專利名稱：：口服緩釋片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及可以長(zhǎng)時(shí)間保持有望用作尿頻、尿失禁的治療藥的4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺(以下簡(jiǎn)稱為KRP-197)的血中濃度的口服給藥緩釋片劑。
背景技術(shù)：
：近年來(lái)，老年人的尿失禁正成為社會(huì)性的問(wèn)題，尿頻、尿失禁治療藥物的開(kāi)發(fā)很繁盛。KRP-197是杏林制藥株式會(huì)社創(chuàng)制的新型化合物(專利文獻(xiàn)1)，具有選擇性的毒蕈堿拮抗作用，被視為有望治療尿頻、尿失禁的藥物(非專利文獻(xiàn)1)。作為關(guān)于KRP-197的制劑劑型，口服固體劑型已有公開(kāi)(專利文獻(xiàn)2)。然而，盡管KRP-197口服后迅速被吸收，但半衰期短，現(xiàn)有的口服固體劑型1日必須給藥數(shù)次。專利文獻(xiàn)1特開(kāi)平7-15943號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2WO01/34147A1冊(cè)子非專利文獻(xiàn)1Bioorg.Med.Chem.，1999，7，1151-1161。
發(fā)明內(nèi)容尿頻、尿失禁患者由于該癥狀而很難長(zhǎng)時(shí)間外出，因此，減少服用次數(shù)不僅涉及將患者生活進(jìn)行質(zhì)的提高，也可期待減少忘了服藥等來(lái)改善藥劑的正常使用率。此外，具有毒蕈堿拮抗作用的化合物，已知有引起口渴的副作用，避免急速血中濃度上升也可以期待作為避免副作用的措施。本發(fā)明是提供KRP-197在服用初期沒(méi)有急速的血中濃度上升，并且可以長(zhǎng)時(shí)間維持適度的血中濃度的口服緩釋片劑。本發(fā)明者們通過(guò)在藥物組合物中將KPR-197與凝膠形成物質(zhì)進(jìn)行摻合并壓縮成形為片劑，完成了抑制KPR-197從片劑中的釋放速度的口服緩釋片劑。即，本發(fā)明是關(guān)于以下內(nèi)容1)一種口服緩釋片劑，其特征在于在含有KPR-197作為有效成分的藥物組合物中摻合有凝膠形成物質(zhì)；2)1)中所述的口服緩釋片劑，其特征在于前述凝膠形成物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素；3)1)中所述的口服緩釋片劑，其特征在于在藥物組合物中含有18～73質(zhì)量％的羥丙基甲基纖維素；4)1)中所述的口服緩釋片劑，其特征在于將含有KPR-197的顆粒狀組合物與含有凝膠形成物質(zhì)的組合物混合，制備成打片用的顆粒組合物；5)權(quán)利要求4的口服緩釋片劑，其特征在于使用4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的溶液來(lái)制備顆粒狀組合物。這樣制備的口服緩釋片劑，凝膠形成物質(zhì)通過(guò)吸水溶脹形成的凝膠層抑制從藥物片劑中擴(kuò)散。圖1是表示實(shí)施例1～6以及對(duì)比例1的溶出曲線的圖。圖2是表示實(shí)施例3以及對(duì)比例1的犬血中濃度的圖。實(shí)施發(fā)明的最佳方式本發(fā)明口服緩釋片劑的有效成分KPR-197是在膀胱中具有選擇性抗膽堿作用的尿頻、尿失禁治療藥4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺。本發(fā)明口緩釋片劑中的凝膠形成物質(zhì)是可以形成以下物體的物質(zhì)含有溶媒而溶脹，其膠體粒子互相連接，形成三維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，失去流動(dòng)性形成膠狀物樣的物體。在制劑上，主要作為粘合劑、增粘劑以及緩釋性基質(zhì)使用。例如可以使用阿拉伯膠、瓊脂、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸鈉、丙二醇褐藻酸酯、羧乙烯基聚合物、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、瓜爾膠、明膠、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥乙基甲基纖維素。其中優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素(以下簡(jiǎn)稱為HPMC)，是本發(fā)明的特征。HPMC是信越化學(xué)工業(yè)(株)的以商品名“metlose”銷售，有羥丙氧基或甲氧基的取代度或粘度不同的各種類型，本發(fā)明中，metlose60SH(HPMC2910)或者90SH(HPMC2208)型，平均粘度是4000cps的特別適合。HPMC等凝膠形成物質(zhì)的摻合量?jī)?yōu)選在含有KPR-197的藥物組合物中是18～73質(zhì)量％。作為藥物組合物中凝膠形成物質(zhì)以外的成分，可以使用藥物制備中通常使用的賦形劑(例如乳糖、葡萄糖等糖類，D-山梨糖醇、甘露糖醇等糖醇類，結(jié)晶纖維素等纖維素類，玉米淀粉或部分α化淀粉等淀粉類，其中優(yōu)選部分α化淀粉)、潤(rùn)滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硬化油等，優(yōu)選硬脂酸鎂)以及高級(jí)醇(例如月桂醇、鯨蠟醇、硬脂醇、油醇、羊毛脂醇等)。此外，根據(jù)需要也可以添加粘合劑或pH調(diào)節(jié)劑(例如己二酸、抗壞血酸、異抗壞血酸、枸櫞酸、葡糖酸、琥珀酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、天冬氨酸、谷氨酸、褐藻酸等有機(jī)酸)等。本發(fā)明的口服緩釋片劑的制備方法是，在含有KPR-197的藥物組合物中以粉末形式添加HPMC等凝膠形成物質(zhì)，然后直接壓縮制成片劑，或者也可以將根據(jù)通常的方法制粒得的顆粒壓縮成形制成片劑。其中，優(yōu)選將含有KPR-197的顆粒狀組合物與含有凝膠形成物質(zhì)的組合物混合制備成打片用的顆粒組合物，然后將該顆粒組合物壓縮成形制成片劑。此外，在制備含有KPR-197的顆粒狀組合物時(shí)，如果將KPR-197以溶液狀態(tài)添加來(lái)制粒，可以得到更均勻的顆粒，從而可以確保含量的均一性。作為溶解溶液，只要是能溶解KPR-197的溶液都可以，但優(yōu)選乙醇和水的混合溶液，其中優(yōu)選使用每100質(zhì)量份的乙醇對(duì)應(yīng)20～40質(zhì)量份的水的混合液來(lái)制備。根據(jù)需要，可以在壓縮成形的片劑上按照常法實(shí)施薄膜包衣。包衣劑沒(méi)有特別的限制，可以使用通常使用的水溶性聚合物。根據(jù)本發(fā)明，可以制備含有較低用量的有效成分的口服緩釋片劑。也就是說(shuō)，可以使單位劑型的藥物組合物中含有的有效成分4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的范圍為0.025～5mg，優(yōu)選0.1～1mg，更優(yōu)選0.2～0.7mg。以下列舉實(shí)施例更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不受這些實(shí)施例1將710g的部分α化淀粉(商品名“Starch1500G”，Colorcon(株)制)加入到流涂機(jī)(flowcoater)-FBG-5(Freund產(chǎn)業(yè)(株)制)中，將在乙醇(95)與水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，質(zhì)量％比)噴霧1250g，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，得到KRP-197顆粒。在14.55g該KRP-197顆粒中加入部分α化淀粉30g、羥丙基甲基纖維素2910(商品名“Metolse60SH-4000”，信越化學(xué)工業(yè)(株)制)10g以及硬脂酸鎂(太平化學(xué)產(chǎn)業(yè)(株)株)0.45g，將混合物作為打片用顆粒于單沖打片機(jī)(岡田精工(株)制)上壓縮成形，制成直徑6.5mm，質(zhì)量為110mg的片劑(1片中KRP-197的含有量是0.7mg)。實(shí)施例2將710g的部分α化淀粉加入到流涂機(jī)-FBG-5中，將在乙醇(95)與水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，質(zhì)量％比)噴霧1250g，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，得到KRP-197顆粒。在14.55g該KRP-197顆粒中加入40g羥丙基甲基纖維素2910以及硬脂酸鎂0.45g，將混合物作為打片用顆粒于單沖打片機(jī)上壓縮成形，制成直徑6.5mm，質(zhì)量為110mg的片劑(1片中KRP-197的含有量是0.7mg)。實(shí)施例3將710.0g的部分α化淀粉加入到流涂機(jī)-FBG-5中，將在乙醇(95)與水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，質(zhì)量％比)噴霧1250g，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，得到KRP-197顆粒。在14.55g該KRP-197顆粒中加入部分α化淀粉14.55g、80g羥丙基甲基纖維素2910以及硬脂酸鎂0.9g，將混合物作為打片用顆粒于單沖打片機(jī)上壓縮成形，制成直徑8mm，質(zhì)量為220mg的片劑(1片中KRP-197的含有量是0.7mg)。實(shí)施例4將3562.5g的部分α化淀粉加入到流涂機(jī)-FBG-5中，將在乙醇(95)與水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，質(zhì)量％比)噴霧2678.6g，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，得到KRP-197顆粒。在396g該KRP-197顆粒、部分α化淀粉724.5g、以及360g羥丙基甲基纖維素2910中加入硬脂酸鎂4.5g，將所得的混合物作為打片用顆粒于小型全自動(dòng)打片機(jī)(HataIronWorksCo.，Ltd.制)上壓縮成形，制成直徑7.5mm，質(zhì)量為165mg的片劑(1片中KRP-197的含有量是0.5mg)。實(shí)施例5將1087.5g的部分α化淀粉加入到流涂機(jī)-FBG-5中，將在乙醇(95)與水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，質(zhì)量％比)噴霧894g，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，得到KRP-197顆粒。在352g該KRP-197顆粒、部分α化淀粉320g、以及640g羥丙基甲基纖維素2910中加入硬脂酸鎂8.0g，將所得的混合物作為打片用顆粒于小型全自動(dòng)打片機(jī)上壓縮成形，制成直徑7.5mm，質(zhì)量為165mg的片劑(1片中KRP-197的含有量是0.5mg)。實(shí)施例6將1087.5g的部分α化淀粉加入到流涂機(jī)-FBG-5中，將在乙醇(95)與水的混合液中溶解有KRP-197的溶液(乙醇(95)∶水∶KRP-197＝76.1∶22.5∶1.4，質(zhì)量％比)噴霧894g，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，得到KRP-197顆粒。在352g該KRP-197顆粒以及960g羥丙基甲基纖維素2910中加入硬脂酸鎂8.0g，將所得的混合物作為打片用顆粒于小型全自動(dòng)打片機(jī)上壓縮成形，制成直徑7.5mm，質(zhì)量為165mg的片劑(1片中KRP-197的含有量是0.5mg)。對(duì)比例1將243.2g的部分α化淀粉和970.8g結(jié)晶纖維素(商品名“Abicel-PH301”旭化成(株)制)加入到流涂機(jī)-FBG-5中，將溶解有2g的KRP-197和12.8g的聚乙烯吡咯烷酮(商品名“Povidone”，BASF公司制)的乙醇(95)/水的混合液(1∶1，質(zhì)量％比)噴霧，得到造粒物。將該造粒物過(guò)850μm篩整粒后，加入硬脂酸鎂3.2g，將所得的混合物作為打片用顆粒于旋轉(zhuǎn)打片機(jī)HT-P18SSII(HataIronWorksCo.，Ltd.制)上壓縮成形，制成直徑7.5mm，質(zhì)量為154mg的素片(simpletablet)。在得到的素片上，通過(guò)常法每片包衣OPADRY03A45009(Colorcon公司制)6mg，加入微量的巴西棕櫚蠟(商品名“Polishingwax-103”，F(xiàn)reund產(chǎn)業(yè)(株)制)，制成薄膜包衣片劑(1片中KRP-197的含有量是0.25mg)。實(shí)驗(yàn)例1將實(shí)施例1～6以及對(duì)比例1的片劑，按照第14版日本藥典溶出試驗(yàn)第2法，轉(zhuǎn)數(shù)為每分鐘50轉(zhuǎn)，在37℃的純凈水900mL中進(jìn)行溶出試驗(yàn)。其結(jié)果如圖1所示。由圖1可確認(rèn)，與對(duì)比例1的片劑相比，實(shí)施例1～6的片劑都顯示出緩釋性。實(shí)驗(yàn)例2將實(shí)施例3和對(duì)比例1的片劑各一片對(duì)犬口服給藥時(shí)，KRP-197的血中濃度變化如圖2所示。由圖2可確認(rèn)，與對(duì)比例1的制劑相比，實(shí)施例2的片劑具有抑制血中濃度的急劇上升并且可維持血中濃度的傾向。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明，通過(guò)在藥物組合物中摻合KPR-197與凝膠形成物質(zhì)并制成片劑，得到抑制KPR-197的釋放速度的口服緩釋片劑。因?yàn)樵摽诜忈屍瑒┛赏ㄟ^(guò)增大凝膠形成物質(zhì)以及片劑質(zhì)量來(lái)長(zhǎng)時(shí)間抑制KRP-197的釋放，所以可以作為1日1次口服給藥的制劑來(lái)利用。權(quán)利要求1.一種口服緩釋片劑，其特征在于在含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺作為有效成分的藥物組合物中摻合有凝膠形成物質(zhì)。2.權(quán)利要求1所述的口服緩釋片劑，其特征在于該凝膠形成物質(zhì)是羥丙基甲基纖維素。3.權(quán)利要求1所述的口服緩釋片劑，其特征在于在藥物組合物中含有18～73質(zhì)量％的羥丙基甲基纖維素。4.權(quán)利要求1所述的口服緩釋片劑，其特征在于將含有4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的顆粒狀組合物與含有凝膠形成物質(zhì)的組合物混合，制備成打片用的顆粒組合物。5.權(quán)利要求4的口服緩釋片劑，其特征在于使用4-(2-甲基-1-咪唑基)-2，2-二苯基丁酰胺的溶液來(lái)制備顆粒狀組合物。全文摘要本發(fā)明提供在服用初期4－(2－甲基－1－咪唑基)－2，2－二苯基丁酰胺(KRP－197)血中濃度沒(méi)有急速的血中濃度上升、并且可以長(zhǎng)時(shí)間維持適度的血中濃度的口服緩釋片劑。在含有KRP－197作為有效成分的藥物組合物中摻合有凝膠形成物質(zhì)為特征的口服緩釋片劑。文檔編號(hào)A61K47/38GK1842333SQ20048002218公開(kāi)日2006年10月4日申請(qǐng)日期2004年8月3日優(yōu)先權(quán)日2003年8月4日發(fā)明者星野良市,中島堅(jiān),風(fēng)間和夫申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社