專利名稱：倍他司汀的控釋組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及倍他司汀或其可藥用鹽的控釋制劑。
倍他司汀或N-甲基-2-吡啶乙胺是一種口服有效的血管擴(kuò)張藥，其在眩暈治療中以其原形或以鹽酸鹽、二鹽酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽或檸檬酸鹽的形式被使用。倍他司汀的其它鹽在IT 1,229,237和EP 397,025中公開(kāi)。
多年以來(lái)倍他司汀一直主要以速釋片的形式可商購(gòu)獲得。
該活性成分極高的溶解度要求采用特定的技術(shù)以控制其在口服制劑中的釋放。
倍他司汀的常規(guī)劑量包括每天施用2-4次，這取決于相關(guān)藥物形式的劑量，并且該活性成分的每天施用總量通常為24至48mg。
因此，制備倍他司汀的具有合適釋放性質(zhì)的藥物形式是有利的，特別是當(dāng)其使得可每天施用一次并且同時(shí)可將該活性成分的濃度穩(wěn)定地維持在治療劑量范圍內(nèi)時(shí)。
倍他司汀的緩釋組合物已經(jīng)例如在EP 502642、EP 0016890中和在EP1158963中公開(kāi)，但是仍然需要改進(jìn)的制劑，特別是在工業(yè)生產(chǎn)過(guò)程的可靠性、方便性和恒定性方面以及制劑的穩(wěn)定性和對(duì)釋放特需良好調(diào)節(jié)和調(diào)整的可能性方面改進(jìn)的制劑。
本發(fā)明提供了穩(wěn)定的、改進(jìn)的倍他司汀控釋片，其包含a)非疏水性片芯，其包含倍他司汀、有機(jī)或無(wú)機(jī)酸以及親水性聚合物或親水性聚合物的混合物；b)第一個(gè)包衣層(預(yù)包衣層)，其包含親水性聚合物和水不溶性賦形劑；c)任選地，第二個(gè)包衣層(最終的美觀包衣層)，其包含親水性聚合物和著色劑/遮光劑(opacizer)。
因此，本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案提供了上文所述的包含片芯a)和包衣層b)(預(yù)包衣層)的控釋片。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案提供了包含片芯a)和兩個(gè)包衣層b)和c)的控釋片。
除a)、b)和c)外，必要時(shí)制劑還通常包含制備口服固體藥物形式中常用的常規(guī)賦形劑。
這些賦形劑的實(shí)例包括潤(rùn)滑劑、稀釋劑、消泡劑、著色劑等。
片芯a)中和包衣層b)以及任選地包衣層c)中所包括的合適的親水性聚合物的實(shí)例包括丙烯酸聚合物或共聚物、淀粉聚合物衍生物、聚乙二醇、藻酸鹽、纖維素和它們的衍生物(醚、酯和鹽)。
特別優(yōu)選羥丙基纖維素。
每片通常含有量為4-100mg的活性成分，優(yōu)選8-64mg倍他司汀二鹽酸鹽。
片芯中所包括的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸通常具有0.5至8、優(yōu)選2至6的pKa值。優(yōu)選任何水合形式的檸檬酸。
基于片劑的重量，片劑中酸的百分比可高達(dá)以重量計(jì)15％，優(yōu)選以重量計(jì)2至5％。
基于片劑的最終重量，片芯中親水性聚合物的百分比為5至60％，優(yōu)選10至40％。
本發(fā)明的片劑可通過(guò)包括以下步驟的方法進(jìn)行制備a)將倍他司汀、一種或多種親水性聚合物和酸性賦形劑進(jìn)行濕法制粒，然后干燥；b)將步驟a)中所得的顆粒與親水性化合物并與另外的合適賦形劑混合；c)將步驟b)中所得的混合物進(jìn)行壓制；d)將步驟c)中所得的片劑進(jìn)行聚合物包衣，以更好地保護(hù)活性成分并進(jìn)一步對(duì)釋放特性進(jìn)行調(diào)節(jié)。
預(yù)包衣層可有效地控制倍他司汀的初始釋放量，從而增強(qiáng)已經(jīng)由片芯中包含的聚合物所提供的釋放控制并提高更強(qiáng)地減少倍他司汀釋放量的能力。該包衣層可通過(guò)涂敷至少一種上文所述的親水性聚合物和水不溶性賦形劑(如滑石粉、二氧化鈦、鈣鹽、硝基纖維素(lacquer)、二氧化硅、淀粉及它們的衍生物)在合適蒸發(fā)介質(zhì)中的共分散物而獲得，每片中共分散物的用量為2至150mg，優(yōu)選小于100mg/片。
以下的實(shí)施例可顯示預(yù)包衣層對(duì)體外釋放量的影響。
組合物的釋放特性可通過(guò)調(diào)節(jié)不溶性填充劑與親水性聚合物的比例而改變。
特別地，該比例為1份聚合物/1份水不溶性賦形劑至1份聚合物/40份水不溶性賦形劑，更特別是1份聚合物/10-20份水不溶性賦形劑。
最后，可涂敷最終的包衣層，其不具有對(duì)倍他司汀的釋放進(jìn)行體外調(diào)節(jié)的意義。
活性成分的體外完全釋放量可能例如在5至24小時(shí)內(nèi)達(dá)到。
因此，本發(fā)明的組合物可以每天施用兩次或者甚至一次，這取決于需達(dá)到的治療要求。
通過(guò)以下實(shí)施例將進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1每個(gè)片芯含有倍他司汀2HCl 2.00無(wú)水檸檬酸 6.00低粘度羥丙基甲基纖維素 60.00高粘度羥丙基甲基纖維素 60.00微晶纖維素 86.00滑石粉 15.00二氧化硅 1.00預(yù)包衣層(10mg/片)含有低粘度羥丙基甲基纖維素 1.00滑石粉 9.00將上述預(yù)包衣層涂敷在片劑上以良好地調(diào)節(jié)釋放特性。
體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘) 釋放百分比0030 24120 55300 86360 97實(shí)施例2每個(gè)片芯含有倍他司汀2HCl 2.00無(wú)水檸檬酸 6.00低粘度羥丙基甲基纖維素 60.00高粘度羥丙基甲基纖維素 60.00微晶纖維素 86.00滑石粉 15.00二氧化硅 1.00預(yù)包衣層(10mg/片)含有低粘度羥丙基甲基纖維素 1.00滑石粉 9.00和任選的包衣層(11mg/片)Pharmacoat 606 5.00二氧化鈦 1.00聚乙二醇(Macrogol)6000 2.30滑石粉 2.70將上述包衣層涂敷在片劑上以良好地調(diào)節(jié)釋放特性。
體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘) 釋放百分比0 030 23120 55300 86360 97實(shí)施例3每個(gè)片芯含有mg/片倍他司汀2HCl 64.00無(wú)水檸檬酸12.00低粘度羥丙基甲基纖維素120.00高粘度羥丙基甲基纖維素120.00微晶纖維素172.00滑石粉30.00二氧化硅 2.00預(yù)包衣層(45mg)含有高粘度羥丙基甲基纖維素4.5滑石粉40.5體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘) 釋放百分比0 060 23240 60600 92720 95
實(shí)施例4每個(gè)片芯含有mg/片倍他司汀2HCl 64.00無(wú)水檸檬酸 12.00低粘度羥丙基甲基纖維素 120.00高粘度羥丙基甲基纖維素 120.00微晶纖維素 172.00滑石粉 30.00二氧化硅 2.00無(wú)預(yù)包衣層體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘) 釋放百分比0 060 332407560099720100實(shí)施例5每個(gè)片芯含有mg/片倍他司汀2HCl 64.00無(wú)水檸檬酸 12.00低粘度羥丙基甲基纖維素 120.00高粘度羥丙基甲基纖維素 120.00微晶纖維素 172.00滑石粉 30.00沉淀二氧化硅 2.00
預(yù)包衣層(45mg)含有高粘度羥丙基甲基纖維素 4.5滑石粉 40.5體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘) 釋放百分比0060 27240 62600 97720 100實(shí)施例6每個(gè)片芯含有mg/片倍他司汀2HCl64.00無(wú)水檸檬酸 12.00藻酸鹽 240.00微晶纖維素 172.00滑石粉 30.00二氧化硅2.00預(yù)包衣層(55mg)含有滑石粉 5.00藻酸鹽 50.00體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘)釋放百分比0 06044
2406260097720101實(shí)施例7每個(gè)片芯含有mg/片倍他司汀2HCl 64.00無(wú)水檸檬酸 12.00低粘度羥丙基甲基纖維素 120.00高粘度羥丙基甲基纖維素 120.00微晶纖維素 172.00滑石粉 30.00二氧化硅 2.00預(yù)包衣層(55mg)含有高粘度羥丙基甲基纖維素 5.0滑石粉 50.0體外釋放性質(zhì)如下表所示時(shí)間(分鐘) 釋放百分比0060 21240 67600 89720 100實(shí)施例8-實(shí)施例2的組合物的穩(wěn)定性已經(jīng)將實(shí)施例2的組合物進(jìn)行了加速穩(wěn)定性試驗(yàn)。結(jié)果如下表所示，
該結(jié)果表明在所示的條件下在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)(3個(gè)月)未發(fā)生降解。
權(quán)利要求
1.倍他司汀控釋片，其包含a)片芯，其包含倍他司汀、有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和親水性聚合物或親水性聚合物的混合物；b)調(diào)節(jié)并有效地改善倍他司汀釋放的第一個(gè)包衣層(預(yù)包衣層)，其包含親水性聚合物和水不溶性賦形劑；c)任選地，第二個(gè)包衣層，其包含親水性聚合物和著色劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其包含片芯a)和包衣層b)(預(yù)包衣層)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的控釋片，其包含片芯a)以及包衣層b)(預(yù)包衣層)和包衣層c)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的片劑，其含有量為4-100mg的活性成分。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其含有8-64mg倍他司汀二鹽酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的片劑，其中親水性聚合物選自丙烯酸聚合物或共聚物、淀粉聚合物衍生物、聚乙二醇、藻酸鹽、纖維素和它們的衍生物(醚、酯和鹽)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的片劑，其中親水性聚合物是羥丙基纖維素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的片劑，其中基于片劑的最終重量，親水性聚合物的百分比為5至60％。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的片劑，其中片芯中的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸具有0.5至8的pKa值。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的片劑，其中酸是任何水合形式的檸檬酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求9至10中任一項(xiàng)所述的片劑，其中基于片劑的重量，酸的百分比可高達(dá)以重量計(jì)15％。
12.根據(jù)權(quán)利要求2至12中任一項(xiàng)所述的片劑，其中預(yù)包衣組合物為1份聚合物/1份水不溶性賦形劑至1份聚合物/40份水不溶性賦形劑，更優(yōu)選1份聚合物/10-20份水不溶性賦形劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求2至12中任一項(xiàng)所述的片劑，其中第一個(gè)包衣層組合物為每片2mg至150mg，優(yōu)選小于100mg/片。
14.制備權(quán)利要求1至13的片劑的方法，其包括以下步驟a)將倍他司汀、無(wú)任何疏水性預(yù)處理的一種或多種親水性聚合物和酸性賦形劑進(jìn)行濕法制粒，然后干燥；b)將步驟a)中所得的顆粒與親水性化合物并與合適的賦形劑混合；c)將步驟b)中所得的混合物進(jìn)行壓制。
15.通過(guò)涂敷至少一種親水性聚合物和水不溶性賦形劑在合適蒸發(fā)介質(zhì)中的共分散物將步驟c)中所得的片劑進(jìn)行聚合物包衣。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中在預(yù)包衣操作中，水不溶性賦形劑選自滑石粉、二氧化鈦、鈣鹽、硝基纖維素、二氧化硅、淀粉和它們的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及倍他司汀或其可藥用鹽的控釋制劑，其包含a)片芯，其包含倍他司汀、有機(jī)或無(wú)機(jī)酸和親水性聚合物或親水性聚合物的混合物的顆粒；b)任選地，第一個(gè)包衣層，其包含親水性聚合物和水不溶性賦形劑；c)任選地，第二個(gè)包衣層，其包含親水性聚合物和著色劑。
文檔編號(hào)A61K31/4402GK1816323SQ200480018863
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年6月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月4日
發(fā)明者F·福薩蒂, A·佩拉喬蒂, M·卡爾納吉, L·馬爾切洛尼 申請(qǐng)人:福門(mén)蒂制藥股份公司