb、R1、R2、R13、R14和m如權(quán)利要求1所限定。
15.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物為下式(IV)的化合物及其藥物可接受的鹽 其中Q1、Q2、Q3、Ra、Rb、R1、R2和m如權(quán)利要求1所限定，R3為權(quán)利要求1所限定的(1)或(2)。
16.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自下列化合物及其藥物可接受的鹽
17.一種藥物組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥物可接受的載體。
18.一種用于抑制需要這種抑制的哺乳動物的β-分泌酶活性的方法，所述方法包括給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
19.一種用于治療需要這種治療的患者的阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
20.一種用于緩解或控制需要這種緩解或控制的患者的阿爾茨海默病的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及苯基酰胺和吡啶基酰胺衍生物化合物，這些化合物是β－分泌酶抑制劑并且可用于治療β－分泌酶所累及的疾病，例如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)。本發(fā)明也涉及包含這些化合物的藥物組合物以及這些化合物和組合物在治療β－分泌酶所累及的疾病中的用途。
文檔編號A61K31/44GK1898199SQ200480038063
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月19日
發(fā)明者J·C·巴洛維, C·A·科布恩, P·G·南特梅特, H·G·塞爾尼克, S·J·斯塔徹爾, M·G·斯坦頓, S·R·斯陶弗, 莊凌航, J·R·戴維斯 申請人:默克公司