專利名稱：一種中藥眼科制劑的制備及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本項發(fā)明涉及醫(yī)藥新產(chǎn)品的研制，具體為一種以黃藤素為主藥的中藥眼科局部使用制劑的制備。
背景技術(shù)：
黃藤素，又名鹽酸巴馬汀，是一種中藥來源的生物堿類物質(zhì)，自傳統(tǒng)中藥黃藤Fibraureatinctoria當中提取分離得到。黃藤素屬于芐基四氫異喹啉類生物堿中的原小檗堿類，具有較為廣泛的生物學作用。目前的研究表明，黃藤素具有顯著的抗多種病原微生物和原蟲的作用；對多種革蘭氏陽性及陰性菌具有顯著的抑制作用，對多種真菌如白色念珠菌、石膏樣毛菌、裴氏著色菌等亦有較強的抑制作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)黃藤素還具有免疫調(diào)節(jié)作用，能夠增強白細胞的吞噬作用。目前黃藤素的口服制劑、針劑在臨床上廣泛用于婦科炎癥、痢疾、腸炎、呼吸道及泌尿道感染、外科感染以及結(jié)膜炎等。(從克家等.黃藤生物堿的抗霉菌試驗及臨床觀察.中草藥，1980；11559；朱作金等.黃藤素對大鼠免疫功能的影響.廣西醫(yī)科大學學報，1995；12518～518)但是，目前黃藤素尚未有眼科局部應(yīng)用制劑的研究和應(yīng)用，僅有口服制劑或針劑有用于治療結(jié)膜炎；而傳統(tǒng)藥材黃藤在民間有用于治療眼疾的經(jīng)驗，將黃藤煎液熏眼，或是以黃藤水煎液清洗眼睛，有著良好的清熱解毒的功效。在眼科疾病的防治當中，與全身系統(tǒng)給藥相比，局部給藥有著不可比擬的優(yōu)勢，因此，將黃藤素制成眼科局部用藥劑不但有效繼承傳統(tǒng)中醫(yī)的用藥經(jīng)驗，而且能夠進一步拓展傳統(tǒng)藥物的使用范圍，造福廣大患者；此外，與常規(guī)抗生素制成的眼科局部使用制劑相比，黃藤素制劑具有抗菌譜廣，作用緩和、持久，不良反應(yīng)少，成本低等優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
采用多種眼炎模型篩選了黃藤素眼用制劑的處方。在研究當中我們發(fā)現(xiàn)，黃藤素不但對細菌性和真菌性導(dǎo)致的眼炎具有良好的治療效果，對化學因素導(dǎo)致的眼炎也具有較好的治療作用；黃藤素眼用制劑如此廣泛的治療作用尚未見報道。黃藤素眼科用制劑的療效與目前抗生素與非甾體類抗炎藥物制成復(fù)方制劑相當；但是黃藤素來自天然藥物，不良反應(yīng)遠小于化學藥物，而且成本較低。
結(jié)合黃藤素體外抑菌試驗結(jié)果以及對多種眼炎模型的試驗結(jié)果，確定黃藤素眼科制劑的劑量、處方，結(jié)合常規(guī)眼科制劑的方法制成。
制劑處方篩選，滴眼劑主藥黃藤素濃度篩選采用二倍稀釋法篩選黃藤素對眼科病源微生物的最低抑菌濃度金黃色葡萄球菌3.6mg/L，綠膿桿菌5.1mg/L，大腸桿菌1.4mg/L，白色念珠菌7.5mg/L。
根據(jù)上述黃藤素對病源微生物的抑菌試驗結(jié)果，結(jié)合其他文獻研究資料以及眼科制劑的常規(guī)研制經(jīng)驗，按照下述制劑處方制成滴眼劑，滴眼劑的制法系常規(guī)方法黃藤素 2.0g 主藥硼酸 12.0g pH、滲透壓調(diào)節(jié)劑硼砂 0.2g pH、滲透壓調(diào)節(jié)劑氯化鈉 5.4g 滲透壓調(diào)節(jié)劑5％苯扎溴胺 1.0ml 防腐劑亞硫酸鈉 1.0g 抗氧化劑氫氧化鈉(1mol/L) 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水 加至1000ml制成1000ml滴眼劑制法按照上述處方，取黃藤素、硼酸、氯化鈉、亞硫酸鈉混勻，加注射用水溶解，加入硼砂和苯扎溴胺，以氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至6.5，加注射用水至全量；加熱滅菌，冷卻，過濾，分裝，即得。
黃藤素滴眼劑的體外抑菌作用將金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌在普通瓊脂斜面?zhèn)饕淮臃N于5％葡萄糖肉湯中，培養(yǎng)18～24h后，以生理鹽水稀釋，采用傾注平皿法計數(shù)，然后稀釋成2.8×104個/ml和2.8×103個/ml的菌液。將上述菌液0.2ml分別加到1.8ml的黃藤素溶液當中，使每1ml黃藤素溶液當中的細菌數(shù)分別為2.8×103個和2.8×102個。作用一段時間后，取其一接種到5％的葡萄糖肉湯當中，37℃培養(yǎng)24～48h觀察結(jié)果，以同樣濃度的陽性細菌培養(yǎng)液作對照。
表1黃藤素溶液抑菌試驗結(jié)果黃藤素溶液 培養(yǎng)時間作用時間h陽性中菌數(shù) h 1/12 1/6 1/3 1/2 2/3 1234 對照金球菌 24 + --------+2.8×103個48 + +-------+/ml金球菌 24 - --------+2.8×102個48 - --------+/ml綠膿桿菌 24 - --------+2.8×103個48 - --------+/ml綠膿桿菌 24 - --------+2.8×102個48 ---------+/ml體外抑菌試驗結(jié)果表明，黃藤素滴眼劑對眼科常見病原菌金黃色葡萄球菌和綠膿桿菌具有顯著的抑制作用。
黃藤素滴眼劑對真菌性角膜炎的治療作用黃藤素滴眼劑對真菌—白色念珠菌所致眼炎的治療作用取健康青紫藍家兔接種白色念珠菌，造成角膜炎病例模型，對照藥物分別為生理鹽水和氟康唑滴眼劑，每組8只動物，受試動物造模后，分別以藥液點眼，每次0.1ml，每天6次，連續(xù)給藥10天；另取健康家兔4只，角膜做十字劃痕，不給藥，于48h后觀察有無發(fā)病，并做細菌培養(yǎng)，作為陰性對照。
試驗結(jié)果表明與生理鹽水組相比，黃藤素治療效果顯著，P＜0.01；黃藤素治療組與氟康唑治療組之間則無明顯差別；試驗結(jié)果表明黃藤素滴眼劑對真菌性角膜炎具有明顯的治療作用。
黃藤素滴眼劑對化學性眼炎的治療作用辣椒素致家兔眼結(jié)膜炎癥得治療作用取32只家兔，隨機分為2組，每組8只，分別為眼炎模型組，生理鹽水組，黃藤素治療組，?；撬岬窝蹌┲委熃M。往上述家兔眼中滴入2％辣椒素0.1ml；模型組不作任何處理，生理鹽水組、黃藤素治療組和?；撬峤M分別在致炎后0.5、1、2、4、6、8、24、48、72h各滴入藥液0.1ml，參照眼刺激反應(yīng)評分標準，總結(jié)評分。
試驗結(jié)果表明黃藤素滴眼劑可以顯著緩解辣椒素所致得眼結(jié)膜炎得癥狀(P＜0.01)，黃藤素滴眼劑在5～8h時段的治療作用優(yōu)于?；撬岬窝蹌┲委熃M(P＜0.05)。
根據(jù)上述體內(nèi)、體外試驗結(jié)果，可以看到黃藤素眼科制劑的作用特點，這也顯示了傳統(tǒng)中藥的優(yōu)勢所在黃藤素治療作用廣泛，對細菌性、真菌性眼炎均具有良好的治療作用，而且對化學性眼炎亦有顯著的抑制作用，這是普通化學藥所不具備的；此外，黃藤素治療作用緩和持久，通過一定的制劑工藝優(yōu)化，可以進一步增強其治療持續(xù)時間，減少用藥次數(shù)；黃藤素刺激性小，不良反應(yīng)極少；眾所周知，抗真菌化學藥物毒副作用往往較多，極大限制其使用范圍，黃藤素眼科制劑的研制必將彌補抗真菌化學藥物的不足。
此外，由于在臨床上眼部多重感染或感染原因不明的患者較多，臨床治療當中往往采用針對多種可能的感染因素治療；由于黃藤素滴眼劑多方面的治療作用，其在治療多重或各種原因不明的眼科感染的領(lǐng)域必將具有巨大的優(yōu)勢。
隨著眼科制劑，尤其是滴眼劑的研究進展，越來越多的制劑輔料的出現(xiàn)，有效的提高了眼科制劑的質(zhì)量。例如粘度調(diào)整劑玻璃酸鈉能夠有效提高藥物在眼內(nèi)的生物利用度，減少藥物經(jīng)由鼻淚管流入口、鼻腔造成的不適，減少由此引起的全身毒副作用，因此在黃藤素滴眼劑當中加入玻璃酸鈉等粘度調(diào)整劑可以達到增強療效、減少不良反應(yīng)的目的，粘度調(diào)整劑的加入量通過制劑工藝優(yōu)化產(chǎn)生。(凌沛學等.玻璃酸作為滴眼液媒介的機制及藥效學研究.中國生化藥物雜志，2004；25118～120)在滴眼劑當中加入適量的清涼劑，也是眼科制劑的發(fā)展的結(jié)果，清涼劑的加入可以緩解眼部的疲勞和不適，增強眼部的清涼感，改善患者用藥的順應(yīng)性。在傳統(tǒng)中醫(yī)藥當中冰片、梅片、熊膽粉等均具有此類功效，近年姜香料、薄荷醇的應(yīng)用也較多。
實施例1、黃藤素眼膏的制備制劑處方黃藤素 10.0g 主藥凡士林 80.0g 基質(zhì)液態(tài)石蠟 10.0g 基質(zhì)羊毛脂 8.0g 基質(zhì)制成110g膏劑制法取黃藤素加5ml注射用水溶解，加入基質(zhì)，充分研磨，即得。
實施例2、黃藤素眼用凝膠劑的制備制劑處方黃藤素 5.0g 主藥甘油 12.0g 基質(zhì)PEG-80 3.0g 基質(zhì)卡波姆 6.2g 基質(zhì)亞硫酸氫鈉 0.8g 抗氧化劑葡萄糖酸氯己定 1.0g 防腐劑氫氧化鈉 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水 加至1000ml制成1000ml凝膠劑制法按照上述制劑處方，稱取卡波姆及甘油，加入注射用水適量，攪拌，形成凝膠基質(zhì)；取黃藤素，加適量注射用水溶解，加PEG-80攪拌均勻；將主藥黃藤素溶液加入凝膠基質(zhì)當中，然后，分別加入亞硫酸氫鈉、葡萄糖酸氯己定，取氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0，加熱滅菌，冷卻，分裝，即得。
實施例3、黃藤素滴眼劑的制備1黃藤素滴眼劑處方1黃藤素 20.0g 主藥葡萄糖 80g滲透壓調(diào)節(jié)劑苯乙醇 5.0ml 防腐劑硫代硫酸鈉 1.0g 抗氧化劑磷酸鹽緩沖液 適量 pH調(diào)節(jié)劑注射用水 加至1000ml制成1000ml滴眼劑制法按照上述制劑處方，稱取葡萄糖、硫代硫酸鈉，混勻，加適量注射用水溶解，加入苯乙醇；將主藥黃藤素加入上述溶液當中，加注射用水至全量，加入活性炭3g，加熱煮沸5min，放冷，過濾，分裝，每支5ml，即得。
實施例4、黃藤素滴眼劑的制備2黃藤素滴眼劑處方2黃藤素 50.0g 主藥硼砂 3.5g 滲透壓調(diào)節(jié)劑葡萄糖酸氯己定 5.0g 防腐劑玻璃酸鈉 0.5g 粘度調(diào)整劑EDTA-2Na 1.0g 金屬離子絡(luò)合劑抗壞血酸 2.0g 抗氧化劑鹽酸(1mol/l) 適量 pH調(diào)節(jié)劑制成1000ml滴眼劑制法按照上述制劑處方，將玻璃酸鈉浸入適量注射用水當中，溶解后備用；取黃藤素、硼砂、EDTA-2Na，加水溶解，加入葡萄糖酸氯己定、抗壞血酸，充分溶解后與玻璃酸鈉溶液混合，加注射用水至全量，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.8，微孔濾膜過濾，分裝，即得。
實施例5、黃藤素滴眼劑的制備3黃藤素滴眼劑處方3黃藤素 5.0g 主藥氯化鈉 2.1g 滲透壓調(diào)節(jié)劑硫柳汞 0.1g 防腐劑PEG-40060.0g 粘度調(diào)整劑EDTA-2K0.3g 金屬離子絡(luò)合劑枸櫞酸 1.0g 抗氧化劑5％檸檬酸溶液 適量 pH調(diào)節(jié)劑5％檸檬酸鈉溶液適量 pH調(diào)節(jié)劑制成1000ml滴眼劑制法按照上述制劑處方稱取黃藤素、EDTA-2K和氯化鈉，加適量注射用水溶解備用；另取PEG-400加水制成溶液備用，將上述溶液混合，加入硫柳汞和枸櫞酸，加注射用水至全量，取檸檬酸溶液調(diào)節(jié)pH至7.0，加入活性炭1g，煮沸，冷卻，過濾，分裝，即得。
實施例6、黃藤素滴眼劑的制備4黃藤素滴眼劑處方4黃藤素 10.0g 主藥氯化鈉 2.4g 滲透壓調(diào)節(jié)劑硼砂 3.3g 滲透壓調(diào)節(jié)劑羥乙基纖維素 0.7g 粘度調(diào)整劑泊洛沙姆 1.0g 粘度調(diào)整劑EDTA-2Na 0.3g 金屬離子絡(luò)合劑亞硫酸氫鈉 1.0g 抗氧化劑薄荷腦 0.03g 清涼劑鹽酸(1mol/l) 適量 pH調(diào)節(jié)劑制成1000ml滴眼劑制法按照上述制劑處方，稱取黃藤素、氯化鈉、硼砂，加適量注射用水溶解；取泊洛沙姆和羥乙基纖維素，分別加適量注射用水浸潤，溶解；薄荷腦加適量乙醇溶解；將上述溶液混合，加入EDTA-2Na、亞硫酸氫鈉；加水至全量，以鹽酸溶液調(diào)節(jié)PH至6.9，加活性炭，煮沸，冷卻，過濾，分裝，即得。
實施例7、黃藤素滴眼劑的制備5黃藤素滴眼劑處方5黃藤素 1.0g主藥氯化鈉 2.4g滲透壓調(diào)節(jié)劑硼砂 3.3gpH、滲透壓調(diào)節(jié)劑玻璃酸鈉 1.0g粘度調(diào)整劑EDTA-2Na 0.3g金屬離子絡(luò)合劑亞硫酸氫鈉 1.0g抗氧化劑冰片 2.0g清涼劑熊膽粉 5.2g清涼劑鹽酸(1mol/l) 適量pH調(diào)節(jié)劑制成1000ml滴眼劑制法按照上述制劑處方稱取黃藤素、氯化鈉、硼砂、亞硫酸鈉，加注射用水適量溶解，備用；玻璃酸鈉浸入適量注射用水當中，溶解備用；取冰片加入適量20％乙醇液溶解，往冰片溶液當中加入熊膽粉，加水，充分攪拌至全溶；將上述溶液混合，加入EDTA-2Na，加注射用水至全量，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.8，無菌過濾，分裝，即得。
實施例8、黃藤素滴眼劑的制備6黃藤素滴眼劑處方6黃藤素 2.0g主藥氯化鈉 1.6g滲透壓調(diào)節(jié)劑硼砂 3.3gpH、滲透壓調(diào)節(jié)劑甲基纖維素 1.0g粘度調(diào)整劑羥丙基乙基纖維素 0.5g粘度調(diào)節(jié)劑亞硫酸氫鈉 1.0g抗氧化劑姜香料 0.5g清涼劑鹽酸(1mol/l) 適量pH調(diào)節(jié)劑制成1000ml滴眼劑制法按照上述制劑處方，取黃藤素、氯化鈉、硼砂，加注射用水適量，溶解，備用；取羥丙基乙基纖維素、甲基纖維素，加適量注射用水浸潤，溶解備用；姜香料溶于適量20％乙醇液當中，備用；將上述溶液混合，加入亞硫酸氫鈉，加注射用水至全量，以鹽酸調(diào)節(jié)pH至6.8；無菌過濾，分裝，即得。
權(quán)利要求
1.一種眼科用中藥制劑，其特征在于該制劑的主藥為黃藤素，黃藤素的重量百分比為0.01％～15％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科用中藥制劑，其特征在于黃藤素的重量百分比優(yōu)選0.1％～10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的眼科用中藥制劑，其特征在于眼科制劑的具體劑型可以選自滴眼劑、眼膏、眼用凝膠劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述滴眼劑中黃藤素的重量百分比優(yōu)選0.1％～5％，其余為醫(yī)學上可接受的賦形劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述賦形劑的組成如下抗氧化劑0.03％～0.2％，滲透壓調(diào)節(jié)劑0.5％～9％，防腐劑0.002％～0.5％，pH值調(diào)節(jié)劑適量，其余為注射用水。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述抗氧化劑選自亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、山梨酸、枸櫞酸鈉、抗壞血酸中的至少一種、或其中數(shù)種的混合物；滲透壓調(diào)節(jié)劑選自氯化鈉、硼酸、硼砂、葡萄糖中的至少一種、或數(shù)種的混合物；防腐劑選自苯扎溴胺、苯乙醇、硫柳汞、葡萄糖酸氯己定、氯丁醇中的一種、或數(shù)種的混合物；pH值調(diào)節(jié)劑選自磷酸鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、硼酸緩沖液、檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、鹽酸中的至少一種、或數(shù)種的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述滴眼劑含有0.05％～9％的粘度調(diào)節(jié)劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述粘度調(diào)節(jié)劑選自玻璃酸鈉、卡波姆、甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥乙基纖維素、泊洛沙姆中的至少一種、或數(shù)種的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述的滴眼劑當中含有0.001％～1％的清涼劑；清涼劑可以選自薄荷醇、冰片、熊膽粉、姜香料中的至少一種、或數(shù)種的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述的滴眼劑當中含有0.03％～0.2％的金屬離子絡(luò)合劑；金屬離子絡(luò)合劑可以選自乙二胺四乙酸單鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鉀鹽、乙二胺四乙酸四鉀鹽中的至少一種、或數(shù)種的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4或7所述的眼科用中藥制劑，其特征在于所述的滴眼劑當中含有0.001％～1％的清涼劑和0.03％～0.2％的金屬離子絡(luò)合劑；清涼劑可以選自薄荷醇、冰片、熊膽粉、姜香料當中的至少一種，或數(shù)種的混合物；金屬離子絡(luò)合劑可以選自乙二胺四乙酸單鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鉀鹽、乙二胺四乙酸四鉀鹽當中的至少一種，或數(shù)種的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4所述的眼科用中藥制劑在眼部感染性疾病當中的應(yīng)用。
全文摘要
本項發(fā)明公開一種以黃藤素為主藥制成的中藥眼科局部使用藥劑，具體劑型包括眼膏、眼用凝膠以及滴眼劑。黃藤素眼科用制劑不但對細菌性和真菌性所致的眼炎具有良好的治療效果，對化學性眼炎亦有明顯的保護作用。對眼科多重或不明原因感染的治療具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號A61P27/02GK1634408SQ200410086550
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月25日
發(fā)明者張帆 申請人:張帆