專利名稱：Cgrp受體拮抗劑的制作方法
背景技術：
CGRP(降鈣素基因相關肽)是天然存在的37氨基酸肽，由降鈣素mRNA經(jīng)過組織特異性抉擇加工而產(chǎn)生，廣泛分布在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中。CGRP主要位于感覺傳入神經(jīng)元和中樞神經(jīng)元，調(diào)控幾種生物學活動，包括血管舒張。CGRP以α型和β型表達，在大鼠和人中分別相差一個氨基酸和三個氨基酸。CGRP-α和CGRP-β的生物學性質(zhì)相似。當CGRP從細胞中釋放出來時，它通過結合主要和腺苷酸環(huán)化酶活化相偶聯(lián)的特異性細胞表面受體而產(chǎn)生其生物學效應。在包括腦、心血管、內(nèi)皮和平滑肌在內(nèi)來源的某些組織和細胞中已鑒別出CGRP受體并作了藥理學評估。
CGRP介導的大鼠腦膜中動脈舒張顯示致敏三叉神經(jīng)尾核的神經(jīng)元(Williamson et al，The CGRP FamilyCalcitoningene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioscience，2000，245-247)。類似的，偏頭痛時硬腦膜血管擴張可致敏三叉神經(jīng)元。偏頭痛相關的某些癥狀，包括顱外的疼痛和面部異常性疼痛，可能是三叉神經(jīng)元致敏造成的(Burstein et al，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗劑有利于緩減、預防或逆轉神經(jīng)元性致敏的影響。
本發(fā)明的化合物能作為CGRP拮抗劑，使其在人和動物中涉及CGRP的病癥方面成為有用的藥物，尤其對人。這種病癥包括偏頭痛和叢集性頭痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson et al，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性緊張型頭痛(Ashina et al，Neurology，2000，14，1335-1340)；疼痛(Yu et al，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性疼痛(Hulsebosch et al，Pain，2000，86，163-175)；神經(jīng)原性炎癥和炎性痛(Holzer，Neurosci，1988，24，739-768；Delay-Goyet et al，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon etal，Nature Neurosci.2001，4(4)，357-358)；眼痛(May et al，Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh et al，Int.Endocrin.J.2002，35，30-36)，非胰島素依賴型糖尿病(Molina et al，Diabetes，1990，39，260-265)；血管疾??；炎癥(Zhang et al，Pain，2001，89，265)，關節(jié)炎，哮喘(Foster et al，Ann.NY Acad.SCi.，1992，657，397-404；Schini et al，Am.J.Physiol.1994，267，H2483-H2490；Zheng et al，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克，膿毒癥(Beer et al，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；鴉片戒斷綜合癥(Salmon et al，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；嗎啡耐受(Menard et al，J.Neurosci.，1996，16(7)，2342-2351)；男性和女性的熱潮紅(Chen et al，Lancet，1993，342，49；Spetz etal，J.Urology，2001，166，1720-1723)；過敏性皮炎(Wallengren，ContactDermatitis，2000，43(3)，137-143)；腦炎，腦損傷，局部缺血，中風，癲癇和神經(jīng)退行性疾病(Rohrenbeck et al，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮膚病(Geppetti and Holzer，Eds，Neurogenic Inflammation，1996，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)L)，神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅，皮膚rosaceousness和紅斑。其中特別重要的是頭痛的急性或預防性治療，所述頭痛包括偏頭痛和叢集性頭痛。
本發(fā)明涉及能用作CGRP受體配體、特別是CGRP受體拮抗劑的化合物，它們的制備方法，它們的治療用途，包含它們的藥物組合物和使用它們的治療方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I化合物
(其中變量R1、R2和R3如本文定義)，其用作CGRP受體拮抗劑，用于治療或預防涉及CGRP的疾病，如頭痛、偏頭痛和叢集性頭痛。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物和這些化合物和組合物在預防和治療涉及CGRP的疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及CGRP拮抗劑，包括式I化合物及其藥物可接受鹽和單獨的非對映異構體 其中R1選自氫、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11、O(CO)R4，其中所述苯基、雜芳基和雜環(huán)各自獨立為未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代，其中所述雜芳基選自咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二噁烷、二氧雜環(huán)戊烷、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；芳基或雜芳基，選自苯基、咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，
其中所述芳基和雜芳基各自獨立為未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；R2選自氫、C0-C6烷基，C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，其中所述苯基、雜芳基和雜環(huán)各自獨立為未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代，其中所述雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、噁唑啉、噁唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；芳基或雜芳基，選自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；其中所述芳基和雜芳基各自獨立為未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；R10和R11獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，未取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代；R4獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；R3獨立選自氫、取代或未取代的C1-C3烷基、氰基和CO2R4；p為0至2q+1，對于具有q個碳原子的取代基而言；m為0、1或2；s為1、2或3。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及下式化合物及其藥物可接受鹽和單獨的非對映異構體 其中R1選自C1-C6烷基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，R2選自芳基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；R10和R11獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，未取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，該環(huán)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代；R4獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；p為0至2q+1，對于具有q個碳的取代基而言；m為0、1或2；s為1、2或3。
需要了解的是，一個或多個上述結構或亞結構列舉多個具有相同名稱的取代基團時，每個這種變量可以相同，也可以和相似命名的變量不同。例如，式I列舉R24次，式I中每個R2可以獨立是R2亞結構定義范圍內(nèi)的任何一種。對于給定的結構，本發(fā)明不限于其中各個R2必須相同的結構和亞結構。這點對于任何在結構或亞結構中多次出現(xiàn)的變量都適用。
本發(fā)明化合物可包含一個或多個不對稱中心，因此存在外消旋體和外消旋混合物、對映異構體單體、非對映異構體混合物和單獨的非對映異構體?？纱嬖陬~外的非對稱中心，這取決于分子上各個取代基的性質(zhì)。每個這種不對稱中心會單獨產(chǎn)生2種光學異構體，所有可能的混合物中的光學異構體和非對映異構體以及純的和部分純化的化合物都包含在本發(fā)明的范疇之內(nèi)。本發(fā)明包含這些化合物的所有這種異構體形式。
本文描述的某些化合物中含有烯雙鍵，除另有說明外，包括E和Z兩種幾何異構體。
本領域已知的是，通過合適地修改本文公開的方法可以實現(xiàn)這些非對映異構體的獨立合成或它們的色譜分離。通過結晶產(chǎn)物或結晶中間體的X射線晶體衍射可鑒定它們的絕對構型，如果需要，結晶產(chǎn)物或結晶中間體可用含有已知絕對構象的不對稱中心的試劑衍化。
如果需要，可以分離化合物的外消旋混合物，從而分離單一的對映異構體。分離可采用本領域已知的方法，例如將化合物的外消旋混合物偶聯(lián)到對映異構體純的化合物上以形成非對映異構體混合物，隨后用標準方法分離非對映異構體單體，例如使用分級結晶或色譜。偶聯(lián)反應通常是用對映異構體純的酸或堿形成鹽。然后通過裂解所加手性殘基可將非對映異構體衍生物轉化為純的對映異構體?；衔锏耐庀旌衔镆部梢允褂檬中怨潭ㄏ嗤ㄟ^色譜方法直接分離，在本領域內(nèi)這些方法眾所周之。
或者，采用已知構型的光學純原料或試劑，使用本領域已知方法，通過立體選擇性合成獲得化合物的任何對映異構體。
正如本領域技術人員所了解的，并非所有R10和R11取代基都能形成環(huán)結構。而且，即使能成環(huán)的取代基也可形成或不形成環(huán)結構。
如本領域技術人員所了解的，本文使用的鹵素包括氯、氟、溴和碘。
本文使用的“烷基”指不含雙鍵和三鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀結構。因此C1-6烷基定義為含有直鏈或支鏈排列的1、2、3、4、5或6個碳原子的基團，因此C1-6烷基具體包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基?！碍h(huán)烷基”是烷基，其部分或全部形成三元或更多元的環(huán)。C0或C0烷基定義為直接的共價鍵。
術語“烯基”指具有所示碳原子數(shù)、含有至少一個碳碳雙鍵的直鏈或支鏈結構和其組合，其中氫可以被另外的碳碳雙鍵代替。C2-6烯基包括例如乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
術語“炔基”指具有所示碳原子數(shù)、含有至少一個碳碳三鍵的直鏈或支鏈結構和其組合。因此C2-6炔基定義為含有直鏈或支鏈排列的2、3、4、5、或6個碳原子的基團，因此C2-6炔基具體包括2-己炔基和2-戊炔基。
本文使用的“芳基”指任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，每個環(huán)上最多7個原子，其中至少一個環(huán)是芳性。這種芳基成分的實例包括苯基、萘基、四氫萘基、茚滿基或聯(lián)苯基。
除非注明，本文使用的術語“雜環(huán)”或“雜環(huán)的”表示穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或穩(wěn)定的8-11元雙環(huán)的雜環(huán)系統(tǒng)，其可以是飽和或不飽和的，由碳原子和1-4個雜原子組成，所述雜原子選自N、O和S，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化，并且包括其中任何如上定義的雜環(huán)稠合至苯環(huán)上形成的雙環(huán)基團。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上連接，導致生成穩(wěn)定結構。這種雜環(huán)基團的實例包括但不限于氮雜環(huán)丁烷、苯并二氫吡喃、二氫呋喃、二氫吡喃、二噁烷、二氧雜環(huán)戊烷、六氫氮雜環(huán)庚因、咪唑烷、咪唑烷酮、咪唑啉、咪唑啉酮、二氫吲哚、異苯并二氫吡喃、異二氫吲哚、異噻唑啉、異噻唑烷、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、嗎啉酮、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、氧雜環(huán)丁烷、2-氧代六氫氮雜環(huán)庚因、2-氧代哌嗪、2-氧代哌啶、2-氧代吡咯烷、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎寧環(huán)、四氫呋喃、四氫吡喃、硫雜嗎啉、噻唑啉、噻唑烷、硫代嗎啉和它們的N-氧化物。
除非注明，本文使用的術語“雜芳基”表示穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或穩(wěn)定的9-10元稠合雙環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)，其含有芳環(huán)，任何環(huán)可以是飽和的(如哌啶基)、部分飽和的或不飽和的(如吡啶基)，由碳原子和1-4個選自N、O、S的雜原子組成，其中氮和硫雜原子可任選被氧化，氮雜原子可任選被季銨化，而且包括任何其中任何如上定義的雜環(huán)稠合到苯環(huán)上而形成的雙環(huán)基團。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上連接，導致生成穩(wěn)定的結構。這種雜環(huán)基團的實例包括但不限于苯并咪唑、苯并異噻唑、苯異噁唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑和它們的N-氧化物。
術語“烷氧基”，如在C1-C6烷氧基中，包括1-6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀構型的烷氧基基團。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)己基氧基等。
本文使用的短語“藥物可接受”指在可靠的醫(yī)學判斷范圍之內(nèi)，適合用于接觸人和動物組織，沒有過度毒性、刺激、過敏反應或其它問題和并發(fā)癥，與合理的收益/風險比相稱的化合物、原料、組合物和/或劑型。
本文使用的“藥物可接受的鹽”指通過制備酸的鹽或堿的鹽來修飾母體化合物的衍生物。藥物可接受的鹽的實例包括但并不限于堿性殘基如胺的礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸的堿鹽或有機鹽等。藥物可接受的鹽包括常規(guī)的無毒性鹽或母體化合物形成的季銨鹽，例如由無毒性無機或有機酸形成的鹽。例如，這種常規(guī)的無毒性鹽包括由無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等形成的鹽；以及由有機酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羥乙磺酸等制備的鹽。
某些情況中某些變量數(shù)目根據(jù)存在的碳原子數(shù)目而定義。例如，變量“p”有時定義為“p為0至2q+1，對于含有q個碳的取代基而言”。在取代基為“(F)pC1-3烷基”時，意味著當有一個碳原子時，就有2(1)+1＝3個氟原子。當有兩個碳原子時，就有2(2)+1＝5個氟原子，有三個碳原子時，就有2(3)+1＝7個氟原子。
當本發(fā)明化合物為堿性時，可以用藥物可接受的非毒性酸來制備鹽，酸包括無機酸和有機酸。這種酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘液酸、硝酸、撲酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。在本發(fā)明的一方面，鹽為檸檬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來酸、磷酸、硫酸、反丁烯二酸和酒石酸鹽。應了解的是，本文引用的式I化合物也包括藥物可接受的鹽。
以本文和實施例中公開的化合物為例說明本發(fā)明。本發(fā)明中的具體化合物包括選自以下實施例中公開的化合物、它們的藥物可接受的鹽和單獨的非對映異構體的化合物。
目標化合物用于在需要這種拮抗的患者(例如哺乳動物)中拮抗CGRP受體的方法，包括給予有劑量的化合物。本發(fā)明涉及本文公開的化合物用作CGRP受體拮抗劑的用途。除了靈長類、尤其是人之外，可按照本發(fā)明的方法來治療各種其它哺乳動物。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療、控制、改善或減少患者中涉及CGRP受體的疾病或病癥風險的方法，該方法包括給予患者治療有效量的為CGRP受體拮抗劑的化合物。
本發(fā)明還涉及生產(chǎn)拮抗人和動物中CGRP受體活性的藥物的方法，該方法包括將本發(fā)明化合物與藥物載體或稀釋劑組合。
本發(fā)明方法的治療對象一般是哺乳動物，例如人類，男性或女性，其中需要拮抗CGRP受體活性。術語“治療有效量”指引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物學或醫(yī)學效應的目標化合物量，該效應為研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所尋求。本文使用的術語“治療”指針對上述病癥的治療和預防性的療法，特別是在對這種疾病或病癥易感的患者中。
本文使用的術語“組合物”包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，也包括由特定量的特定成分組合而直接或間接形成的任何產(chǎn)品。涉及藥物組合物的這種術語包括包含活性成分和充當載體的惰性成分的產(chǎn)品，還包括由任何兩種或更多種成分組合、混合或聚集而直接或間接形成的產(chǎn)品；或一種或多種成分分解而直接或間接形成的產(chǎn)品；或通過一種或多種成分的其它類型反應或相互作用而直接或間接形成的產(chǎn)品。相應地，本發(fā)明的藥物組合物包括任何通過將本發(fā)明化合物和藥物可接受載體混合而制備的組合物。通過“藥物可接受的”其表示載體、稀釋劑或賦形劑必須和制劑的其它成分兼容并且對它們的接受者無害。
術語“給予”化合物應該理解為向需要治療的個體供給本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的前藥。
通過本領域內(nèi)已知的方法學可以顯示本發(fā)明化合物用作CGRP受體拮抗劑的用途。對125I-CGRP和受體結合的抑制和對CGRP受體的功能性拮抗用如下方法測定結合分析125I-CGRP和SK-N-MC細胞膜上受體的結合基本按現(xiàn)有描述進行(Edvinsson et al，(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)。簡單的說，細胞膜 在1mL含有10pM125I-CGRP和抑制劑的結合緩沖液(10mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA))中孵育。在室溫下孵育3小時后，通過事先用0.5％聚乙烯亞胺封閉過3小時的GFB玻璃纖維過濾板(Millipore)終止測定。用冰冷卻的測定緩沖液洗滌過濾板三次，接著風干。加入閃爍液 用Topcount(Packard Instrument)對放射性計數(shù)。使用Prism分析數(shù)據(jù)，用Cheng-Prusoff方程式(Cheng & Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)計算Ki值。
功能性分析SK-N-MC細胞在補充有10％胎牛血清、2mM L-谷氨酸、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸鈉、100單位/mL青霉素和 鏈霉素的最低必須培養(yǎng)基(MEM)中生長，溫度37℃，濕度95％，二氧化碳含量為5％。cAMP測定中，將細胞以5×105個細胞/孔的密度鋪在聚D-賴氨酸包被的96孔板(Becton-Dickinson)上，在測定前培養(yǎng)大約18小時。細胞用磷酸緩沖液(PBS，Sigma)洗滌然后在37℃下用無血清MEM中的 異丁基甲基黃嘌呤預孵育30分鐘。加入 并在加入CGRP前讓細胞孵育10分鐘。繼續(xù)孵育15分鐘，然后用PBS洗滌細胞并按照制造商的推薦方法進行cAMP測定。用100nM CGRP定義相對于基線的最大刺激。量效曲線用Prism生成。計算劑量比(DR)用于構建完整的Schild圖(Arunlakshana & Schild(1959)Br.J.Pharmacol.14，48-58)。
具體的說，以下實施例的化合物在上述的測定中具有CGRP受體拮抗活性，一般它們的Ki或IC50值小于約 這種結果預示了這些化合物用作CGRP受體拮抗劑的內(nèi)在活性。
本發(fā)明化合物用作CGRP拮抗劑的能力使它們成為有價值的藥物，用于治療人和動物、但尤其是人中涉及CGRP的紊亂。
本發(fā)明的化合物用于的治療、預防、改善、控制以下的一種或多種癥狀或疾病或減少其風險頭痛；偏頭痛；叢集性頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神經(jīng)原性炎癥和炎性痛；神經(jīng)性疼痛；眼痛；牙痛；糖尿病；非胰島素依賴型糖尿病；血管紊亂；炎癥；關節(jié)炎；哮喘；休克；膿毒癥；鴉片戒斷綜合癥；嗎啡耐受；男性和女性的熱潮紅；過敏性皮炎；腦炎；腦損傷；癲癇；神經(jīng)退行性疾??；皮膚??；神經(jīng)原性皮膚發(fā)紅；皮膚rosaceousness和紅斑；以及其它可用CGRP拮抗劑治療或預防的病癥。其中特別重要的是急性或預防性治療頭痛，包括偏頭痛和叢集性頭痛。
目標化合物還用于本文提到的疾病、紊亂和病癥的預防、治療、控制、改善或減少風險的方法。
目標化合物還與其它藥物聯(lián)合用于上述疾病、紊亂和病癥的預防、治療、控制、改善或減少風險的方法。
本發(fā)明的化合物可與一種或多種其它藥物聯(lián)合用于疾病或病癥的治療、預防、控制、改善或減少風險，對所述病癥或疾病本發(fā)明化合物或其它藥物有用，其中藥物的組合比單獨使用更安全或更有效。這種其它藥物可以采用其常用的給藥途徑和劑量給藥，和發(fā)明化合物同時或依次給藥。當發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物同時給予時，可使用含有這種其它藥物和本發(fā)明化合物的單位劑量形式的藥物組合物。不過，聯(lián)合療法也包括將本發(fā)明化合物和一種或多種其它藥物按不同重疊時間表給予的療法。還要注意的是，當本發(fā)明的化合物和其它一種或多種活性成分聯(lián)用時，本發(fā)明的化合物和其它一種或多種活性成分的劑量可以比各自單獨使用時低。相應的，本發(fā)明的藥物組合物包括除含有本發(fā)明化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
例如，本發(fā)明化合物可以和抗炎或止痛藥物或抗偏頭痛的藥物聯(lián)用，如麥角胺或5-HT1激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑，例如舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦；環(huán)加氧酶抑制劑，如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、伐地考昔或帕瑞考昔；非甾體抗炎藥或細胞因子抑制抗炎藥，例如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、非諾洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡羅昔康、替諾昔康、氯諾昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、雙氯芬酸、奧沙丙秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼達普、依那西普、托美丁、保泰松、羥基保泰松、雙氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或是甾體類止痛劑。類似的，本發(fā)明化合物可以和止痛劑一起給予，如對乙酰氨基酚、非那西汀、可待因、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、醋美沙朵、丁丙諾啡或嗎啡。
此外，本發(fā)明化合物可以和白介素抑制劑聯(lián)用，如白介素-1抑制劑；NK-1受體拮抗劑，例如阿瑞吡坦；NMDA拮抗劑；NR2B拮抗劑；緩激肽-1受體拮抗劑；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；阿片激動劑如左醋美沙朵或醋美沙朵；脂加氧酶抑制劑，如5-脂加氧酶抑制劑；α受體拮抗劑，例如吲哚拉明；α受體激動劑；香草酸受體拮抗劑；mGluR5激動劑、拮抗劑或增效劑；GABA A受體調(diào)節(jié)劑，例如阿坎酸鈣；包括煙堿在內(nèi)的煙堿拮抗劑或激動劑；毒蕈堿激動劑或拮抗劑；選擇性5-HT再攝取抑制劑，例如氟西汀、帕羅西丁、舍曲林、度洛西汀、依他普侖、西酞普蘭；三環(huán)抗抑郁藥物，例如阿米替林、多塞平、普羅替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗劑，例如孟魯司特或扎魯司特；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成的抑制劑。
本發(fā)明化合物還可以和麥角生物堿聯(lián)用，例如麥角胺、麥角新堿、麥角新堿、甲麥角新堿、甲麥角林、甲磺酸二氫麥角堿、雙氫麥角胺、二氫麥角柯爾寧、雙氫麥角汀、二氫麥角隱亭、二氫-I-麥角隱亭、二氫-θ-麥角隱亭、麥角毒、麥角柯寧堿、麥角克堿、麥角隱亭堿、I-麥角隱亭堿、θ-麥角隱亭堿、麥角生堿、麥角甾烷、溴隱亭或美西麥角。
此外，本發(fā)明化合物也可以和β-腎上腺素能拮抗劑聯(lián)用，如噻嗎洛爾、普萘洛爾、阿替洛爾、納多洛爾等；MAO抑制劑，例如苯乙肼；鈣通道阻斷劑，例如氟桂利嗪、尼莫地平、洛美利嗪、維拉帕米、硝苯地平、丙氯拉嗪或加巴噴??；精神安定藥如奧氮平和喹硫平；抗驚厥劑如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙或雙丙戊酸鈉；血管緊縮素II拮抗劑，例如氯沙坦和坎地沙坦西酯；血管緊張素轉化酶抑制劑如賴諾普利；或A型肉毒毒素。
本發(fā)明化合物可以和增效劑聯(lián)用，如咖啡因、H2拮抗劑、二甲基硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血藥如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、腎上腺素、萘唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左旋去氧麻黃堿；鎮(zhèn)咳藥如可待因、氫可酮、卡拉美芬、噴托維林或右美沙芬；利尿藥；促運動藥物如甲氧氯普胺或多潘立酮，鎮(zhèn)靜劑或非鎮(zhèn)靜的抗組胺藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明化合物和抗偏頭痛藥物聯(lián)用，例如麥角胺；5-HT1激動劑，特別是5-HT1B/1D激動劑，尤其是舒馬曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲坦、阿莫曲坦、夫羅曲普坦、多尼普曲坦和利扎曲坦；環(huán)加氧酶抑制劑，如選擇性環(huán)加氧酶-2抑制劑，尤其是羅非考昔、艾托考昔、塞來考昔、美洛昔康、伐地考昔或帕瑞考昔。
以上的組合不僅包括本發(fā)明化合物和一種其它活性化合物的組合，還包括本發(fā)明化合物和兩種或更多種其它活性化合物的組合。同樣的，本發(fā)明的化合物和其它藥物聯(lián)合用于疾病或病癥的預防、治療、控制、改善或減少風險，其中本發(fā)明化合物對所述疾病或病癥有用。這種其它藥物可以采用其常用給藥途徑和劑量給予，和本發(fā)明化合物同時或依次給予。當本發(fā)明的化合物和一種或多種其它藥物同時使用時，藥物組合物可包含本發(fā)明的化合物和其它藥物。相應的，本發(fā)明的藥物組合物包括除含有本發(fā)明的化合物外還含有一種或多種其它活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明化合物和其它活性成分的重量比是可變的，這取決于各種成分的有效劑量。一般來說，將使用各自的有效劑量。因此，例如，當本發(fā)明的化合物和另一種藥物組合時，本發(fā)明化合物和另外藥物的重量比通常在1000∶1至1∶1000的范圍內(nèi)，或在200∶1至1∶200的范圍內(nèi)。本發(fā)明化合物和其它活性成分的組合通常也在上述范圍內(nèi)，但在每種情形中，應該使用各種活性成分的有效劑量。
在這種組合中本發(fā)明的化合物和其它活性藥物可以單獨或聯(lián)合給予。另外，一種成分的給予可以先于、同時或后于其它藥物的給予，并且可采用同一給藥途徑或不同的給藥途徑。
本發(fā)明的化合物可以通過口服、胃腸外(如肌內(nèi)、腹腔內(nèi)、靜脈內(nèi)、腦室、腦池內(nèi)注射或輸液、皮下注射或植入)、吸入噴霧、鼻、陰道、直腸、舌下或局部給藥途徑給予，可以單獨或共同的配制成合適劑量的單位制劑，其含有對于每種給藥途徑常規(guī)的無毒藥物可接受載體、輔藥和賦形劑。本發(fā)明的化合物除了治療溫血動物之外，對于人也有效。
用于給予本發(fā)明化合物的藥物組合物可以方便地以劑量單位的形式存在，可以用藥學領域內(nèi)任何熟知的方法制備。所有方法中包括將活性成分和構成一種或多種輔助成分的載體組合的步驟。一般來說，通過將活性成分和液態(tài)載體或細小分散的固體載體或兩者均勻緊密地混合來制備藥物組合物，然后，如果必要，將產(chǎn)品成型為所需制劑。在藥物組合物中包含的活性化合物的量足以對疾病進程或情況產(chǎn)生所需效果。本文使用的術語“組合物”包括包含特定量的特定成分的產(chǎn)品，還包括由特定量的特定成分的組合直接或間接形成的任何產(chǎn)品。
含有活性成分的藥物組合物可以以適合于口服的形式存在，例如，片劑、含片、錠劑、水混懸劑或油混懸劑、可分散性粉末或顆粒劑、乳劑、硬膠囊或軟膠囊、糖漿劑或酏劑。用于口服的組合物可以按照藥物組合物生產(chǎn)領域任何已知的方法來制備，這種組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑，以提供藥劑上精致和口感好的制品。片劑含有和無毒藥物可接受賦形劑混合的活性成分，該賦形劑適合于生產(chǎn)片劑。這些賦形劑可以是，例如，惰性稀釋劑，如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑和崩解劑，例如，玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；和潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。片劑可以不包衣也可以用已知的技術包衣，以在胃腸道延遲崩解和吸收，因此在更長的時間內(nèi)提供持久的效力。例如，可以使用延時材料如單硬脂酸甘油酯或甘油二硬脂酸酯。它們也可以用美國專利4,256,108；4,166,452和4,265,874中描述的技術包衣，形成滲透治療片劑用于控釋。口服片劑也可以制成速釋，如速融片或糯米紙囊劑、速溶片或速溶薄膜片。
口服劑型也可以是硬明膠膠囊，其中活性成分和惰性固體稀釋劑混合，例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土，也可以是軟膠囊，其中活性成分和水或油介質(zhì)混合，例如花生油、液體石蠟或橄欖油。
水混懸劑含有與適合生產(chǎn)水混懸劑的賦形劑混合的活性原料。這種賦形劑為混懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯-吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或是烯化氧和脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸，或是環(huán)氧乙烷和長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七乙烯氧基十六烷醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或是環(huán)氧乙烷和脂肪酸衍生偏酯以及己糖醇的縮合產(chǎn)物如聚氧乙烯山梨醇單油酸酯，或是環(huán)氧乙烷和脂肪酸衍生偏酯以及己糖醇酐的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水混懸劑也可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑，和一種或多種甜味劑，如蔗糖或糖精。
藥物組合物可以為無菌可注射水混懸劑或油混懸劑的形式。該混懸劑可以按照已知技術用上述合適分散劑或濕潤劑和懸浮劑配制。無菌可注射制品也可以是無毒胃腸外可接受稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸劑，例如1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體和溶劑中可以使用水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)油常用作溶劑或懸浮介質(zhì)。對于此目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外脂肪酸如油酸也可用于可注射劑制品。
本發(fā)明的藥物組合物和方法還包括本文提到的其它治療活性化合物，它們通常用于治療上述的病理學癥狀。
在需要拮抗CGRP受體活性的病癥的治療、預防、控制、改善或減少風險中，適當?shù)膭┝克酵ǔ槊刻?.01-500mg/kg患者體重，可以單劑量給藥或是多劑量給藥。適當?shù)膭┝克綖槊刻旒s0.01-250mg/kg、每天約0.05-100mg/kg或每天約0.1-50mg/kg。在該范圍內(nèi)，劑量可以是每天0.05-0.5、0.5-5或5-50mg/kg。對口服給藥，組合物可以以片劑形式提供，其中含有1.0-1000毫克的活性成分，具體為1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0和1000.0毫克活性成分，用于針對待治療患者而作劑量調(diào)整。化合物可按每天1-4次的方案給予，或可給予每天1次或2次。
在頭痛、偏頭痛、叢集性頭痛或其它適用本發(fā)明化合物的疾病的治療、預防、控制、改善或降低風險中，當本發(fā)明化合物以約0.1-100mg/kg動物體重的日劑量給予，以單日劑量或每日2-6次的分劑量給藥或以緩釋形式給藥時，通?？梢缘玫綕M意的效果。對于大多數(shù)大型哺乳動物，單日總劑量為約1.0mg-1000mg，或為約1mg-50mg。對于70kg的成年人，單日總劑量通常為約7mg-350mg。為達到最佳治療效果可以調(diào)整劑量方案。
然而，需要了解的是，任何具體患者的具體劑量水平和給藥頻率可以不同，這取決于各種因素，包括具體采用的化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間長短、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、給藥的模式和時間、排泄率、聯(lián)合用藥、具體病癥的嚴重性和接受治療的主體。
以下的流程和實施例說明了制備本發(fā)明化合物的幾種方法。起始原料按照本領域內(nèi)已知的方法或本文說明的方法制備。
按照以下的流程和具體的實施例或其修改，用容易得到的起始化合物、試劑和常規(guī)的合成方法，可以容易地制備本發(fā)明的化合物。在這些反應中，也可使用為本領域的普通技術人員所知但沒有詳細提到的衍生物。通過查看以下的流程，本領域技術人員容易理解和領會本發(fā)明要求保護的化合物的一般制備方法。
己內(nèi)酰胺氮雜苯并咪唑酮中間體的合成如流程1-6的描述執(zhí)行。
本文描述了通過中間體如式I中間體和式II中間體制備最終化合物和各中間體的合成。
反應流程本文描述了通過中間體如式III中間體和式IV中間體制備最終化合物和各中間體的合成。
一般來說，式III中間體和式IV中間體可以通過脲鍵偶聯(lián)，如流程1所示。胺中間體1可轉化為可反應的氨基甲酸酯，例如氨基甲酸對硝基苯基酯2，后者隨后和類似于中間體3的胺反應得到尿素4。其它本領域技術人員已知的活化中間體可用于制備類似于4的化合物。例如，胺1可用合適的氨甲酰氯直接?；?。
流程1 按照類似Henning等，J.Med.Chem.，1987，30，814-819；Carpino等，WO 96/35713；Brown等，J.Chem.Soc.1957，682-686；Barlin等，Aust.J.Chem.1982，35(11)，2299-2306；以及其中引用的參考文獻中所描述的方法，可以合成中間體II代表的化合物。
此外，中間體II代表的化合物可以按照流程2合成。例如，二氨基雜環(huán)，如2，3二氨基吡啶5，可以用酮如6還原性烷基化得到單烷基化產(chǎn)物7。用羰基二咪唑閉環(huán)得到咪唑酮8。最后在標準條件下脫保護得到終產(chǎn)物9。
流程2 可以按照如流程3概述的烯烴復分解策略合成己內(nèi)酰胺。在溫和的堿性環(huán)境下用2，3-二溴丙烯烷基化鹽酸2，4-二甲氧基芐胺，得到胺11。按照已知方法(J.Chem.Soc.，1962，3963-3968)用商品化的D-烯丙基甘氨酸一步制得(2R)-2-{[(苯甲氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸12，12在各種條件下可和胺11偶聯(lián)，得到酰胺13。各種過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應可以在溴乙烯上進行，例如鈀介導下用苯基硼酸和碳酸鈉進行的芳基化，得到苯乙烯衍生物14。Grubbs第二代釕催化劑存在下在二氯甲烷中緩慢加熱，發(fā)生復分解閉環(huán)，生成內(nèi)酰胺15。去除二甲氧基芐基并在原位保護伯胺的同時氫化，得到相應的飽和內(nèi)酰胺17。酰胺氮原子用各種親電子試劑如溴代烷選擇性烷基化，在酸性條件下脫保護，得到通式19的化合物。
流程3 采用相似的策略可以在己內(nèi)酰胺的6-位上引入變化(流程4)。采用Grubbs第二代釕催化劑在溴乙烯13上可直接實現(xiàn)閉環(huán)復分解，得到環(huán)狀溴乙烯20。去除二甲氧基芐基和鈀介導的交叉偶聯(lián)反應(本例中采用硼酸)，得到通式22的化合物。從21向22的轉化反應不限于硼酸衍生物。經(jīng)過標準的加氫反應后，用氫化鈉作為堿，酰胺氮原子可用各種親電子試劑如溴代烷選擇性烷基化。脫保護得到通式25的內(nèi)酰胺。
流程4 在某些情況下最終產(chǎn)物可以被進一步的修飾，例如，通過操作取代基。這些操作可包括但不限于本領域技術人員熟知的還原、氧化、烷基化、?；退夥磻?br> 實施例在某些情況下可以改變上述反應流程的實施順序，以方便反應的進行或避免生成不想要的反應產(chǎn)物。為了更充分的了解本發(fā)明，提供以下實施例。這些實施例只是說明性的，在任何方面都不應該理解為對本發(fā)明的限制。
中間體1 二鹽酸2-氧代-1-(4-哌啶基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶步驟A.2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶在室溫下，將三乙酰氧基硼氫化鈉(14.5g，68.7mmol)加入2，3-二氨基吡啶(5.00g，45.8mmol)和N-(叔丁氧基羰基)-4-哌啶酮(9.58g，48.1mmol)的二氯甲烷(75mL)溶液中。5小時后，額外加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.8g)，隨后的2.5小時后再加一次。反應物攪拌過夜，用5％氫氧化鈉水溶液終止反應。用二氯甲烷萃取，用5％氫氧化鈉水溶液、水和飽和氯化鈉溶液洗滌。用硫酸鈉干燥后，過濾溶液并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物。該產(chǎn)物用層析純化(硅膠，含有3-5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到標題化合物(4.44g)。MS 293(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.32(dd，J＝1，5Hz，1H)，6.85(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.59(dd，J＝5，8Hz，1H)，4.04(d，J＝13Hz，2H)，3.46(m，1H)，2.98(br s，2H)，2.01(dd，J＝2，12Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.37(qd，J＝4，12Hz，2H).
步驟B.2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-味唑并[4，5-b]吡啶室溫下，將羰基二咪唑(0.70g，4.33mmol)加入2-氨基-3-[(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)氨基]吡啶(1.15g，3.93mmol)的乙腈溶液(150mL)。幾小時后，額外加入羰二咪唑(0.81g)，將反應物攪拌過夜。真空蒸發(fā)乙腈，殘留物在水和氯仿之間分配，有機相用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。粗產(chǎn)物用色譜純化(硅膠，含1.2-2.5％甲醇的二氯甲烷梯度洗脫)，得到標題化合物(1.09g)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.39(br s，1H)，8.04(dd，J＝1，5Hz，1H)，7.33(dd，J＝1，8Hz，1H)，6.99(dd，J＝5，8Hz，1H)，4.50(m，1H)，4.32(br s，2H)，2.86(br s，2H)，2.20(m，2H)，1.86(d，J＝12Hz，2H)，1.50(s，9H).
步驟C.二鹽酸2-氧代-1-(4-哌啶)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶室溫下，將2-氧代-1-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶(1.03g，3.23mmol)溶于甲醇(25mL)，將2N氯化氫的乙醚溶液(8mL)加入其中。2小時后，真空除去揮發(fā)物，得到標題化合物(0.92g)。MS 219(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.01(dd，J＝1，6Hz，1H)，7.83(d，J＝8Hz，1H)，7.28(dd，J＝6，8Hz，1H)，4.60(m，1H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.21(t，J＝12Hz，2H)，2.70(dq，J＝4，13Hz，2H)，2.12(d，J＝13Hz，2H).
中間體2
(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺將三乙胺(16.0mL，114mmol)加入鹽酸2，4-二甲氧基芐胺(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液。18小時后，加入水并用二氯甲烷萃取該混合物(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(7.85g)。
步驟B(1R)-1-{[2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(55mg，0.285mmol)加入2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中。18小時后濃縮混合物。經(jīng)過硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(77mg)。MS517(M+1)。
步驟C(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基芐基)(2-苯丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯四(三苯基膦)合鈀(O)(1.11g，0.962mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(2.49g，4.81mmol)、苯基硼酸(0.65g，5.29mmol)和碳酸鈉(2M的水溶液；4.81mL，9.63mmol)的四氫呋喃(54mL)和水(20mL)的溶液中，將混合物加熱到60℃。一小時后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)過硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(2.02g)。MS 515(M+1)。
步驟D(3R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦)合釕](Grubbs第二代催化劑)(0.68g，0.79mmol)加入(1R)-1-{[(2，4-二甲氧基芐基)(2-苯丙-2-烯基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(2.02g，3.93mmol)的二氯甲烷(395mL)溶液，并加熱到40℃。40小時后，將混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。經(jīng)過硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.00g)。MS487(M+1)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，7.26-7.19(m，3H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.99(d，J＝7.1Hz，2H)，6.41(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.33(s，1H)，6.22(d，J＝6.4Hz，1H)，5.77-5.76(m，1H)，5.16-5.09(m，3H)，4.82(d，J＝14.7Hz，1H)，4.65(dd，J＝17.6，2.7Hz，1H)，4.54(d，J＝14.4Hz，1H)，3.93(d，J＝17.6Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.64(s，3H)，2.91-2.86(m，1H)，2.42-2.36(m，1H).
步驟E(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將L-甲硫氨酸(2.56g，17.2mmol)的三氟乙酸溶液(15mL)加入(3R)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(0.84g，1.72mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。18小時后，濃縮混合物并加入水?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿。盟?2x)/飽和的碳酸氫鈉(2x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)過硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(0.44g)。MS 337(M+1)。
步驟F(3R，6S)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將10％碳載鈀(75mg)加入(3R)-2-氧代-6-苯基-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(596mg，1.77mmol)和二碳酸二叔丁酯(773mg，3.54mmol)的乙酸乙酯溶液(30mL)。將反應容器抽成真空再充滿氮氣(3x)，隨后再充滿氫氣(1atm)。2小時后，過濾混合物并濃縮。經(jīng)過硅膠層析純化(30％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(289mg)。
步驟G(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃下，將氫化鈉(60％分散在礦物油中；6.2mg，0.158mmol)加入(3R，6R)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.131mmol)和2-溴乙基甲基醚(0.013mL，0.138mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)中。加完以后，讓混合物的溫度升至環(huán)境溫度。4小時后，用水終止反應，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水(3x)、飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)過硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(41mg)。MS 363(M+1)。
步驟H(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(41mg，0.113mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。1小時后，濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液并用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 263(M+1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.32(t，J＝7.3Hz，2H)，7.25-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，2H)，3.83-3.76(m，3H)，3.56-3.49(m，3H)，3.35(s，3H)，3.34-3.30(m，1H)，2.77-2.72(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.03-1.94(m，2H)，1.74-1.68(m，1H).
基本遵從制備中間體2的方法，制備表I-1中的中間體。
表I-1 中間體12
(3R)-3-氨基-6-(4-羥苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R)-6-溴-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦)合釕](Grubbs第二代催化劑)(1.78g，2.05mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(5.29g，10.2mmol)的二氯甲烷溶液(1000mL)，加熱到40℃。18小時后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。經(jīng)過硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(0.79g)。MS 489(M+1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.36-7.35(m，4H)，7.33-7.30(m，1H)，7.17-7.15(m，1H)，6.46-6.43(m，2H)，6.13(d，J＝6.1Hz，1H)，6.04-6.03(m，1H)，5.13-5.07(m，2H)，4.93-4.88(m，1H)，4.75(d，J＝14.4Hz，1H)，4.644.60(m，1H)，4.47(d，J＝14.4Hz，1H)，3.86(d，J＝18.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.80(s，3H)，2.68-2.63(m，1H)，2.24-2.05(m，1H).
步驟B(3R)6-溴-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將L-甲硫氨酸(274mg，1.84mmol)的三氟乙酸溶液(5mL)加入(3R)-6-溴-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(90mg，0.184mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。18小時后，濃縮混合物。經(jīng)反相HPLC純化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到標題化合物(17mg)。MS 339(M+1)。
步驟C(3R)-6-(4-羥苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將乙酸鈀(1mg，0.003mmol)加入(3R)-6-溴-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(18mg，0.053mmol)、4-羥苯基硼酸(9mg，0.064mmol)、碳酸鈉(2M的水溶液；0.066mL，0.133mmol)和3-[雙(3-磺基苯)膦基]苯磺酸三鈉(5mg，0.088mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.45mL)和水(0.15mL)的溶液中，并加熱到80℃。1.5小時后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并過濾。經(jīng)過反相HPLC純化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到標題化合物(15mg)。MS 353(M+1)。
步驟D(3R)-3-氨基-6-(4-羥苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將10％碳載鈀(10mg)加入(3R)-6-(4-羥苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(15mg，0.043mmol)的甲苯(5mL)和甲醇(1mL)溶液中。將反應容器抽成真空再充滿氮氣(3x)，隨后再充滿氫氣(1atm)。18小時后，過濾混合物并濃縮。MS 221(M+1)。
基本遵從制備中間體12的方法，制備表I-2中的中間體。
表I-2
中間體22 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺將三乙胺(16.0mL，114mmol)加入鹽酸2，4-二甲氧基芐胺(11.1g，54.5mmol)和2，3-二溴丙烯(10.9g，54.5mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)。18小時后，加入水，用二氯甲烷萃取混合物(3x)。合并后的萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/5％(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(7.85g)。
步驟B(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氫基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將鹽酸1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺(55mg，0.285mmol)加入2-溴-N-(2，4-二甲氧基芐基)丙-2-烯-1-胺(73mg，0.256mmol)和(2R)-2-{[(芐氧基)羰基]氨基}戊-4-烯酸(71mg，0.285mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。18小時后，濃縮混合物。經(jīng)硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(77mg)。MS 517(M+1)。
步驟C(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯將二氯[1，1′-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]合鈀的二氯甲烷加合物(0.726g，0.889mmol)加入(1R)-1-{[(2-溴丙-2-烯基)(2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(9.2g，17.8mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(2.95g，18.7mmol)和碳酸鈉(2M的水溶液；19.6mL，39.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中，混合物加熱至75℃。2小時后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(6.8g)。MS 551.2(M+1)。
步驟D(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將[1，3-雙-(2，4，6-三甲基苯基-2-咪唑烷亞基)二氯(苯基亞甲基)-(三環(huán)己基膦基)合釕](Grubbs第二代催化劑)(2.62g，3.09mmol)加入(1R)-1-{[[2-(2，3-二氟苯基)丙-2-烯基](2，4-二甲氧基芐基)氨基]羰基}丁-3-烯基氨基甲酸芐酯(6.8g，12.35mmol)的二氯甲烷溶液(1800mL)，將溶液加熱至40℃。48小時后，額外加入催化劑(0.52g，0.61mmol)，反應在40℃的加熱狀態(tài)下持續(xù)48小時。讓混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→55％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(3.71g)。MS 523.1(M+1)。
步驟E(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯將三氟乙酸(60mL)加入(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，4-二甲氧基芐基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(3.70g，7.08mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)。18小時后，在25℃下濃縮混合物，加入甲醇(150mL)，過濾沉淀物。濃縮濾液，用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水(2x)、飽和的碳酸氫鈉水溶液(2x)、飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(5％乙酸乙酯/己烷→65％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(1.75g)。MS 373.1(M+1)。
步驟F(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將10％碳載鈀(700mg)加入(3R)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-2，3，4，7-四氫-1H-氮雜環(huán)庚烯-3-基氨基甲酸芐酯(2.6g，6.98mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.03g，23.0mmol)的甲苯(200mL)溶液。將反應容器抽成真空后充滿氮氣(3x)，隨后再充滿氫氣(1atm)。24小時后，過濾混合物并濃縮。經(jīng)過制備型反相層析純化(DeltaPak C18， 47mm ×300mm，70mL/min一小時內(nèi)從80％水/乙酸胺20％乙腈至100％乙腈)得到純的反式標題化合物(1.2g)。MS 341.2(M＋1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.07-7.04(m，2H)，6.91-6.89(m，1H)，6.04(br s，1H)，5.93(d，J＝5.6Hz，1H)，4.46(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，3.65-3.59(m，1H)，3.21(dd，J＝15.1，7.3Hz，1H)，3.05-3.00(m，1H)，2.25-2.20(m，1H)，2.17-2.10(m，2H)，1.79-1.71(m，1H)，1.46(s，9H).
步驟G(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(4mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.241mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。1小時后濃縮溶液。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS241.0(M+1)。
中間體23 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃下將氫化鈉(60％分散于礦物油；40mg，0.600mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.500mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液。5分鐘后將混合物冷卻至-30℃，加入1-碘-2-(甲硫基)乙烷[按照已知方法制備J.Org.Chem.，1987，52，2299-2301(158mg，0.782mmol)]。4小時后，額外加入氫化鈉(33mg，0.50mmol)和1-碘-2-(甲硫基)乙烷(75.6mg，0.374mmol)，在-20℃下將混合物攪拌過夜。用水終止反應，用乙酸乙酯萃取混合物。有機相用水(3x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(0％乙酸乙酯/己烷→50％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(77mg)。MS 415(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(77mg，0.186mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。30分鐘后，濃縮溶液，和甲苯共沸(2x)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 315.2(M+1)。
中間體24 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亞硫?；?乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亞硫酰基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將高碘酸鈉(11.3mg，0.053mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.053mmol)的甲醇(2mL)和水(2mL)溶液。30分鐘后加入過量的高碘酸鈉(22mg，0.11mmol)。18小時后，加入飽和碳酸鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸鈉水溶液(3x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到標題化合物。MS 431(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亞硫?；?乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(1mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亞硫?；?乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(23mg，0.053mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。3小時后，濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到標題化合物。MS 331(M+1)。
中間體25 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基磺?；?乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將Oxone(16.1mg，0.11mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(22mg，0.053mmol)的甲醇(2mL)和水(2mL)的溶液。6小時后，加入過量的Oxone(32mg，0.22mmol)。18小時后，用亞硫酸鈉水溶液終止反應，混合物用乙酸乙酯萃取。用飽和碳酸鈉水溶液(3x)和飽和鹽水洗滌有機層，硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到標題化合物。MS 447(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺?；?乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(1mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺?；?乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(23.7mg，0.053mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。4小時后，濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到目標化合物。MS 347(M+1)。
中間體26 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃下將氫化鈉(60％分散于礦物油；17.6mg，0.264mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.220mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液。5分鐘后，加入2-溴乙基甲基醚(0.025mL，0.264mmol)，讓混合物升至環(huán)境溫度。3小時后，用水終止反應，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水(2x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾濃縮后得到標題化合物。MS 421(M+Na)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(99mg，0.248mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。1小時后，濃縮溶液，和甲苯共沸(2x)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 299.2(M+1)。
中間體27 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯在-35℃下將氫化鈉(60％分散于礦物油；70.7mg，1.06mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(301mg，0.884mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(7mL)溶液。15分鐘后，加入三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.314mL，1.91mmol)，在-35℃下攪拌反應物。30分鐘后，額外加入氫化鈉(27mg，0.40mmol)和三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.140mL，0.85mmol)。2小時后，用水終止反應，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相萃取物用水(3x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(0％乙酸乙酯/己烷→30％乙酸乙酯/己烷)得到標題化合物(306mg)。MS 423(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2.5mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(135mg，0.320mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。30分鐘后，濃縮溶液，和甲苯共沸(2x)。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，混合物用二氯甲烷萃取(3x)。合并的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 323.1(M+1)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.11-7.03(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，4.21-4.13(m，1H)，4.10-3.98(m，2H)，3.85(d，J＝11.0Hz，1H)，3.35(d，J＝15.4Hz，1H)，3.04-2.99(m，1H)，2.13-2.09(m，2H)，2.08-2.02(m，1H)，1.78-1.70(m，3H).
中間體28 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯在0℃下將氫化鈉(60％分散于礦物油；30mg，1.175mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.470mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液。30分鐘后，加入2-溴甲基吡啶(0.125mg，0.494mmol)。1小時后，用水終止反應，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水(2x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物(202mg)。MS 432.2(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(3mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶基-2-甲基)氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(202mg，0.468mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液。18小時后，濃縮溶液。加入飽和的碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾濃縮。MS 332.2(M+1)。
中間體29 (3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-吡啶-4-基氮雜環(huán)庚烷-2-酮步驟A(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-吡啶-4-基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯將4-溴吡啶(286mg，1.47mmol)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.588mmol)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(20mg，0.035mmol)、三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(22mg，0.024mmol)和碳酸銫(268mg，0.823mmol)的二噁烷(6mL)溶液，在Personal Chemistry Smith Creator微波反應器中150℃下加熱混合物。30分鐘后，額外加入4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(20mg，0.035mmol)和三(二亞芐基丙酮)合二鈀(O)(22mg，0.024mmol)。30分鐘后，混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水(2x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮，得到標題化合物(55mg)。MS 418.2(M+1)。
步驟B(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-吡啶-4-基氮雜環(huán)庚烷-2-酮將三氟乙酸(2mL)加入(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-吡啶-4-基氮雜環(huán)庚烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.132mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液。1小時后，濃縮溶液。加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取(3x)。合并后的有機相萃取物用飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。MS 318.2(M+1)。
基本遵從制備中間體23-28的方法，制備表I-3中的中間體。
表I-3
實施例1 N-[(3R，6S)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-3-基-]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.015mL，0.107mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-1-(2-甲氧基乙基)-6-苯基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(28mg，0.107mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(22mg，0.107mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液。30分鐘后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(37mg，0.128mmol)、二異丙基乙胺(0.074mL，0.427mmol)和二氯甲烷(2.5mL)，讓混合物升至環(huán)境溫度。18小時后，加入飽和碳酸鈉水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸鈉水溶液(3x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(100％二氯甲烷→93％二氯甲烷/甲醇)得到標題化合物(45mg)。MS 507.2737(M+1)。
基本遵從制備實施例1的方法，制備表E-1中的實施例化合物。
表E-1
實施例14 N-[(3R)-6-(4-羥苯基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.009mL，0.091mmol)加入(3R)-3-氨基-6-(4-羥苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(10mg，0.045mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(18mg，0.091mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和四氫呋喃(0.2mL)溶液。1小時后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(26mg，0.091mmol)和二異丙基乙胺(0.032mL，0.182mmol)，讓混合物升至環(huán)境溫度。18小時后，混合物用反相HPLC純化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到標題化合物(7mg)。MS 465.2243(M+1)。
基本遵從制備實施例14的方法，制備表E-2中的實施例化合物。
表E-2

實施例34 N-(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基}-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.020mL，0.143mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲硫基)乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮(45mg，0.143mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(29mg，0.143mmol)的四氫呋喃溶液(3mL)。15分鐘后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(46mg，0.157mmol)、三乙胺(0.080mL，0.572mmol)和二氯甲烷(5mL)，加熱該混合物到50℃。30分鐘后，混合物冷卻至環(huán)境溫度并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化(100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氫氧化銨/甲醇))得到標題化合物(60mg)。用乙醚中的2M鹽酸將標題化合物轉化為鹽酸鹽。MS 559.2(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.1Hz，1.0Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.18-7.14(m，3H)，4.76(d，J＝10.7Hz，1H)，4.61-4.54(m，1H)，4.31-4.26(m，2H)，4.15-4.09(m，1H)，3.85-3.80(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.37(d，J＝15.4Hz，1H)，3.20-3.16(m，1H)，3.08-2.96(m，2H)，2.75-2.70(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，2.21-2.16(m，1H)，2.14(s，3H)，2.11-2.07(m，2H)，1.90-1.85(m，3H).
實施例35 N-{(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亞硫酰基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基}-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.010mL，0.027mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲基亞硫?；?乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮(8.9mg，0.027mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(5.4mg，0.027mmol)的四氫呋喃溶液(0.700mL)。45分鐘后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(7.9mg，0.027mmol)和三乙胺(0.040mL，0.108mmol)，混合物升至環(huán)境溫度。16小時后，濃縮混合物。經(jīng)反相HPLC純化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到標題化合物。MS 575(M+1)。
實施例36
N-{(3R，6S)-6-(23-二氟苯基)-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基}-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.010mL，0.023mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-[2-(甲磺?；?乙基]氮雜環(huán)庚烷-2-酮(8mg，0.023mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(4.6mg，0.023mmol)的四氫呋喃(0.700mL)溶液。15分鐘后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(6.7mg，0.023mmol)和三乙胺(0.040mL，0.092mmol)，讓混合物升至環(huán)境溫度。16小時后，濃縮混合物。經(jīng)反相HPLC純化(C-18，含有0.1％三氟乙酸的95％水/乙腈→5％水/乙腈)得到標題化合物。MS 591(M+1)。
實施例37 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.030mL，0.218mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2-甲氧基乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(65mg，0.218mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(44mg，0.218mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。30分鐘后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(70mg，0.240mmol)、三乙胺(0.120mL，0.872mmol)和二氯甲烷(5mL)，讓混合物升至環(huán)境溫度。4.5小時后，濃縮混合物。經(jīng)硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(88mg)。用乙醚中的2M鹽酸將標題化合物轉化為鹽酸鹽。MS 543.3(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.09(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，7.99(dd，J＝6.1Hz，1.0Hz，1H)，7.36(m，1H)，7.17-7.10(m，3H)，4.78(d，J＝11.0Hz，1H)，4.61-4.54(m，1H)，4.31-4.24(m，2H)，4.18-4.13(m，1H)，3.94-3.89(m，1H)，3.57-3.53(m，2H)，3.48-3.43(m，1H)，3.39(d，J＝15.1Hz，1H)，3.34(s，3H)，3.19-3.15(m，1H)，3.07-2.96(m，2H)，2.49-2.41(m，1H)，2.35-2.26(m，1H)，2.19-2.06(m，3H)，1.90-1.76(m，3H).
實施例38 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.038mL，0.276mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(2，2，2-三氟乙基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(89mg，0.276mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(56mg，0.276mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。30分鐘后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(88mg，0.304mmol)、三乙胺(0.152mL，1.104mmol)和二氯甲烷(5mL)，讓混合物升至環(huán)境溫度。48小時后，濃縮反應物。經(jīng)硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(98mg)。用乙醚中的2M鹽酸將標題化合物轉化為鹽酸鹽。MS 567.2(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.11(dd，J＝7.8Hz，1.0Hz，1H)，8.00(dd，J＝5.9Hz，1.0Hz，1H)，7.34-7.31(m，1H)，7.19-7.13(m，3H)，4.86-4.83(m，1H)，4.62-4.57(m，1H)，4.49-4.41(m，1H)，4.33-4.25(m，3H)，4.12-4.04(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.18-3.14(m，1H)，3.09-2.96(m，2H)，2.51-2.44(m，1H)，2.33-2.25(m，1H)，2.22-2.10(m，3H)，1.90-1.81(m，3H).
實施例39 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.065mL，0.468mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-(吡啶-2-基甲基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮(180mg，0.417mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(94mg，0.468mmol)的四氫呋喃(3mL)溶液。1小時后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(136mg，0.468mmol)和三乙胺(0.195mL，1.404mmol)，讓混合物升至環(huán)境溫度。18小時后，讓混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水(2x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(240mg)。用乙醚中的2M鹽酸將標題化合物轉化為鹽酸鹽。MS 576.3(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.78(d，J＝5.9Hz，1H)，8.62-8.59(m，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03-7.98(m，3H)，7.32(dd，J＝8.1Hz，6.1，1H)，7.18-7.15(m，3H)，5.43(d，J＝16.9Hz，1H)，4.75(d，J＝17.1Hz，1H)，4.56-4.51(m，1H)，4.36-4.28(m，3H)，3.51(d，J＝15.1Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.22-3.17(m，1H)，3.05-2.98(m，2H)，2.44-2.40(m，1H)，2.34-2.23(m，2H)，2.18-2.14(m，2H)，1.97-1.92(m，1H)，1.89-1.88(m，2H).
實施例40 N-[(3R，6S)-6-(2，3-二氟苯基)-2-氧代-1-吡啶-4-基氮雜環(huán)庚烷-3-基]-4-(2-氧代-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺在0℃下將三乙胺(0.018mL，0.132mmol)加入(3R，6S)-3-氨基-6-(2，3-二氟苯基)-1-吡啶-4-基氮雜環(huán)庚烷-2-酮(42mg，0.132mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(27mg，0.132mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液。1小時后，加入二氯2-氧代-1-哌啶鎓-4-基-2，3-二氫-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-4-鎓(38mg，0.132mmol)和三乙胺(0.054mL，0.396mmol)，讓混合物升至環(huán)境溫度。18小時后，讓混合物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水(2x)和飽和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。經(jīng)硅膠層析純化[100％二氯甲烷→95％二氯甲烷/甲醇(10％氫氧化銨/甲醇)]得到標題化合物(53mg)。用乙醚中的2M鹽酸將標題化合物轉化為鹽酸鹽。MS562.2(M+1)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.76(d，J＝7.6Hz，2H)，8.11(d，J＝7.3Hz，2H)，8.00(d，J＝6.4Hz，2H)，7.30(t，J＝7.0Hz，1H)，7.27-7.21(m，3H)，5.11(d，J＝11.5Hz，1H).4.72-4.65(m，1H)，4.60-4.55(m，1H)，4.35-4.33(m，2H)，4.14(d，J＝16.1Hz，1H)，3.42-3.39(m，1H)，3.09-3.02(m，2H)，2.47-2.44(m，1H)，2.37-2.30(m，2H)，2.24-2.18(m，2H)，2.06-2.03(m，1H)，1.91(br.s，2H).
基本遵從制備實施例34-40的方法，制備表E-4中的實施例化合物。
表E-4
雖然本發(fā)明根據(jù)其特定具體實施方案來描述和說明，但是本領域技術人員能了解，可對方法和方案作各種修改、改變、修飾、代替、刪除或添加而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。例如，根據(jù)用本發(fā)明上述化合物治療哺乳動物的適應癥時的變化，可以采用除本文所述具體劑量之外的有效劑量。
權利要求
1.一種式I化合物和其藥物可接受鹽和單獨的非對映異構體 其中R1選自氫、C1-C6烷基、C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11、O(CO)R4，其中所述苯基、雜芳基和雜環(huán)各自獨立為未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代，其中所述雜芳基選自咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑；其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、二噁烷、二氧雜環(huán)戊烷、嗎啉、氧雜環(huán)丁烷、哌嗪、哌啶、吡咯烷、四氫呋喃和四氫吡喃；芳基或雜芳基，選自苯基、咪唑、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶和噻唑，其中所述芳基和雜芳基各自獨立為未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；R2選自氫、C0-C6烷基，C3-6環(huán)烷基和雜環(huán)，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，其中所述苯基、雜芳基和雜環(huán)各自獨立為未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代，其中所述雜芳基選自苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；其中所述雜環(huán)選自氮雜環(huán)丁烷、咪唑烷、咪唑啉、異噁唑啉、異噁唑烷、嗎啉、噁唑啉、噁唑烷、氧雜環(huán)丁烷、吡唑烷、吡唑啉、吡咯啉、四氫呋喃、四氫吡喃、噻唑啉和噻唑烷；芳基或雜芳基，選自苯基、苯并咪唑、苯并噻吩、呋喃、咪唑、吲哚、異噁唑、噁唑、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、噻唑、噻吩和三唑；其中所述芳基和雜芳基各自獨立為未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；R10和R11獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，未取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代；R4獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；R3獨立選自氫、取代或未取代的C1-C3烷基、氰基和CO2R4；p為0至2q+1，對于具有q個碳原子的取代基而言；m為0、1或2；s為1、2或3。
2.一種下式化合物和其藥物可接受鹽和單獨的非對映異構體 其中R1選自C1-C6烷基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、苯基、雜芳基、雜環(huán)、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、O(CH2)sOR4、CO2R4、CN、NR10R11和O(CO)R4，R2選自芳基，未取代或被一個或多個獨立選自以下的取代基取代C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、(F)pC1-3烷基、鹵素、OR4、CO2R4、(CO)NR10R11、SO2NR10R11、N(R10)SO2R11、S(O)mR4、CN、NR10R11和O(CO)R4；R10和R11獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和芐基，未取代或被鹵素、羥基或C1-C6烷氧基取代，R10和R11可以共同連接形成選自以下的環(huán)氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，所述環(huán)未取代或被1-5個獨立選自R4的取代基取代；R4獨立選自氫、C1-6烷基、(F)pC1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、芳基、雜芳基和苯基，未取代或被羥基或C1-C6烷氧基取代；p為0至2q+1，對于具有q個碳的取代基而言；m為0、1或2；s為1、2或3。
3.一種選自以下的化合物 和其藥物可接受鹽和單獨的非對映異構體。
4.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含惰性載體和權利要求1的化合物。
5.權利要求1的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療頭痛、偏頭痛或叢集性頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物(其中R
文檔編號A61K31/55GK1802376SQ200480016115
公開日2006年7月12日 申請日期2004年4月9日 優(yōu)先權日2003年4月15日
發(fā)明者C·S·伯吉, 鄧正武, D·N·阮, D·V·保恩, A·W·肖, T·M·威廉斯 申請人:麥克公司