專利名稱：含有酸的奧沙利鉑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有奧沙利鉑的制劑。
背景技術(shù)：
奧沙利鉑是一種抗癌藥。奧沙利鉑(CAS 61825-94-3)也已知為L(zhǎng)-OHP，是第三代鉑絡(luò)合物。本文使用的術(shù)語(yǔ)“奧沙利鉑”包括順式-草酸根(反式-l-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)、它的旋光對(duì)映體順式-草酸根(反式-d-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II)、以及它們的任何混合物。
目前奧沙利鉑是被批準(zhǔn)并銷售的結(jié)腸直腸癌二線治療藥物。市售的奧沙利鉑是冷凍干燥形式(20mg，50mg或100mg的小瓶)。在即將給藥之前，將所述冷凍干燥粉末用注射用水或5％葡萄糖注射液復(fù)溶(reconstitution)得到含有5mg/ml奧沙利鉑的溶液。然后通常將復(fù)溶的溶液在250-500mL 5％葡萄糖注射液中稀釋。然后將經(jīng)稀釋的奧沙利鉑溶液通過(guò)外周靜脈導(dǎo)管或中央靜脈導(dǎo)管在2-6小時(shí)內(nèi)輸注。
冷凍干燥的奧沙利鉑作為一種藥物形式存在一些缺點(diǎn)。冷凍干燥劑型的制備過(guò)程繁瑣而昂貴。例如，在凍干形式的制備過(guò)程中無(wú)菌操作失敗的風(fēng)險(xiǎn)通常高于液體溶液制備過(guò)程中無(wú)菌操作失敗的風(fēng)險(xiǎn)。此外，由于涉及若干風(fēng)險(xiǎn)，特別是粉末溶解不充分、在處理高毒性物質(zhì)的粉末或團(tuán)塊的過(guò)程中造成的污染、以及在復(fù)溶并轉(zhuǎn)移至輸注袋過(guò)程中保持藥瓶和輸液的無(wú)菌性，因此凍干制劑的復(fù)溶不僅要求一定的技巧還要求小心謹(jǐn)慎。因此，給藥冷凍干燥藥物需要多步操作——首先將冷凍干燥的奧沙利鉑復(fù)溶，然后用5％葡萄糖溶液稀釋，再通過(guò)靜脈輸注給藥。
此外，復(fù)溶后，奧沙利鉑容易變得不穩(wěn)定，特別是在含有某些親核物質(zhì)的溶液中。例如，醫(yī)院中常用的一些復(fù)溶溶液含有氯離子，如0.9％氯化鈉溶液。在冷凍干燥的奧沙利鉑的情況下，若錯(cuò)誤地使用這種復(fù)溶溶液則將導(dǎo)致奧沙利鉑金屬絡(luò)合物快速降解并與氯化鈉形成沉淀(二氯-二環(huán)己胺-合鉑衍生物)的嚴(yán)重后果。
鑒于以上所述的缺陷，已經(jīng)提出幾種即時(shí)可用的(ready-to-use，RTU)經(jīng)穩(wěn)定的奧沙利鉑含水液體制劑1.US 5,716,988和AU 731981公開(kāi)一種由1-5mg/mL奧沙利鉑在水中的溶液組成的藥物制劑，其pH范圍為4.5-6。但是，后來(lái)WO 99/43355和US 6,476,068報(bào)告根據(jù)該說(shuō)明書(shū)中教導(dǎo)的方法制備的奧沙利鉑簡(jiǎn)單水溶液不夠穩(wěn)定。
2.WO 99/43355和US 6,306,902公開(kāi)一種含有1-7mg/ml奧沙利鉑、緩沖劑和藥物學(xué)可接受的載體的奧沙利鉑溶液制劑。優(yōu)選的緩沖劑(以及唯一的實(shí)例)是草酸或其堿金屬鹽。
3.WO 01/15691公開(kāi)一種含有如下溶劑的奧沙利鉑濃度至少為7mg/ml的溶液，所述溶劑含有足量的至少一種選自1，2-丙二醇、甘油、麥芽糖醇、蔗糖以及肌醇的羥化衍生物。該說(shuō)明書(shū)聲稱，在考慮幾種選擇之后這些是唯一適于應(yīng)用的物質(zhì)。此外，若使用緩沖劑，該說(shuō)明書(shū)教導(dǎo)該緩沖劑應(yīng)該具有草酸堿。
4.US 6,476,068公開(kāi)一種含有0.1-10mg/ml奧沙利鉑、有效穩(wěn)定化量的單羧酸、乳酸以及藥物學(xué)可接受的載體的奧沙利鉑溶液制劑。優(yōu)選的奧沙利鉑濃度范圍為2-5mg/ml。
5.美國(guó)專利申請(qǐng)20030109515公開(kāi)一種含有穩(wěn)定化量丙二酸的奧沙利鉑溶液制劑。該申請(qǐng)中的實(shí)施例涉及奧沙利鉑濃度為2mg/ml的制劑。與該申請(qǐng)的教導(dǎo)相反，且如以下討論的那樣，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)丙二酸在溶液中使奧沙利鉑不穩(wěn)定。
緩沖劑用于液體藥物制劑中以調(diào)節(jié)制劑的pH，從而將制劑的pH維持在期望的pH范圍內(nèi)。如上所述，建議將二羧酸——草酸及其鹽用作奧沙利鉑的緩沖劑和穩(wěn)定劑。在奧沙利鉑水溶液中經(jīng)水解作用形成草酸根離子，因此可以想象可以通過(guò)有目的地向奧沙利鉑溶液中加入草酸根離子而使反應(yīng)變慢(根據(jù)Le Chatelier原理)。但是，作為藥用緩沖劑草酸具有一些缺點(diǎn)，尤其是它的毒性。草酸具有潛在的腎毒性，并需要特殊的處理注意事項(xiàng)，這增加了其在藥物產(chǎn)品中應(yīng)用的復(fù)雜性并限制了其應(yīng)用。
因此需要能夠與奧沙利鉑溶液一起使用的物質(zhì)作為現(xiàn)有技術(shù)中緩沖劑(草酸、乳酸和丙二酸)的替代方案，并且其不具有與使用草酸有關(guān)的缺點(diǎn)。
理想狀況下，所述的替代物質(zhì)不能使溶液中的奧沙利鉑不穩(wěn)定。特別地，若所述替代物質(zhì)改善含水制劑中奧沙利鉑的穩(wěn)定性，使奧沙利鉑的大量降解降至最低水平并限制不期望的雜質(zhì)如二水DACH合鉑以及二水DACH合鉑二聚物的形成，則這種替代物質(zhì)是有用的。
此外，優(yōu)選限制含水制劑中未知降解產(chǎn)物的量。任何未知降解產(chǎn)物若其量超出ICH(International Conference on Harmonisation ofTechnical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for HumanUse)指南中所設(shè)定的閾值則必須對(duì)其進(jìn)行鑒別。由于要求鑒別痕量的未知降解產(chǎn)物，這對(duì)制劑的生產(chǎn)商提出了嚴(yán)格的要求。此外，未知降解產(chǎn)物的存在也提示可能由于這些產(chǎn)物的存在而存在具有毒性以及未知的副作用的額外風(fēng)險(xiǎn)。因此對(duì)制劑生產(chǎn)商而言避免產(chǎn)生未知的降解產(chǎn)物具有重要意義。
理想狀況下，另外的藥物學(xué)可接受的緩沖劑應(yīng)該是無(wú)毒的并且其存在的量盡可能低。此外，在制備過(guò)程中它們應(yīng)該以最安全以及盡可能方便的方式被引入。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的第一方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)酸其中所述酸具有穩(wěn)定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。
本發(fā)明的第二個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)含有至少4個(gè)碳原子的酸。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
本發(fā)明的第四個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H其中n＝2-6；且R1和R2彼此獨(dú)立地選自以下組中H、OH、CO2H、鹵素以及甲基。
本發(fā)明的第五個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM。
本發(fā)明的第六方面提供如第一至第三方面所述的藥物制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第七方面提供一種治療癌癥的方法，其包括向有此需要的患者給藥如第一至第三方面所述的藥物制劑。
本發(fā)明的第八方面提供制備如第一至第三方面所述的藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將添加劑溶于所述溶液中；(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH。
本發(fā)明的第九方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)約5mg/ml奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)由酒石酸和酒石酸鈉鹽組成的添加劑；
其中所述添加劑的濃度為約0.2mM且其中所述溶液的pH為約4.7-約5.5。
本發(fā)明的第十方面提供如第九方面所述的藥物制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第十一方面提供一種治療癌癥的方法，其包括向有此需要的患者給藥如第七方面所述的藥物制劑。
本發(fā)明的第十二方面提供一種制備藥物制劑的方法，其包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將酒石酸溶于所述溶液中；(iii)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)所述溶液的pH至4.7-5.5的范圍內(nèi)；其中奧沙利鉑的濃度為約5mg/ml，酒石酸濃度為約0.2mM。


圖1(a)是顯示奧沙利鉑水溶液在40℃下儲(chǔ)存12周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖1(b)是顯示奧沙利鉑和酒石酸的水溶液在40℃下儲(chǔ)存12周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖1(c)是顯示奧沙利鉑、酒石酸和酒石酸鈉的水溶液在40℃下儲(chǔ)存12周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖1(d)是顯示奧沙利鉑和琥珀酸二鈉鹽的水溶液在40℃下儲(chǔ)存12周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖1(e)是顯示奧沙利鉑、馬來(lái)酸和氫氧化鈉的水溶液在40℃下儲(chǔ)存12周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖2(a)是顯示奧沙利鉑水溶液在40℃下儲(chǔ)存8周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖2(b)是顯示奧沙利鉑和酒石酸的水溶液在40℃下儲(chǔ)存8周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖2(c)是顯示奧沙利鉑、酒石酸和酒石酸鈉的水溶液在40℃下儲(chǔ)存8周的穩(wěn)定性的色譜圖。
圖2(d)是顯示奧沙利鉑、酒石酸和酒石酸鈉的水溶液在40℃下儲(chǔ)存8周的穩(wěn)定性的色譜圖，其中酒石酸鹽與酒石酸的比例大于圖2(c)溶液中的比例。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的第一方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)酸其中所述酸具有穩(wěn)定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。
所述酸優(yōu)選是羧酸，優(yōu)選是二羧酸。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。優(yōu)選所述酸是蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物，最優(yōu)選為酒石酸。
本發(fā)明的第二個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)含有至少4個(gè)碳原子的酸。
優(yōu)選所述酸是二羧酸且優(yōu)選含有4-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選4-6個(gè)碳原子。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸含有1或2個(gè)羥基。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。優(yōu)選所述酸是蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物，最優(yōu)選為酒石酸。
在本發(fā)明第一和第二方面的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，所述酸的濃度至少為0.01mM。
本發(fā)明的第三個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
優(yōu)選地，所述酸是二羧酸。
優(yōu)選地，所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
本發(fā)明的第四個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H其中n＝2-6；且R1和R2彼此獨(dú)立地選自以下組中H、OH、CO2H、鹵素以及甲基。
藥物學(xué)可接受的酸包括戊二酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物。優(yōu)選地，所述藥物學(xué)可接受的羧酸選自以下組中蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物。更優(yōu)選地，所述藥物學(xué)可接受的羧酸是酒石酸。
優(yōu)選n＝2-4；更優(yōu)選n＝2。
酒石酸(HOOCCH(OH)CH(OH)COOH)用于食品和藥物制劑中作為酸化劑、螯合劑或抗氧化增效劑。在藥物制劑中，作為泡騰顆粒、粉末和片劑的酸組分它廣泛地與碳酸氫鹽組合使用。它不具有與使用草酸作為穩(wěn)定劑有關(guān)的任何毒性如腎毒性。
琥珀酸(HOOCCH2CH2COOH)用作食品添加劑，還用于洗滌劑和化妝品中。它在動(dòng)物組織以及植物或水果中天然存在。
蘋(píng)果酸(HOOCCH(OH)CH2COOH)在食品中用作調(diào)味劑、增味劑和酸化劑。它在蘋(píng)果和許多其它水果中天然存在。
檸檬酸(2-羥基-1，2，3-丙烷-三羧酸)廣泛地分布于植物以及動(dòng)物組織和體液(fluid)中。
馬來(lái)酸的化學(xué)式為HOOCCH＝CHCOOH。
葡糖二酸的化學(xué)式為HOOC[CHOH]4COOH，且得自于淀粉。
本發(fā)明的第五個(gè)方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM。
本發(fā)明的許多羧酸都以異構(gòu)體形式存在。例如酒石酸具有多種異構(gòu)形式。本發(fā)明涵蓋用作添加劑的羧酸的所有異構(gòu)體的應(yīng)用。例如，若所述羧酸是酒石酸，則該酒石酸可以選自包括以下組中的酒石酸的任意異構(gòu)體(+)-酒石酸、(-)酒石酸、內(nèi)消旋酒石酸以及它們的混合物。優(yōu)選地，所述酒石酸是(+)-酒石酸。
若所述添加劑是藥物學(xué)可接受的羧酸與該藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽的混合物，則該添加劑的濃度是所述羧酸和所述鹽的濃度的總和。若所述添加劑是藥物學(xué)可接受的羧酸與藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽，則優(yōu)選該鹽是所述羧酸的共軛堿以形成緩沖溶液。
若所述添加劑包括藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽，則該鹽可以通過(guò)將藥物學(xué)可接受的堿加至酸溶液中原位形成?；蛘呖梢詫⑺鳆}直接加至制劑中。
優(yōu)選地，本發(fā)明第一至第三方面的制劑中添加劑的濃度為約0.01mM至約2.0mM，更優(yōu)選為約0.1mM至約1.0mM，更優(yōu)選為約0.1mM至約0.6mM，更優(yōu)選為約0.2mM至約0.6mM。
優(yōu)選地，若所述添加劑含有藥物學(xué)可接受酸的鹽則該鹽是鈉鹽。
羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物包括但不限于諸如所述酸的酯、酰胺、碳酸酯和氨基甲酸酯等的衍生物。
本發(fā)明藥物制劑中存在的奧沙利鉑的量?jī)?yōu)選不高于約15mg/ml，優(yōu)選約不高于約7mg/ml。優(yōu)選地，奧沙利鉑的量在1-5mg/ml之間，最優(yōu)選為約5mg/ml。
應(yīng)該理解，所述添加劑的使用濃度不應(yīng)使奧沙利鉑不穩(wěn)定且優(yōu)選為有助于奧沙利鉑的穩(wěn)定。期望的奧沙利鉑的穩(wěn)定性將取決于所述藥物制劑的預(yù)期貯存期和給藥前的操作。具體而言，穩(wěn)定的奧沙利鉑含水制劑是在特定的儲(chǔ)存條件下奧沙利鉑的效能不會(huì)發(fā)生顯著改變的制劑。ICH(International Conference on Harmonisation)指南中定義的“顯著改變”的標(biāo)準(zhǔn)為新藥物質(zhì)和產(chǎn)品的穩(wěn)定性測(cè)試Q1A(R2)。因此，在可注射RTU奧沙利鉑溶液的情況下，奧沙利鉑的效能應(yīng)該至少是起始含量的95％，并且在藥物學(xué)可接受的時(shí)間段內(nèi)溶液應(yīng)保持澄清、無(wú)色、無(wú)沉淀。
優(yōu)選地，所述添加劑的濃度足夠?qū)⒅苿┚彌_于pH約3-約8、更優(yōu)選約4-約7、更優(yōu)選約5的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員已知緩沖系統(tǒng)是酸與其共軛堿在溶液中的混合物，所述混合物被配制為使pH維持在期望的水平。本發(fā)明定義的“緩沖劑”是指能夠形成緩沖系統(tǒng)組分的酸或堿，無(wú)論該酸或堿是否分別與其共軛堿或酸聯(lián)合。
優(yōu)選本發(fā)明的藥物制劑在無(wú)菌、密封的容器中提供。例如，I型中性玻璃與塞子(stopper)。塞子的實(shí)例包括使用基于鹵代丁基的高彈體制造的塞子，還可能涂敷有氟化聚合物膜。
本發(fā)明的第六方面提供如第一至第三方面之一所述的制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的第七方面提供一種治療癌癥的方法，其包括向有此需要的患者給藥如第一至第三方面之一所述的藥物制劑。
所述癌癥可以是任何奧沙利鉑單獨(dú)使用或與其它化療藥物組合使用能夠治療的癌癥，包括結(jié)腸直腸癌。
本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療(動(dòng)名詞)”若非另有說(shuō)明則是指逆轉(zhuǎn)、緩解、抑制該術(shù)語(yǔ)適用的疾病或病癥或這種疾病或病癥之一種或多種癥狀的進(jìn)展，或者預(yù)防該術(shù)語(yǔ)適用的疾病或病癥或這種疾病或病癥之一種或多種癥狀。本文使用的術(shù)語(yǔ)“治療(名詞)”是指治療——如以上剛剛定義的“治療(動(dòng)名詞)”——的行為，。
在上述方法中，向患者給藥的奧沙利鉑的有效劑量范圍在約10mg/m2至約250mg/m2之間，更優(yōu)選為約30mg/m2至約180mg/m2之間，最優(yōu)選為約85mg/m2。但是應(yīng)該理解所給藥的治療劑量將由醫(yī)生根據(jù)相關(guān)情況決定，相關(guān)情況包括所要治療的病癥的嚴(yán)重程度和所選擇的給藥途徑。因此，上述劑量范圍絕無(wú)意于限制本發(fā)明的范圍。奧沙利鉑的給藥通常將根據(jù)給藥時(shí)本發(fā)明技術(shù)人員已知的最佳實(shí)踐進(jìn)行。
本發(fā)明還提供制備本發(fā)明制劑的方法。相應(yīng)地，本發(fā)明另一方面提供制備藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將選自以下組中的添加劑溶于所述溶液中藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH；其中所述酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
本發(fā)明的另一方面提供制備藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將選自以下組中的添加劑溶于所述溶液中藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH；其中所述羧酸如下式所示HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H其中n＝2-6；且R1和R2彼此獨(dú)立地選自以下組中H、OH、CO2H、鹵素以及甲基。
優(yōu)選n＝2-4。更優(yōu)選n＝2。
本發(fā)明的另一方面提供制備藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將選自以下組中的添加劑溶于所述溶液中酒石酸、酒石酸鹽、藥物學(xué)可接受的酒石酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；
(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH。
pH調(diào)節(jié)可以用任何藥物學(xué)可接受的堿進(jìn)行。優(yōu)選的藥物學(xué)可接受的堿是氫氧化鈉(NaOH)溶液。
本發(fā)明的另一方面提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)約5mg/ml奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)由酒石酸和酒石酸的鈉鹽組成的添加劑；其中所述添加劑的濃度為約0.2mM且其中所述溶液的pH為約4.7-約5.5。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的制劑在制備用于治療癌癥的藥物中以及在治療患者的癌癥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供制備藥物制劑的方法，其包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將酒石酸溶于該溶液中；(iii)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)所述溶液的pH至4.7-5.3的范圍內(nèi)；其中奧沙利鉑的濃度為約5mg/ml，酒石酸濃度為約0.2mM。
為使本發(fā)明的本質(zhì)得到更清晰的理解，現(xiàn)在將參照以下的非限制性實(shí)施例描述本發(fā)明的優(yōu)選形式。
實(shí)驗(yàn)部分奧沙利鉑制劑穩(wěn)定性的測(cè)量奧沙利鉑制劑在一段時(shí)間內(nèi)的穩(wěn)定性可以通過(guò)許多互補(bǔ)的方法(complementary methods)進(jìn)行測(cè)量。制劑的視覺(jué)外觀和pH的穩(wěn)定性是重要指標(biāo)，它們可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)測(cè)量。
還可以通過(guò)高壓液相色譜(HPLC)技術(shù)測(cè)量穩(wěn)定性。HPLC是本領(lǐng)域廣泛應(yīng)用并熟知的技術(shù)。若效能定義為奧沙利鉑起始濃度的百分比，則HPLC可用于測(cè)量奧沙利鉑的效能。HPLC還可以用于測(cè)量奧沙利鉑溶液中已知和未知降解產(chǎn)物的相對(duì)比例。
已知的奧沙利鉑降解產(chǎn)物包括●(反式-l-1，2-環(huán)己二胺)反式-二羥(草酸根)合鉑(IV)。它是奧沙利鉑的氧化降解產(chǎn)物。這一降解產(chǎn)物在實(shí)施例中被稱作雜質(zhì)C。
●(SP-4-2)-二水-[(1R，2R)-環(huán)己烷-1，2-二胺-kN，kN′]合鉑，或二水DACH合鉑。它是奧沙利鉑的水解降解產(chǎn)物。這一降解產(chǎn)物在實(shí)施例中被稱作雜質(zhì)B。
●(SP-4-2)-二-μ-氧代二[(1R，2R)-環(huán)己烷-1，2-二胺-kN，kN′]合鉑，或二水DACH合鉑二聚物。該降解產(chǎn)物源于雜質(zhì)B的進(jìn)一步反應(yīng)。這一降解產(chǎn)物在實(shí)施例中被稱作“二聚物”。
R，S-奧沙利鉑是奧沙利鉑的異構(gòu)形式，其為低水平存在于奧沙利鉑(即順式-草酸根(反式-l-1，2-環(huán)己二胺)合鉑(II))中的雜質(zhì)。
實(shí)施例概述實(shí)施例1詳細(xì)描述了在pH范圍3-7之間使用多種物質(zhì)對(duì)奧沙利鉑制劑進(jìn)行的初始試驗(yàn)，其中將酒石酸、馬來(lái)酸、琥珀酸和蘋(píng)果酸穩(wěn)定化奧沙利鉑的能力與對(duì)照品相比較。在受試的酸中，發(fā)現(xiàn)由酒石酸得到的奧沙利鉑溶液最穩(wěn)定，隨后如實(shí)施例2所報(bào)告在廣泛pH范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行了測(cè)試。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了酒石酸的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也表明對(duì)于提高穩(wěn)定性存在一個(gè)優(yōu)選的濃度范圍。實(shí)施例3中報(bào)告的進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)研究了固定濃度(0.3mM)的多種其它酸在奧沙利鉑溶液中作為緩沖劑的情況。該實(shí)驗(yàn)表明含有蘋(píng)果酸和琥珀酸的制劑中雜質(zhì)水平與酒石酸制劑中的雜質(zhì)水平相當(dāng)。與現(xiàn)有技術(shù)中的教導(dǎo)相反，丙二酸制劑中所含的雜質(zhì)水平之高與酒石酸制劑中的雜質(zhì)水平相比出人意料且令人無(wú)法接受。含有檸檬酸、馬來(lái)酸和葡糖二酸的溶液中也存在合理的低水平的雜質(zhì)?，F(xiàn)有技術(shù)中的穩(wěn)定劑草酸和乳酸中的雜質(zhì)水平也是較合理的低水平，就草酸而言因?yàn)長(zhǎng)e Chatelier原理的作用，因此這一結(jié)果并不令人意外。實(shí)施例4詳細(xì)描述了奧沙利鉑和酒石酸的水溶液的優(yōu)選制劑。
實(shí)施例1評(píng)價(jià)了一系列的奧沙利鉑濃度為5mg/ml的奧沙利鉑在注射用水(WFI)中的制劑的穩(wěn)定性。受試的可能的奧沙利鉑緩沖劑為酒石酸、蘋(píng)果酸、琥珀酸和馬來(lái)酸。制劑的pH覆蓋了一定范圍的值。
比較例1(a)對(duì)照溶液的制備將WFI(注射用水)加至適當(dāng)?shù)牟Ａ萜髦兄馏w積達(dá)到所期望的終體積量的80％，并加熱至45-50℃。攪拌并充入氮?dú)獾耐瑫r(shí)加入期望量的奧沙利鉑(按在所期望的終體積中濃度為5mg/mL計(jì)算)并使之溶解。然后將溶液用WFI補(bǔ)充至所期望的終體積。
實(shí)施例1(b)二羧酸溶液的制備為制備下述制劑，將WFI加至適當(dāng)?shù)牟Ａ萜髦兄馏w積達(dá)到所期望的終體積的80％，并加熱至45-50℃。攪拌并充入氮?dú)獾耐瑫r(shí)加入期望量的奧沙利鉑并使之溶解。然后將所提議的穩(wěn)定劑二羧酸或其堿金屬鹽加至奧沙利鉑溶液中直至完全溶解。需要之處加入稀氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH。用WFI將這樣形成的溶液補(bǔ)充至終體積。
表1含有基于馬來(lái)酸和蘋(píng)果酸的物質(zhì)的奧沙利鉑制劑

表2含有基于琥珀酸的物質(zhì)的奧沙利鉑制劑

表3含有基于酒石酸的物質(zhì)的奧沙利鉑制劑

所述的用于標(biāo)稱不同制劑的pH值僅為指示(indication)，并不一定反映各溶液的確切pH。上表中提供了確切的起始pH。
實(shí)施例1(c)穩(wěn)定性研究根據(jù)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案，將制劑在40℃、75％相對(duì)濕度下儲(chǔ)存12個(gè)星期。
在12個(gè)星期期間每隔4個(gè)星期的時(shí)間間隔用高效液相色譜(HPLC)檢測(cè)制劑的效能。效能定義為奧沙利鉑起始濃度的百分比。大多數(shù)制劑在12周的期間內(nèi)都保持了至少95％的效能。馬來(lái)酸pH7例外，它在12周后的效能為41.9％。因此馬來(lái)酸不能被認(rèn)為是可行的穩(wěn)定劑。
關(guān)于使用蘋(píng)果酸作為穩(wěn)定劑，對(duì)蘋(píng)果酸pH7的研究在4周后由于制劑中出現(xiàn)大量的沉淀并且顏色發(fā)生變化而終止。因此不能認(rèn)為蘋(píng)果酸是可行的穩(wěn)定劑。如下面所討論的那樣，這種結(jié)果可能是由于制劑中的蘋(píng)果酸二鈉鹽的濃度很高造成的。
在制劑中只檢測(cè)到很低水平的氧化降解產(chǎn)物雜質(zhì)C[(反式-l-1，2-環(huán)己二胺)反式-二羥(草酸根)合鉑(IV)]。這表明制劑中基本上不存在氧。
實(shí)施例1(d)對(duì)第12周時(shí)奧沙利鉑降解產(chǎn)物的研究在40℃、75％相對(duì)濕度下12周后對(duì)對(duì)照制劑、酒石酸pH3、酒石酸pH7、琥珀酸pH7和馬來(lái)酸pH7制劑進(jìn)行分析，用HPLC分析奧沙利鉑主要降解產(chǎn)物[雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)和二聚物(二水DACH合鉑二聚物)]的存在。
各制劑的色譜圖見(jiàn)圖1(a)-(e)。報(bào)告峰值高于0.01％的雜質(zhì)峰。
圖1(a)對(duì)照品40℃12周該系統(tǒng)在5.945分鐘處出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰，以及在9.897分鐘處出現(xiàn)與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。另外還存在三個(gè)未知雜質(zhì)峰。一個(gè)在3.909分鐘處出現(xiàn)，水平為0.03％，兩個(gè)在3.026和3.386分鐘處出現(xiàn)，水平為0.01％。
圖1(b)酒石酸pH3 40℃12周在5.932分鐘處出現(xiàn)雜質(zhì)峰，其被歸為雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)的峰。在3.906分鐘處還存在一個(gè)雜質(zhì)峰。沒(méi)有與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。
圖1(c)酒石酸pH7 40℃12周該系統(tǒng)在5.931分鐘處出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。還有三個(gè)未知的雜質(zhì)峰分別在3.027分鐘、3.387分鐘、以及3.906分鐘處洗脫，水平分別為0.01、0.01和0.03％。沒(méi)有與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。
圖1(d)琥珀酸pH7 40℃12周該系統(tǒng)出現(xiàn)了大量的未知雜質(zhì)峰，它們出現(xiàn)在3.075分鐘、3.581分鐘、4.007分鐘、4.164分鐘、4.368分鐘、6.512分鐘以及7.684分鐘處。在5.956處還出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。
圖1(e)馬來(lái)酸pH7 40℃12周該系統(tǒng)在2.587分鐘、2.751分鐘、2.880分鐘、3.042分鐘、3.378分鐘、3.599分鐘、3.983分鐘、4.203分鐘以及5.339分鐘處出現(xiàn)了大量的未知雜質(zhì)峰。
從視覺(jué)上比較色譜圖可清楚地看到經(jīng)酒石酸穩(wěn)定化的制劑比馬來(lái)酸和琥珀酸穩(wěn)定化的制劑穩(wěn)定得多。此外，與對(duì)照制劑的色譜圖比較，二聚物(二水DACH合鉑二聚物)的形成在經(jīng)酒石酸穩(wěn)定化的制劑中得以抑制。此外，至少在酒石酸pH7制劑的情況下，主要降解產(chǎn)物雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)的形成顯著減少。另外，酒石酸穩(wěn)定化的制劑未出現(xiàn)對(duì)照制劑中那么多的未知雜質(zhì)峰。
實(shí)施例1(e)第8周時(shí)奧沙利鉑降解產(chǎn)物的研究在40℃、75％相對(duì)濕度下8周后對(duì)對(duì)照制劑、酒石酸pH3、酒石酸pH5、以及酒石酸pH7制劑進(jìn)行分析，用實(shí)施例4中的HPLC方案分析奧沙利鉑降解產(chǎn)物的存在。
色譜圖見(jiàn)圖2(a)-(e)。
圖2(a)對(duì)照品40℃8周該系統(tǒng)在6.304分鐘處出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰，并在10.145分鐘處出現(xiàn)與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。在3.913分鐘處出現(xiàn)一個(gè)未知雜質(zhì)峰。
圖2(b)酒石酸pH3 40℃8周該系統(tǒng)在6.306分鐘處出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。沒(méi)有與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)的存在相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。在3.916分鐘處存在一個(gè)未知雜質(zhì)峰。
圖2(c)酒石酸pH5 40℃ 8周該系統(tǒng)在6.306分鐘處出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。沒(méi)有與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)的存在相對(duì)應(yīng)的顯著的峰。在3.911分鐘處存在一個(gè)未知雜質(zhì)峰。
圖2(d)酒石酸pH7 40℃8周該系統(tǒng)在6.306分鐘處出現(xiàn)與雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)相對(duì)應(yīng)的雜質(zhì)峰。沒(méi)有與二聚物(二水DACH合鉑二聚物)的存在相對(duì)應(yīng)的顯著的峰。在3.913分鐘處存在一個(gè)未知雜質(zhì)峰。
與對(duì)照制劑的色譜圖相比，二聚物(二水DACH合鉑二聚物)的形成在酒石酸穩(wěn)定化的制劑中得以抑制。
小結(jié)從視覺(jué)上比較圖1和2的色譜圖可清楚看到酒石酸穩(wěn)定化的奧沙利鉑制劑比含有馬來(lái)酸和琥珀酸的制劑穩(wěn)定得多。此外，與對(duì)照制劑的色譜圖比較，二聚物(二水DACH合鉑二聚物)的形成在酒石酸穩(wěn)定化的制劑中得以抑制，在一些情況下主要降解產(chǎn)物雜質(zhì)B(二水DACH合鉑)的形成顯著減少。另外，酒石酸穩(wěn)定化的制劑未出現(xiàn)對(duì)照制劑中那么多的未知雜質(zhì)峰，這對(duì)于符合ICH準(zhǔn)則的要求和把所有由于未知雜質(zhì)的存在而引起的副作用降至最低都非常重要。奧沙利鉑制劑穩(wěn)定性的提高在廣泛的pH值范圍均適用。
雖然根據(jù)本實(shí)驗(yàn)蘋(píng)果酸和琥珀酸被認(rèn)為是不合適的物質(zhì)，但如實(shí)施例3中所詳描述的后來(lái)的研究證實(shí)蘋(píng)果酸、琥珀酸和馬來(lái)酸可以與奧沙利鉑一起使用。開(kāi)始時(shí)發(fā)現(xiàn)這些制劑不合適的可能的原因是因?yàn)閷?shí)施例1中所使用的某些蘋(píng)果酸和琥珀酸制劑的濃度相對(duì)較高。例如，琥珀酸pH3制劑中琥珀酸的濃度為約1.10mM，琥珀酸pH7制劑中琥珀酸二鈉鹽的濃度為6.38mM。與此相似，在蘋(píng)果酸pH7制劑中蘋(píng)果酸二鈉鹽的濃度為8.42mM。在馬來(lái)酸pH7制劑中馬來(lái)酸的濃度為約6.1mM。與此相反，本實(shí)施例的制劑中酒石酸的濃度為約0.2至約0.3mM。
實(shí)施例22.1背景本實(shí)施例用于對(duì)不同量的酒石酸以及pH對(duì)于奧沙利鉑溶液制劑穩(wěn)定性的影響進(jìn)行進(jìn)一步的研究。將酒石酸制劑與奧沙利鉑在水中的對(duì)照制劑以及奧沙利鉑在草酸溶液中的制劑(根據(jù)US6,306,902)相比較。
2.2分析用制劑的制備2.2.1制劑的混合程序●攪拌并充入氮?dú)獾耐瑫r(shí)將約80％ml期望量的WFI加至2L混合容器中并加熱至45-50℃。
●加入奧沙利鉑(共7.5g)并混合至溶液澄清。
●用WFI將體積調(diào)節(jié)至1500mL。
●將本體溶液分為每份100mL。留出一份100mL溶液作為對(duì)照。
●根據(jù)表5和表6中的制劑詳情加入所需量的5％重量/體積酒石酸溶液或草酸和氫氧化鈉(10N，5N和/或2N)。
●將終溶液蓋緊置于冰箱中至灌裝。
2.2.2灌裝和加蓋●用0.2μm注射器式過(guò)濾器過(guò)濾各制劑。
●將2.0mL各制劑灌裝至2mL小瓶中并加蓋。
表5和表6說(shuō)明各種不同制劑加入的試劑量。
表4實(shí)施例2的含有酒石酸的奧沙利鉑溶液的制劑詳情

注酒石酸分子量＝150.09A＝酒石酸含量為0.0045％(0.3mM)的制劑B＝酒石酸含量為0.009％(0.6mM)的制劑C＝酒石酸含量為0.045％(3mM)的制劑D＝酒石酸含量為0.1％(6.7mM)的制劑E＝酒石酸含量為0.003％(0.2mM)的制劑表5制備實(shí)施例2的含有酒石酸的奧沙利鉑制劑中所需的奧沙利鉑和賦形劑的量

表6實(shí)施例2的奧沙利鉑對(duì)照制劑和含有草酸的奧沙利鉑溶液的制劑詳情

注在起始篩選階段，pH3酒石酸制劑被配制為pH為3.78。
2.3起始時(shí)間點(diǎn)的穩(wěn)定性測(cè)量在起始時(shí)間點(diǎn)全部奧沙利鉑制劑均為澄清、無(wú)色溶液，溶液中無(wú)可見(jiàn)顆粒。表7中列出了溶液的外觀。制劑的pH測(cè)量結(jié)果也見(jiàn)表7。
表7實(shí)施例2中的奧沙利鉑溶液在起始時(shí)間點(diǎn)的外觀和pH測(cè)試結(jié)果

N＝澄清、無(wú)色的溶液，溶液中無(wú)可見(jiàn)顆粒2.4穩(wěn)定性測(cè)量然后將制劑在25℃和40℃下儲(chǔ)存。
在起始時(shí)、4周和8周時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)制劑外觀。各制劑均保持無(wú)色澄清。
在起始時(shí)、4周和12周時(shí)間點(diǎn)測(cè)量制劑的pH，25℃下的測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表8，40℃下的測(cè)量結(jié)果見(jiàn)表9。
表8 25℃下實(shí)施例2中奧沙利鉑溶液pH的測(cè)量結(jié)果

表940℃下實(shí)施例2奧沙利鉑溶液pH的測(cè)量結(jié)果

2.4.1效能測(cè)定將A4、A5、A7、B7、C7、E4、E7、草酸和對(duì)照制劑保持在25℃和40℃，12周后用HPLC測(cè)定效能。表10報(bào)告了在25℃下效能測(cè)定中測(cè)定的雜質(zhì)特征。表11報(bào)告了在40℃下效能測(cè)定中測(cè)定的雜質(zhì)特征。
表10在25℃下、12周時(shí)間點(diǎn)對(duì)實(shí)施例2中的某些奧沙利鉑制劑進(jìn)行效能測(cè)定所得到的雜質(zhì)特征

表11在40℃下、12周時(shí)間點(diǎn)對(duì)實(shí)施例2中的某些奧沙利鉑制劑進(jìn)行效能測(cè)定所得到的雜質(zhì)特征

2.4.2雜質(zhì)B的測(cè)定將A4、A5、A7、B7、C7、E4、E7、草酸和對(duì)照制劑保持在25℃，12周后用HPLC測(cè)定雜質(zhì)B的水平。表12報(bào)告了在25℃下雜質(zhì)B測(cè)定中測(cè)定的雜質(zhì)特征。將制劑保持在40℃，8周后用HPLC測(cè)定雜質(zhì)B的水平。表13報(bào)告了雜質(zhì)B測(cè)定中測(cè)定的雜質(zhì)特征。
表12在25℃下、12周時(shí)間點(diǎn)對(duì)實(shí)施例2中的某些制劑進(jìn)行雜質(zhì)B測(cè)定所得到的雜質(zhì)B水平和其它未知雜質(zhì)水平

表13在40℃下、8周時(shí)間點(diǎn)對(duì)實(shí)施例2中的某些制劑進(jìn)行雜質(zhì)B測(cè)定所得到的雜質(zhì)B水平和其它未知雜質(zhì)水平

2.59個(gè)月時(shí)的穩(wěn)定性測(cè)量將A4.0、A5.0、A7.0、E4.0、以及E7.0制劑在25℃和40℃下儲(chǔ)存9個(gè)月，然后分析pH和雜質(zhì)。
2.5.1結(jié)果和討論2.5.1.1外觀結(jié)果外觀無(wú)色澄清，多數(shù)制劑沒(méi)有可見(jiàn)的顆粒狀物質(zhì)(表14)。
表14 25℃下不同時(shí)間點(diǎn)奧沙利鉑溶液的外觀

N＝?jīng)]有顆粒狀物質(zhì)存在的無(wú)色澄清溶液
N+＝存在少量顆粒的無(wú)色澄清溶液N++＝存在一些黑色顆粒的無(wú)色澄清溶液N/t＝未測(cè)量2.5.1.2雜質(zhì)B的測(cè)定在25℃和40℃下儲(chǔ)存9個(gè)月時(shí)用HPLC測(cè)定對(duì)照制劑、A4、A5、E4和E7制劑中雜質(zhì)B的水平。結(jié)果分別見(jiàn)表15和表16。
從測(cè)定結(jié)果來(lái)看，在25℃，A4、A5、E4和E7制劑中的總雜質(zhì)含量少于對(duì)照制劑。在40℃，A4、A5、E4制劑中的總雜質(zhì)含量少于對(duì)照制劑。在所有情況下，二聚物雜質(zhì)相對(duì)于對(duì)照制劑而言均得以抑制，且在A4、A7以及E4制劑中事實(shí)上沒(méi)有檢測(cè)到。
表15在25℃儲(chǔ)存9個(gè)月后對(duì)實(shí)施例2中某些制劑進(jìn)行雜質(zhì)B測(cè)定所得到的雜質(zhì)B和其它未知雜質(zhì)的百分含量

ND＝未檢測(cè)到表16在40℃儲(chǔ)存9個(gè)月后對(duì)實(shí)施例2中某些制劑進(jìn)行雜質(zhì)B測(cè)定所得到的雜質(zhì)B和其它未知雜質(zhì)的百分含量

ND＝未檢測(cè)到
2.6小結(jié)篩選實(shí)驗(yàn)表明酒石酸對(duì)于奧沙利鉑而言在一定的濃度范圍內(nèi)是合適的穩(wěn)定劑。雖然濃度0.6mM(制劑B)的制劑也表現(xiàn)出穩(wěn)定化作用，但就酒石酸穩(wěn)定化奧沙利鉑的能力而言，優(yōu)選濃度為0.2mM和0.3mM(分別為制劑E和A)。
實(shí)施例3如實(shí)施例1所示，制劑篩選實(shí)驗(yàn)表明與對(duì)照溶液相比奧沙利鉑溶液中酒石酸的存在能夠抑制雜質(zhì)的形成并從而穩(wěn)定該制劑。實(shí)施例2中討論的實(shí)驗(yàn)表明制劑中酒石酸的總濃度對(duì)于提供穩(wěn)定化作用而言非常重要。存在其它羧酸也具有相同的穩(wěn)定化作用的可能性。本實(shí)驗(yàn)涉及對(duì)奧沙利鉑溶液中以固定濃度(0.3mM)存在的多種羧酸(除酒石酸以外)的篩選。將制劑置于40℃五個(gè)星期，然后評(píng)價(jià)其穩(wěn)定性。將制劑的性能與含有0.3mM酒石酸的奧沙利鉑溶液相比較。
3.1實(shí)驗(yàn)部分以下酸用于本實(shí)驗(yàn)酒石酸、馬來(lái)酸、乳酸、D-葡糖二酸、無(wú)水檸檬酸、琥珀酸、丙二酸、草酸、蘋(píng)果酸。
3.1.1制備1％酸溶液的程序?qū)⒚糠N酸稱重后置于100mL容量瓶中。在使酸完全溶解后將溶液加至終體積。
3.1.2奧沙利鉑制劑的制備攪拌并充入氮?dú)獾耐瑫r(shí)將約80％mL期望量的WFI加至潔凈的玻璃燒杯中，并將WFI加熱至50-55℃。然后將奧沙利鉑加至燒杯中直至得到澄清溶液(奧沙利鉑完全溶解需要約50分鐘)。然后加入WFI至終體積。將整個(gè)溶液分為100mL量的部分，根據(jù)表20將所需量的酸溶液加至各100mL溶液中。然后向各制劑中充入氮?dú)庵敝寥芤褐腥芙獾难鹾康陀?.05ppm。
3.1.1.3灌裝和加蓋用0.2μm注射器式濾器過(guò)濾各制劑。然后將5mL溶液置于10mL小瓶中，加蓋密封各制劑。
3.1.2制劑詳情表19、20和21給出了制劑的詳情和各制劑所需的奧沙利鉑和賦形劑的量。
表19實(shí)施例3中的奧沙利鉑溶液的制劑詳情(單位配方)

表20實(shí)施例3中的奧沙利鉑溶液所需量

表21實(shí)施例3中的奧沙利鉑溶液實(shí)際加入量

*葡糖二酸粉末加入至100mL本體溶液中以得到0.3mM酸濃度。
3.2在40℃下5周時(shí)的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)配制含有各種羧酸的奧沙利鉑溶液并置于40℃、75％相對(duì)濕度下進(jìn)行穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。在5周的時(shí)間點(diǎn)對(duì)制劑進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果報(bào)告如下。
3.2.1結(jié)果與討論3.2.1.1 pH與外觀實(shí)施例3中制劑的pH和外觀結(jié)果見(jiàn)表22。
表22在5周后實(shí)施例3中奧沙利鉑制劑的外觀和pH

N＝?jīng)]有可見(jiàn)顆粒存在的無(wú)色澄清溶液N+＝存在少量黑色顆粒的無(wú)色澄清溶液N++＝存在許多白色顆粒的無(wú)色澄清溶液N/t＝未測(cè)量
3.2.1.2效能與雜質(zhì)結(jié)果40℃下儲(chǔ)存5周后用HPLC測(cè)量了實(shí)施例3中制劑的效能(表23)。各制劑均保持了95％以上的效能。
表23起始時(shí)和在40℃下儲(chǔ)存5周后實(shí)施例3的奧沙利鉑溶液的效能結(jié)果

在40℃下儲(chǔ)存5周后還用HPLC測(cè)定了實(shí)施例3制劑中雜質(zhì)B和二聚物的存在。表24報(bào)告了這次測(cè)定的結(jié)果。
表24在40℃下儲(chǔ)存5周時(shí)實(shí)施例3制劑中的雜質(zhì)B和二聚物雜質(zhì)的測(cè)定結(jié)果

*ND未檢測(cè)到表25總結(jié)了在5周時(shí)間點(diǎn)用HPLC進(jìn)行測(cè)定的由HPLC測(cè)定效能的實(shí)驗(yàn)中獲得的雜質(zhì)特征。
表25在40℃、5周時(shí)間點(diǎn)對(duì)實(shí)施例3中奧沙利鉑溶液制劑進(jìn)行效能測(cè)定所得到的雜質(zhì)特征

在40℃儲(chǔ)存5周后對(duì)實(shí)施例3制劑進(jìn)行的HPLC效能測(cè)定和HPLC雜質(zhì)B測(cè)定所得到的雜質(zhì)總水平見(jiàn)表26。
表26在40℃下、5周時(shí)間點(diǎn)處實(shí)施例3中奧沙利鉑溶液制劑中的總雜質(zhì)量

3.3小結(jié)含有蘋(píng)果酸和琥珀酸的制劑中雜質(zhì)水平與酒石酸制劑相當(dāng)。與現(xiàn)有技術(shù)中的教導(dǎo)相反，與酒石酸制劑相比丙二酸制劑所含的雜質(zhì)量高得驚人，令人無(wú)法接受。含有檸檬酸、馬來(lái)酸和葡糖二酸的溶液中雜質(zhì)的含量在合理的較低水平，且可被認(rèn)為是適宜的奧沙利鉑緩沖劑?，F(xiàn)有技術(shù)中的穩(wěn)定劑草酸和乳酸也顯示了合理的低雜質(zhì)水平，對(duì)于草酸而言由于Le Chatelier原理的作用這一點(diǎn)并不足為奇。
實(shí)施例4制備以下制劑作常規(guī)測(cè)試之用奧沙利鉑5mg酒石酸0.03mgNaOH(將pH調(diào)至約5)WFI適量1mL用NaOH將pH調(diào)至5，在4.7-5.5的范圍內(nèi)。酒石酸的濃度為約0.2mM。
在本說(shuō)明書(shū)的全文中，“包含”一詞或其變形如“包含(第三人稱單數(shù))”或“包含”(動(dòng)名詞)應(yīng)理解為包括所述元素、整數(shù)或步驟或元素組、整數(shù)組或步驟組但卻不排除任何其它元素、整數(shù)或步驟或元素組、整數(shù)組或步驟組。
對(duì)本說(shuō)明書(shū)中所包括的文獻(xiàn)、法案、材料、裝置、文章等的任何討論均僅為達(dá)到為本發(fā)明提供背景的目的。不應(yīng)理解為是承認(rèn)由于這些相關(guān)內(nèi)容在本申請(qǐng)要求的優(yōu)先權(quán)日之前存在于澳大利亞而因此其任何部分或全部是現(xiàn)有技術(shù)基礎(chǔ)的一部分，或曾經(jīng)是本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的公知常識(shí)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解如具體實(shí)施方案中所示的那樣，在不偏離本發(fā)明的廣泛精神和范圍的條件下，對(duì)本發(fā)明可以作出多種變化和/或改變。因此所述實(shí)施方案無(wú)論如何應(yīng)被認(rèn)為是舉例說(shuō)明性而非限制性的。
權(quán)利要求
1.一種用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)酸其中所述酸具有穩(wěn)定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。
2.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述酸是羧酸。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制劑，其中所述酸是二羧酸。
4.如權(quán)利要求1-3之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1-4之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸選自以下組中蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物。
6.如權(quán)利要求1-5之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸是酒石酸。
7.如權(quán)利要求1-6之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸的濃度至少為0.01mM。
8.一種用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)含有至少4個(gè)碳原子的酸。
9.如權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述酸是二羧酸。
10.如權(quán)利要求8或9所述的制劑，其中所述酸含有4-10個(gè)碳原子。
11.如權(quán)利要求8-10之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸含有4-6個(gè)碳原子。
12.如權(quán)利要求8-11之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸含有1或2個(gè)羥基。
13.如權(quán)利要求8-11之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
14.如權(quán)利要求8-13之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸選自以下組中蘋(píng)果酸、琥珀酸和酒石酸以及它們的混合物。
15.如權(quán)利要求8-14之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸是酒石酸。
16.如權(quán)利要求8-15之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述酸的濃度為至少0.01mM。
17.一種用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM且其中所述的酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
18.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中所述酸是二羧酸。
19.如權(quán)利要求17所述的制劑，其中所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
20.一種用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM且其中所述羧酸如下式所示HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H其中n＝2-6；且R1和R2彼此獨(dú)立地選自以下組中H、OH、CO2H、鹵素以及甲基。
21.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中n＝2-4。
22.如權(quán)利要求20所述的制劑，其中所述酸選自以下組中檸檬酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
23.如權(quán)利要求17-22之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述羧酸選自以下組中蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物。
24.如權(quán)利要求17-23之任一項(xiàng)所述的液體藥物制劑，其中所述藥物學(xué)可接受的羧酸是酒石酸。
25.一種用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)選自以下組中的添加劑酒石酸、酒石酸鹽、酒石酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；其中所述添加劑的濃度至少是0.01mM。
26.如權(quán)利要求17-25之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述添加劑濃度為約0.01mM至約2.0mM。
27.如權(quán)利要求17-26之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述添加劑濃度為約0.1mM至約1.0mM。
28.如權(quán)利要求17-27之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述添加劑濃度為約0.1mM至約0.6mM。
29.如權(quán)利要求17-28之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述添加劑濃度為約0.2mM至約0.6mM。
30.如權(quán)利要求17-29之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述添加劑包含藥物學(xué)可接受的酸的鹽且其中所述鹽是鈉鹽。
31.如權(quán)利要求1-30之任一項(xiàng)所述的制劑，其中奧沙利鉑的濃度不高于約15mg/ml。
32.如權(quán)利要求1-31之任一項(xiàng)所述的制劑，其中奧沙利鉑的濃度不高于約7mg/ml。
33.如權(quán)利要求1-32之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑的pH為約3-約7。
34.如權(quán)利要求1-33之任一項(xiàng)所述的藥物制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
35.一種治療癌癥的方法，其包括向有此需要的患者給藥如權(quán)利要求1-33之任一項(xiàng)所述的藥物制劑。
36.一種制備藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將選自以下組中的添加劑溶于所述溶液中藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH；其中所述酸不是丙二酸、乳酸或草酸。
37.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述酸是二羧酸。
38.如權(quán)利要求36所述的方法，其中所述酸選自以下組中檸檬酸、馬來(lái)酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
39.一種制備藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將選自以下組中的添加劑溶于所述溶液中藥物學(xué)可接受的羧酸、藥物學(xué)可接受的羧酸的鹽、藥物學(xué)可接受的羧酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH；其中所述羧酸如下式所示HO2C[C(R1)(R2)]nCO2H其中n＝2-6；且R1和R2彼此獨(dú)立地選自以下組中H、OH、CO2H、鹵素以及甲基。
40.如權(quán)利要求39所述的方法，其中n＝2-4。
41.如權(quán)利要求39所述的方法，其中所述酸選自以下組中檸檬酸、葡糖二酸、琥珀酸、蘋(píng)果酸、酒石酸以及它們的混合物。
42.如權(quán)利要求36-41之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述羧酸選自以下組中蘋(píng)果酸、琥珀酸、酒石酸以及它們的混合物。
44.一種制備藥物制劑的方法，該方法包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將選自以下組中的添加劑溶于所述溶液中酒石酸、酒石酸鹽、藥物學(xué)可接受的酒石酸的藥物學(xué)可接受的衍生物以及它們的混合物；(iii)任選地用藥物學(xué)可接受的堿調(diào)節(jié)所述溶液的pH。
45.如權(quán)利要求36-44之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述添加劑濃度為約0.01mM至約2.0mM。
46.如權(quán)利要求36-45之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述添加劑濃度為約0.1mM至約1.0mM。
47.如權(quán)利要求36-46之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述添加劑濃度為約0.1mM至約0.6mM。
48.如權(quán)利要求36-47之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述添加劑濃度為約0.2mM至約0.6mM。
49.如權(quán)利要求36-48之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述添加劑包含藥物學(xué)可接受的酸的鹽且其中所述鹽是鈉鹽。
50.如權(quán)利要求36-49之任一項(xiàng)所述的方法，其中奧沙利鉑的濃度不高于約15mg/ml。
51.如權(quán)利要求36-50之任一項(xiàng)所述的方法，其中奧沙利鉑的濃度不高于約7mg/ml。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中奧沙利鉑的濃度不高于約5mg/ml。
53.如權(quán)利要求36-52之任一項(xiàng)所述的方法，其中所述藥物學(xué)可接受的堿是氫氧化鈉。
54.如權(quán)利要求36-53之任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑的pH被調(diào)至3-7的范圍內(nèi)。
55.一種用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)約5mg/ml奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)由酒石酸和酒石酸的鈉鹽組成的添加劑；其中所述添加劑的濃度為約0.2mM且其中所述溶液的pH為約4.7-約5.5。
56.如權(quán)利要求55所述的藥物制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用。
57.一種治療癌癥的方法，該方法包括向由此需要的患者給藥權(quán)利要求55的藥物制劑。
58.一種制備藥物制劑的方法，其包括以下步驟(i)將奧沙利鉑溶于水中形成溶液；(ii)將酒石酸溶于所述溶液中；(iii)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)所述溶液的pH至4.7-5.5的范圍內(nèi)；其中奧沙利鉑的濃度為約5mg/ml，而酒石酸的濃度為約0.2mM。
全文摘要
本發(fā)明提供用于非胃腸途徑給藥的奧沙利鉑液體藥物制劑，所述制劑包含(i)奧沙利鉑；(ii)水；以及(iii)酸，其中所述酸具有穩(wěn)定化作用并且不是丙二酸、乳酸或草酸。本發(fā)明還公開(kāi)了制備該制劑的方法。本發(fā)明還提供該制劑在制備用于治療癌癥的藥物中的應(yīng)用以及治療癌癥的方法，該方法包括給藥治療量的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101022790SQ200480032020
公開(kāi)日2007年8月22日 申請(qǐng)日期2004年8月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月28日
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