專利名稱：哌甲酯溶液及其給藥和制備的相關(guān)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌甲酯溶液(methylphenidate solution)，更具體地涉及顯示足夠化學(xué)穩(wěn)定性以提供良好儲(chǔ)存期的可藥用哌甲酯溶液。
背景技術(shù)：
鹽酸哌甲酯，CAS No.298-59-9，最初被認(rèn)為可以在兒童中治療注意力缺陷/多動(dòng)癥?，F(xiàn)在鹽酸哌甲酯作為基于固體的膠囊或片劑，通常以5mg或更高的劑量獲得?；诠腆w的制劑具有固有的限制，膠囊和片劑很難被細(xì)分。因此除了標(biāo)準(zhǔn)可得劑量的多倍以外，很難精確地給予任何劑量。而且，膠囊和片劑對(duì)于某些患者而言顯示出吞咽困難。因此希望得到鹽酸哌甲酯的液體制劑。
不幸的是，鹽酸哌甲酯在常規(guī)液態(tài)載體中是化學(xué)不穩(wěn)定的。鹽酸哌甲酯在溶液中的基本降解途徑是水解，因而形成蘇型-α-苯基-2-哌啶醋酸(主要的)和2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯(少量的)化合物。除了穩(wěn)定性，鹽酸哌甲酯溶液必須是可藥用的并且具有可接受味覺(jué)。
因此，希望提供化學(xué)穩(wěn)定的、可藥用的和適口的鹽酸哌甲酯溶液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)方面公開(kāi)了哌甲酯溶液。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該溶液包含治療量的鹽酸哌甲酯。哌甲酯的濃度通常由希望的劑量體積決定。優(yōu)選的溶液進(jìn)一步包含約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種通過(guò)提供酸味而增加口感的有機(jī)酸。哌甲酯和有機(jī)酸被溶解在包含至少一種非水溶劑的溶劑系統(tǒng)中。這種哌甲酯溶液是化學(xué)穩(wěn)定的。
本發(fā)明的另一個(gè)方面公開(kāi)了將哌甲酯作為口服溶液給藥的方法。在優(yōu)選的實(shí)施分案中，該方法包含制備含有治療量的鹽酸哌甲酯溶液并給予鹽酸哌甲酯溶液。
這里僅有本發(fā)明的兩個(gè)示例性方面，但是不應(yīng)認(rèn)為其全部包含了與本發(fā)明相關(guān)的許多方面。對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言，這些和其它的方面顯然是在下述公開(kāi)的范圍中。
發(fā)明詳述鹽酸哌甲酯是在本發(fā)明中使用的優(yōu)選主要組分。哌甲酯的鹽酸形式是目前最通常使用的形式，應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明適用于哌甲酯化合物的任何治療形式，包含但不限于哌甲酯堿和哌甲酯的可藥用鹽。
鹽酸哌甲酯的濃度是可變化的，并且可以根據(jù)所需劑量和體積確定。例如，1mg/mL鹽酸哌甲酯溶液將得到每茶匙口服劑量的5mg劑量，2mg/ml鹽酸哌甲酯溶液將得到每茶匙口服劑量的10mg劑量。這些濃度符合現(xiàn)有的兩個(gè)劑量，但是可以更高。然而，由于鹽酸哌甲酯是在溶液中遞送，因此可以容易地控制該劑量以得到非標(biāo)準(zhǔn)的劑量。鹽酸哌甲酯在溶液中的濃度優(yōu)選為約0.1mg/ml～約10.0mg/ml。
完全的水溶劑系統(tǒng)由于在溶解性和穩(wěn)定性的問(wèn)題而不適合于鹽酸哌甲酯溶液。因此有必要提供可藥用溶劑系統(tǒng)，在該系統(tǒng)中鹽酸哌甲酯是足夠穩(wěn)定的以提供合適的儲(chǔ)存期。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，溶劑系統(tǒng)為至少約50％的非水溶劑。這里給出的與溶劑系統(tǒng)相關(guān)的百分?jǐn)?shù)，沒(méi)有特別的說(shuō)明，是指溶劑系統(tǒng)的重量/重量百分?jǐn)?shù)。
對(duì)于形成溶劑系統(tǒng)的另一個(gè)考慮是味覺(jué)。溶液的總體味覺(jué)特征在兒科藥物領(lǐng)域中是特別重要的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)二醇化合物能大大地提高鹽酸哌甲酯溶液的穩(wěn)定性。二醇可以是丙二醇、聚乙二醇或任何其它的可藥用聚亞烷基二醇產(chǎn)品(polyalkyleneglycol product)，例如在本領(lǐng)域中所熟知的“PEG”類或其混合物。PEG化合物被定義為，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是在其化學(xué)結(jié)構(gòu)的亞烷基部分具有2或3個(gè)碳原子，并且平均分子量是200～4000。
100％二醇溶液將提供化學(xué)穩(wěn)定的鹽酸哌甲酯溶液，但是，得到的溶液將顯示出其它問(wèn)題。在這一水平，某些二醇將不再是可藥用的。例如，丙二醇將超出可接受的安全水平。而且，味覺(jué)將是不期望的。當(dāng)丙二醇提高了鹽酸哌甲酯的穩(wěn)定性時(shí)，其在高濃度時(shí)也帶來(lái)了差的味覺(jué)。因此優(yōu)選將聚乙二醇(此后稱為PEG)用于味覺(jué)和安全的目的。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑系統(tǒng)采取約10％～約70％二醇，優(yōu)選約10％～約30％，更優(yōu)選約10％～約20％，最優(yōu)值約15％。
多元醇化合物提供了其它可藥用非水溶劑?？山邮芏嘣籍a(chǎn)品包含但不限于在其化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有多于兩個(gè)羥基的那些，例如甘油、山梨糖醇或單糖如葡萄糖和果糖和其混合物。這些多元醇具有附加的特征，其可以向全部溶液中加入甜味，并可以作為防腐劑。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，多元醇是甘油。本發(fā)明的溶劑系統(tǒng)包含優(yōu)選約30％～約70％，更優(yōu)選約40％～約60％，特別優(yōu)選約45％～約55％，以及最優(yōu)值約50％。
雖然溶劑系統(tǒng)可以完全是非水的，但水的添加提高了溶液的味覺(jué)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，溶劑系統(tǒng)包含約50％的水，優(yōu)選約10％～約45％，更優(yōu)選約30％～約40％，最優(yōu)值約35％。
本發(fā)明的在化學(xué)穩(wěn)定的鹽酸哌甲酯溶液中包含的有機(jī)酸優(yōu)選是任何可藥用有機(jī)酸。合適的有機(jī)酸包含但不限于乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。提高溶液味覺(jué)的有機(jī)酸是特別有用的。例如，檸檬酸添加了酸度，是味覺(jué)增強(qiáng)劑，并且可以在溶液的總體穩(wěn)定性上起到作用。在有機(jī)系統(tǒng)中有機(jī)酸的濃度優(yōu)選在約0.5mg/ml～約5.0mg/ml，更優(yōu)選約0.5mg/ml～約3.0mg/ml，最優(yōu)選約0.5mg/ml～約1.5mg/ml以及最優(yōu)值約1.0mg/ml。
正如本領(lǐng)域中所熟知的，其它的可藥用添加劑可以被添加到鹽酸哌甲酯溶液中。這些添加劑包含但不限于矯味劑、著色劑、緩沖劑和防腐劑。本發(fā)明的哌甲酯溶液可以在任何非反應(yīng)容器中保存?，F(xiàn)優(yōu)選玻璃和/或塑料容器。
鹽酸哌甲酯溶液的基本降解產(chǎn)物是蘇式乙酸，以及少量的2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯成分。其它少量的反應(yīng)產(chǎn)物也被注意到了，但是是統(tǒng)計(jì)學(xué)不顯著的。
得到的鹽酸哌甲酯溶液將通常被口服給藥。但是，鹽酸哌甲酯溶液可以被靜脈注射或者可以如適當(dāng)?shù)貒婌F而被吸入。而且，可以將本發(fā)明的鹽酸哌甲酯溶液改造為適于在凝膠帽(gel cap)中使用。
在液體溶液中治療有效量的鹽酸哌甲酯可以向具有可以由哌甲酯治療的病癥的患者給予。這樣的病癥包含但不限于行為失常、注意力缺陷疾病、注意力缺陷多動(dòng)癥、抑郁、特殊誦讀困難、腦功能障礙、AIDS中的認(rèn)知減退以及與AIDS相關(guān)的病癥、老人的警覺(jué)(alertness in geriatric)以及阿耳茨海默氏病患者。而且，可以給予在液體溶液中治療有效量的鹽酸哌甲酯以在中風(fēng)患者中的復(fù)原中應(yīng)用。在給予哌甲酯溶液之前，可以將鹽酸哌甲酯溶液保存在非反應(yīng)性容器中預(yù)定的時(shí)間。
正如下述實(shí)施例所示，本發(fā)明的鹽酸哌甲酯溶液在25℃以及在加速的保存條件下是穩(wěn)定的。雖然現(xiàn)優(yōu)選的溶液發(fā)生了部分水解，但是由推知的水解率可以預(yù)測(cè)在25℃具有至少2年的儲(chǔ)存期。
實(shí)施例1準(zhǔn)備1.0mg/ml的鹽酸哌甲酯。將USP甘油630.09g和350.03g去離子水置于燒杯中，并攪拌直至形成均質(zhì)的溶液。加入181.45g聚乙二醇1450并攪拌直至溶解。加入U(xiǎn)SP檸檬酸2.50g并攪拌直至溶解。加入U(xiǎn)SP鹽酸哌甲酯1.01g并攪拌直至溶解。加入葡萄矯味劑并攪拌使之摻合。將30ml量的得到的形成物轉(zhuǎn)移至HDPE容器中，并且使用誘導(dǎo)密封劑(inductionsealer)密封容器。樣品保存在25℃/60％RH(T1)和40℃/75％RH(T2)。在2、3、6和9個(gè)月的時(shí)間間隔，用HPLC分析樣品中的蘇式乙酸(TA)、2-哌啶醋酸、α-苯基-甲酯(E1)和哌甲酯。還測(cè)定了樣品的pH、顏色和氣味。實(shí)施例1的數(shù)據(jù)示于下表1表1

T1＝25℃/T2＝40℃/1＝葡萄2＝淡葡萄3＝酸葡萄實(shí)施例2制備2.0mg/ml的鹽酸哌甲酯。將USP甘油630.03g和349.99g去離子水置于燒杯中，并攪拌直至形成均質(zhì)溶液。加入181.50g聚乙二醇1450并攪拌直至溶解。加入U(xiǎn)SP檸檬酸2.50g并攪拌直至溶解。加入U(xiǎn)SP鹽酸哌甲酯2.02g并攪拌溶解。加入葡萄矯味劑并攪拌使之摻合。將該溶液如實(shí)施例1所示進(jìn)行處理和分析。
實(shí)施例2的數(shù)據(jù)示于下表2表2

T1＝25℃/T2＝40℃/1＝葡萄2＝淡葡萄
3＝酸葡萄實(shí)施例3按照實(shí)施例2，制備三份2.0mg/ml鹽酸哌甲酯溶液，得到下述組合物組分濃度(mg/ml)鹽酸哌甲酯，USP 2.0甘油，USP 630PEG 1450，NF181.5去離子水350檸檬酸，USP 0.5、2.5和5.0葡萄矯味劑 0.5在25℃、30℃、40℃和50℃保存后的一和兩個(gè)月的時(shí)間間隔，按照實(shí)施例1和2分析該溶液。這些數(shù)據(jù)示于下表3表3

<p>如前所述地制備大約1×105個(gè)C2C12成肌細(xì)胞。將細(xì)胞與大約1ml細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基一起放置在容器內(nèi)。用經(jīng)過(guò)校準(zhǔn)的熒光探針連續(xù)測(cè)量細(xì)胞培養(yǎng)劑內(nèi)的氧分壓。然后由實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后第12分鐘和第16分鐘的pO2的差值計(jì)算pO2的變化速率。
接著，將圓柱形蓋子放置在細(xì)胞培養(yǎng)基表面上以阻止周圍空氣中的氧氣流入。同時(shí)還可以將暴露于細(xì)胞的培養(yǎng)基的體積減小到大約130μl。再次地，測(cè)量并記錄從實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后第12分鐘和第16分鐘的pO2數(shù)值。
然后，將圓柱形蓋子降低到容器內(nèi)(停止在隔板上)，從而將暴露于細(xì)胞的培養(yǎng)基的體積減小到大約57μl。再次地，測(cè)量并記錄從實(shí)驗(yàn)開(kāi)始后第12分鐘和第16分鐘的pO2數(shù)值。
三種條件下細(xì)胞培養(yǎng)基中測(cè)得的pO2的變化速率如表7和

圖12所示。
表7在形成和沒(méi)有形成封閉樣品室的情況下，4分鐘間隔下氧的消耗速率(n＝3)

實(shí)驗(yàn)證明，形成與周圍空氣隔離并含有高密度細(xì)胞的封閉樣品室，可產(chǎn)生足以提供具有高信噪比的快速測(cè)量結(jié)果的通量速率。
顯然，在不背離本發(fā)明精神和范圍的前提下可以對(duì)上文提出的本發(fā)明進(jìn)行許多的修改和變化，上面的實(shí)例并不對(duì)本發(fā)明具有任何限制，而僅僅是舉例。因此前面的各個(gè)實(shí)施例都應(yīng)當(dāng)僅視為例證，而不是對(duì)下文說(shuō)明的本發(fā)明具有限制。
權(quán)利要求
1.哌甲酯溶液，其包含哌甲酯；和至少一種可藥用有機(jī)酸，其中哌甲酯和至少一種有機(jī)酸溶解在溶劑系統(tǒng)中，并且該溶劑系統(tǒng)包含至少一種非水溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種有機(jī)酸在哌甲酯溶液中以約0.5mg/ml～約5.0mg/ml存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的哌甲酯溶液，其中溶劑系統(tǒng)還包含水。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的哌甲酯溶液，其中水最多為溶劑系統(tǒng)的50％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種非水溶劑是溶劑系統(tǒng)的約50％～約100％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的哌甲酯溶液，其中至少一種非水溶劑選自多元醇、二醇及其混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的哌甲酯溶液，其進(jìn)一步包含選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物中至少一種的藥物添加劑。
9.鹽酸哌甲酯溶液，其包含約0.1mg/ml～約10.0mg/ml的鹽酸哌甲酯；和約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種有機(jī)酸，該鹽酸哌甲酯和至少一種有機(jī)酸被溶解在溶劑系統(tǒng)中，該溶劑系統(tǒng)包含最多約50％的水；約30％～約70％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約70％的至少一種二醇溶劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種多元醇溶劑選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產(chǎn)品及其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求9的鹽酸哌甲酯溶液，其進(jìn)一步包含至少一種藥物添加劑，該藥物添加劑選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
14.鹽酸哌甲酯溶液，其包含約0.1mg/ml～約10.0mg/ml的鹽酸哌甲酯；和約0.5mg/ml～約3.0mg/ml的至少一種有機(jī)酸，該鹽酸哌甲酯和至少一種有機(jī)酸被溶解在溶劑系統(tǒng)中，該溶劑系統(tǒng)包含約10％～約45％的水；約40％～約60％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約30％的至少一種二醇溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種多元醇溶劑選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇及其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的鹽酸哌甲酯溶液，其進(jìn)一步包含至少一種藥物添加劑，該藥物添加劑選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
19.鹽酸哌甲酯溶液，其包含約0.1mg/ml～約10.0mg/ml的鹽酸哌甲酯；和約0.5mg/ml～約1.5mg/ml的至少一種有機(jī)酸，該鹽酸哌甲酯和至少一種有機(jī)酸被溶解在溶劑系統(tǒng)中，該溶劑系統(tǒng)包含約30％～約40％的水；約45％～約55％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約20％的至少一種二醇溶劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種有機(jī)酸包含檸檬酸。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種多元醇溶劑包含甘油。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其中至少一種二醇溶劑包含聚乙二醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的鹽酸哌甲酯溶液，其進(jìn)一步包含至少一種藥物添加劑，該藥物添加劑選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
24.對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其包含給予治療有效量的在液體溶液中的哌甲酯。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，該哌甲酯溶液包含在溶劑系統(tǒng)中的哌甲酯和至少一種有機(jī)酸，其中該溶劑系統(tǒng)包含至少一種非水溶劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中在液體溶液中的哌甲酯的給藥途徑選自口服給藥、靜脈給藥和吸入給藥。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其進(jìn)一步包含在給予哌甲酯溶液之前將哌甲酯溶液保存在非反應(yīng)性容器中預(yù)定的時(shí)間。
28.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種有機(jī)酸在哌甲酯溶液中以約0.5mg/ml～約5.0mg/ml存在。
29.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步包含水。
30.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中水最多為溶劑溶液的50％。
31.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種非水溶劑是溶劑溶液的約50％～約100％。
32.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其中至少一種非水溶劑選自多元醇、二醇及其混合物。
34.根據(jù)權(quán)利要求25的對(duì)于患有可以由哌甲酯治療的病癥的患者的治療方法，其進(jìn)一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
35.制備化學(xué)穩(wěn)定的哌甲酯溶液的方法，其包含測(cè)定哌甲酯的劑量；在溶劑系統(tǒng)中溶解哌甲酯和約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種有機(jī)酸，該溶劑系統(tǒng)包含最多約50％的水；約30％～約70％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約70％的至少一種二醇溶劑。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其中至少一種多元醇選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產(chǎn)品及其混合物。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的制備哌甲酯溶液的方法，其進(jìn)一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
40.制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其包含測(cè)定鹽酸哌甲酯的劑量；在溶劑系統(tǒng)中溶解鹽酸哌甲酯和約0.5mg/ml～約5.0mg/ml的至少一種有機(jī)酸，該溶劑系統(tǒng)包含約10％～約45％的水；約40％～約60％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約30％的至少一種二醇溶劑。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種多元醇選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產(chǎn)品及其混合物。
44.根據(jù)權(quán)利要求40的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其進(jìn)一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
45.制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其包含測(cè)定約0.1mg/ml～約10mg/ml的鹽酸哌甲酯的劑量；在溶劑系統(tǒng)中溶解鹽酸哌甲酯和約0.5mg/ml～約1.5mg/ml的至少一種有機(jī)酸，該溶劑系統(tǒng)包含約30％～約40％的水；約45％～約55％的至少一種多元醇溶劑；和約10％～約20％的至少一種二醇溶劑。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種有機(jī)酸選自乙酸、抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸及其混合物。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種多元醇選自甘油、山梨糖醇、蔗糖、果糖及其混合物。
48.根據(jù)權(quán)利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其中至少一種二醇溶劑選自丙二醇、聚亞烷基二醇產(chǎn)品及其混合物。
49.根據(jù)權(quán)利要求45的制備鹽酸哌甲酯溶液的方法，其進(jìn)一步包含將至少一種選自矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物的藥物添加劑溶解在哌甲酯溶液中。
全文摘要
哌甲酯溶液及其給藥和制備的相關(guān)方法，其包含溶解在溶劑系統(tǒng)的哌甲酯和至少一種有機(jī)酸，其中溶劑系統(tǒng)包含至少一種非水溶劑。該溶劑系統(tǒng)可以包含水。該非水溶劑可以包含但不限于多元醇、二醇及其混合物。可以任選向哌甲酯溶液中加入藥物添加劑例如矯味劑、著色劑、緩沖劑、防腐劑及其混合物。
文檔編號(hào)A61K9/08GK1867359SQ200480029732
公開(kāi)日2006年11月22日 申請(qǐng)日期2004年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月8日
發(fā)明者克利福德·J·赫曼 申請(qǐng)人:馬林克羅特公司