專利名稱：一種培美曲塞或其鹽的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成領(lǐng)域，更具體地說，涉及一種培美曲塞或其鹽的制備方法。
背景技術(shù)：
培美曲塞是一種結(jié)構(gòu)上含有核心為吡咯嘧啶基團(tuán)的抗葉酸制劑，通過破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長。體外研究顯示，培美曲塞能夠抑制胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的活性，這些酶都是合成葉酸所必需的酶，參與胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成過程，培美曲塞通過運(yùn)載葉酸的載體和細(xì)胞膜上的葉酸結(jié)合蛋白運(yùn)輸系統(tǒng)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。一旦培美曲塞進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，它就在葉酰多谷氨酸合成酶的作用下轉(zhuǎn)化為多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于細(xì)胞內(nèi)成為胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰轉(zhuǎn)移酶的抑制劑.，多谷氨酸化在腫瘤細(xì)胞內(nèi)呈現(xiàn)時(shí)間-濃度依賴性過程，而在正常組織內(nèi)濃度很低。多谷氨酸化代謝物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的半衰期延長，從而也就延長了藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的作用時(shí)間。臨床前研究顯示培美曲塞體外可抑制間皮瘤細(xì)胞系(MST0-211H，NC1-H2052)的生長。間皮瘤細(xì)胞系MST0-211H的研究顯示出培美曲塞與順鉬聯(lián)合有協(xié)同作用。 培美曲塞作為葉酸拮抗劑用于治療癌癥已在美國專利US4996206、US5028608、US 534493中公開，其制備方法也已有多篇專利報(bào)道，如CN 1055182、CN 1271338、CN1087910、US 5254687、US 6013828、US5416211，但上述制備方法均存在產(chǎn)率不高，產(chǎn)品純度較差的問題，此外，中國專利CN1840530具體公開了由N- [4- [2- (2-氨基-4，7- 二氫-4-氧代-3H-吡咯[2，3-d]嘧啶-5-基)乙基]苯甲酸合成培美曲塞的路線，該專利已經(jīng)可以通過較少的反應(yīng)步驟制備出產(chǎn)品，但經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其產(chǎn)率仍然不高，未達(dá)到反應(yīng)的最佳狀態(tài)，難以滿足工業(yè)生產(chǎn)對(duì)成本及產(chǎn)率的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、產(chǎn)率高、產(chǎn)品純度好的培美曲塞或其鹽的制備方法。本發(fā)明提供的培美曲塞或其鹽的制備方法，包括如下步驟(a)將L-谷氨酸與有機(jī)叔胺鹽成鹽后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中；(b)將式I化合物與CDMT反應(yīng)制得活性酯；
權(quán)利要求
1.一種培美曲塞或其鹽的制備方法，包括如下步驟 (a)將L-谷氨酸成鹽后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中； (b)將式(I)化合物與CDMT反應(yīng)制得活性酷；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞或其鹽的制備方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中N-甲基吡咯烷酮與水的體積比為1: 1-3 I。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞或其鹽的制備方法，其特征在于，所述N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中N-甲基吡咯烷酮與水的體積比為3 I。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞或其鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟(b)的反應(yīng)溫度為25-40°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的培美曲塞或其鹽的制備方法，其特征在干，所述PH值調(diào)至3_4。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的培美曲塞或其鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟(d)加水稀釋后攪拌反應(yīng)30分鐘到I小吋。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種培美曲塞或其鹽的制備方法，包括如下步驟(a)將L-谷氨酸成鹽后溶解于N-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中；(b)將式(I)化合物與CDMT反應(yīng)制得活性酯；(c)將上述步驟所獲得的活性酯加入步驟(a)所獲得的L-谷氨酸鹽溶液中；(d)加酸調(diào)節(jié)步驟(c)反應(yīng)混合物的pH值，加水稀釋得到培美曲塞。本發(fā)明的制備方法路線短、產(chǎn)品收率高，降低了培美曲塞的生產(chǎn)成本。
文檔編號(hào)C07D487/04GK103030640SQ20121019056
公開日2013年4月10日 申請(qǐng)日期2012年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2012年6月11日
發(fā)明者呂愛鋒 申請(qǐng)人:江蘇豪森醫(yī)藥集團(tuán)連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司