專利名稱：一種治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種解痙鎮(zhèn)痛、利膽排石的口服藥劑，能促進(jìn)膽汁和胰液的分泌，是一種治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通。
膽囊炎是膽囊疾病中最常見的一種。臨床表現(xiàn)為上腹不適或鈍痛，常見進(jìn)食油膩食物后加劇，還可有惡心、腹脹及噯氣。若膽囊管或總膽管被結(jié)石或濃稠膽汁所阻塞，或歐蒂氏括約肌痙攣時(shí)，常于飽餐后發(fā)作膽絞痛。體征有右上腹壓痛，墨菲氏征陽性。有膽囊積水時(shí)，可捫及大的膽囊。一般不發(fā)熱或僅有低熱。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為膽囊炎多發(fā)生于膽石癥的基礎(chǔ)上，且常為急性膽囊炎的后遺癥。其病因主要是細(xì)菌感染和膽固醇代謝失常。膽囊炎主要采用低脂飲食、口服利膽藥物等方法治療。急性發(fā)作時(shí)，應(yīng)用抗菌藥物。
膽石癥是膽道系統(tǒng)內(nèi)有膽結(jié)石。膽結(jié)石可發(fā)生于膽囊或膽管。平時(shí)大多無癥狀，部分患者僅表現(xiàn)為一般的消化不良癥狀。當(dāng)膽石從膽囊移動(dòng)至囊膽管或總膽管平滑肌擴(kuò)張及痙攣，因而產(chǎn)生膽絞痛。膽絞痛大多在飽餐或進(jìn)食油膩飲食后數(shù)小時(shí)內(nèi)，或在腹部受到震動(dòng)后發(fā)作。疼痛多在中上腹或右上腹，為持續(xù)性發(fā)作，陣發(fā)性加劇，并向右肩或腰背部放射，常伴有面色蒼白、大汗淋漓、惡心嘔吐、畏寒發(fā)熱以及黃疸，并可見舌苔白膩或微黃，嚴(yán)重者苔黃膩或黃燥，舌質(zhì)紅或絳，脈滑數(shù)或洪數(shù)。右上腹有壓痛及叩擊痛。
膽石癥的病因一般認(rèn)為膽汁郁積、膽道細(xì)菌和寄生蟲感染以及膽固醇代謝失調(diào)，為發(fā)病的主要因素。
本發(fā)明的目的是為治療膽囊炎、膽石癥及膽道疾病提供一種安全、有效的藥物，治療膽囊和膽道系統(tǒng)的細(xì)菌感染和膽固醇代謝失常，是一種治療膽囊炎、膽石癥及膽道疾病的舒膽通。
本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通的主要特點(diǎn)是1、本發(fā)明具有選擇性松馳膽道平滑肌并直接抑制膽道炎狄括約肌的作用，可使膽道括約肌松馳，使它能降低膽總管與十二指腸匯合部位的通過阻力。
2、能降低膽囊、膽管內(nèi)壓，促進(jìn)膽汁和胰液的排出面改善食欲，消除腹脹。
3、具有解痙鎮(zhèn)痛及利膽排石的作用。
本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通是通過以下配方比例和制備工藝實(shí)現(xiàn)的。
1.乙?；衔锱浞奖壤龑?duì)苯醌∶ 乙酐 ∶ 濃硫酸10.4kg～15.6kg∶30.4kg～45.6kg∶960ml～1440ml摩爾比 1 3.09將35kg乙醇投入50L反應(yīng)釜中，開動(dòng)攪拌和夾套冷卻水，再慢慢加入濃硫酸。濃硫酸加完后，在夾套冷卻水冷卻下慢慢分次加入對(duì)苯醌，加對(duì)苯醌時(shí)控制鍋內(nèi)溫度不得超過50℃，最好控制在40～47℃，約1～1.5小時(shí)加完，將余下的乙酐沖洗加對(duì)苯醌的漏斗于鍋內(nèi)。在45～49℃溫度內(nèi)保溫反應(yīng)2～2.5小時(shí)，至反應(yīng)液呈粘稠狀。如反應(yīng)物在反應(yīng)2.5小時(shí)后還不呈粘稠狀，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，直至反應(yīng)液呈粘稠狀再停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽至盛有150kg自來水的200L反應(yīng)釜中水解，并攪拌20分鐘，再將此水解物放入離心機(jī)中甩離，并用自來水沖洗至中性，甩干后的乙?；衔镌?0℃以下烘干，約得32～34kg乙?；衔铩Ｍ庥^黃白色或白色粉狀結(jié)晶；水份≤2％。
2.乙基化合物配方比例乙?；衔铩昧蛩岫阴ァ? 甲醇∶ 氫氧化鈉24kg～36kg∶53kg～79kg∶48kg～72kg∶32kg～48kg摩爾比 13.6 (溶于52kg水中)
依次將乙?；衔?、硫酸二乙酯、甲醇投入300L反應(yīng)鍋內(nèi)，開動(dòng)攪拌，并加熱至35～40℃，至乙?；衔锶芙夂笸Ｖ辜訜?。在夾套冷卻水冷卻下，緩慢加入氫氧化鈉溶液，滴加時(shí)控制反應(yīng)液溫度不得超過50℃，約2小時(shí)滴加完畢。停止冷卻，并蒸汽加熱，使反應(yīng)物回流，溫度逐漸上升，并繼續(xù)保持回流，溫度最后控制不超過80℃，反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，開夾套冷卻水冷卻至50℃以下，再加60kg冷卻水進(jìn)反應(yīng)鍋內(nèi)(夏天用20kg冰和40kg水)，直至鍋內(nèi)溫度降至30℃以下，將反應(yīng)物放入不銹鋼容器中，再放入冰水洗中過液結(jié)晶。次日離心機(jī)甩干，用自來水洗滌至PH＝7～8。洗滌時(shí)應(yīng)將塊狀結(jié)晶搗碎，以保證洗滌效果，即可得乙基化合物16kg。外觀黃白色或類白色結(jié)晶性粉未；mp30～34℃。
3.付克反應(yīng)配方比例乙基化合物 ∶丁二酸酐 ∶四氯化烷 ∶無水三氯化鋁 ∶ 氫氧化鈉 ∶ 鹽 酸560g～840g ∶480g～720g∶4800ml～7200ml∶0.96kg～1.44kg∶0.8kg～1.2kg∶2400ml～3600ml將10000ml的皿口燒瓶置于水洗中，裝好攪拌，依次投入乙基化合物、丁二酸酐、四氯化烷、開動(dòng)攪拌，水洗用冰塊冷卻，使反應(yīng)物溫度降至25℃以下，緩慢分次加入無水三氯化鋁，溫度25～28℃不超過30℃。加畢，升溫于35～38℃反應(yīng)2.5小時(shí)，后將反應(yīng)液倒入盛有6kg冰加1400ml鹽酸混合液的容器中，不斷攪拌3～5分鐘，靜止分層，傾去上層水，下層液用自來水洗3～5次，至PH≈5，將上述下層液用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉溶液總量為1kg氫氧化鈉溶于25kg水中)分3次提取，每次提取時(shí)要攪拌3～5分鐘，然后靜置30分鐘，抽濾上層提取液至澄清。(提取液下層液收集于容器中靜置，24小時(shí)后，棄去表面懸浮物后以供回收四氯乙烷。)合并三次提取抽濾液，用鹽酸酸化至PH≈2，酸化時(shí)要徹底攪拌，使結(jié)晶充分析出，將酸化物用離心機(jī)甩濾，并用自來水洗至中性，甩干，即得舒膽通粗品。濕品約重3.2kg；濕品水份約73％。
4.舒膽通精制配方比例(一)舒膽通粗品(濕)∶95％乙醇 ∶保險(xiǎn)粉 ∶ 活性炭8kg～12kg ∶ 12kg～18kg ∶ 20g～30g ∶ 50g～76g(干粗品∶乙醇＝1∶6)(二)舒膽通粗品(烘干)∶ 第一次精制母液∶ 保險(xiǎn)粉∶ 活性炭2.16kg～3.24kg ∶19.04kg～28.56kg∶21.6g～32.4g∶544g～81.6g在100L反應(yīng)釜中投入舒膽通粗品、乙醇，攪拌加熱使粗品全部溶解。加入保險(xiǎn)粉，稍后加入活性炭，加熱回流15分鐘，趁熱壓濾。(壓力≤2.5kg/cm2)濾液不斷攪拌，待有結(jié)晶析出即停攪拌，在水洗中靜置析晶。次日甩濾，甩干后取出舒膽通，用去離子水浸泡洗滌半小時(shí)，再次甩濾，并用適量95％乙醇洗滌，甩干，于70℃以下干燥，約6小時(shí)干燥后，用搖擺式制粒機(jī)粉碎，即得本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通。
5.舒膽通片的壓制配方比例舒膽通 320g～480g淀 粉 400g～600g糊 精 64g～96g淀粉漿 32g～48g補(bǔ)加淀粉48g～72g硬脂酸鎂3.2g～4.8g取上述原輔材料過80目篩，混合均勻加10％淀粉漿制成均勻的軟材，通過16目篩制粒，在70～80℃干燥，干粒通過16目篩整粒，將外加淀粉和硬脂酸鎂與干粒混合均勻，滅菌。用7mm淺平面沖模壓片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝。即得本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通片。每片重40mg。
本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通的實(shí)施例如下1.乙?；衔锱浞奖壤龑?duì)苯醌∶ 乙酐∶ 濃硫酸13kg ∶ 38kg∶ 1200ml摩爾比 13.09將35kg乙醇投入50L反應(yīng)釜中，開動(dòng)攪拌和夾套冷卻水，再慢慢加入1200ml濃硫酸。濃硫酸加完后，在夾套冷卻水冷卻下慢慢分次加入13kg對(duì)苯醌，加對(duì)苯醌時(shí)控制鍋內(nèi)溫度不得超過50℃，最好控制在40～47℃，約1～1.5小時(shí)加完，將余下的38kg乙酐沖洗加對(duì)苯醌的漏斗于鍋內(nèi)。在45～49℃溫度內(nèi)保溫反應(yīng)2～2.5小時(shí)，至反應(yīng)液呈粘稠狀。如反應(yīng)物在反應(yīng)2.5小時(shí)后還不呈粘稠狀，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，直至反應(yīng)液呈粘稠狀再停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽至盛有150kg自來水的200L反應(yīng)釜中水解，并攪拌20分鐘，再將此水解物放入離心機(jī)中甩離，并用自來水沖洗至中性，甩干后的乙?；衔镌?0℃以下烘干，約得32～34kg乙酰化合物。外觀黃白色或白色粉狀結(jié)晶；水份≤2％。
2.乙基化合物配方比例乙酰化合物 ∶ 硫酸二乙酯 ∶ 甲醇 ∶ 氫氧化鈉30kg∶66kg ∶ 60kg ∶ 40kg摩爾比 1 3.6 (溶于52kg水中)依次將30kg乙?；衔铩?6kg硫酸二乙酯、60kg甲醇投入300L反應(yīng)鍋內(nèi)，開動(dòng)攪拌，并加熱至35～40℃，至乙酰化合物溶解后停止加熱。在夾套冷卻水冷卻下，緩慢加入40kg氫氧化鈉溶液，滴加時(shí)控制反應(yīng)液溫度不得超過50℃，約2小時(shí)滴加完畢。停止冷卻，并蒸汽加熱，使反應(yīng)物回流，溫度逐漸上升，并繼續(xù)保持回流，溫度最后控制不超過80℃，反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，開夾套冷卻水冷卻至50℃以下，再加60kg冷卻水進(jìn)反應(yīng)鍋內(nèi)(夏天用20kg冰和40kg水)，直至鍋內(nèi)溫度降至30℃以下，將反應(yīng)物放入不銹鋼容器中，再放入冰水洗中過液結(jié)晶。次日離心機(jī)甩干，用自來水洗滌至PH＝7～8。洗滌時(shí)應(yīng)將塊狀結(jié)晶搗碎，以保證洗滌效果，即可得乙基化合物16kg。外觀黃白色或類白色結(jié)晶性粉未；mp30～34℃。
3.付克反應(yīng)配方比例乙基化合物∶丁二酸酐∶ 四氯化烷∶無水三氯化鋁∶氫氧化鈉∶ 鹽酸700g∶ 600g ∶6000ml∶1.2kg ∶1kg ∶ 3000ml將10000ml的皿口燒瓶置于水洗中，裝好攪拌，依次投入700g乙基化合物、600g丁二酸酐、6000ml四氯化烷、開動(dòng)攪拌，水洗用冰塊冷卻，使反應(yīng)物溫度降至25℃以下，緩慢分次加入1.2kg無水三氯化鋁，溫度25～28℃不超過30℃。加畢，升溫于35～38℃反應(yīng)2.5小時(shí)，后將反應(yīng)液倒入盛有6kg冰加1400ml鹽酸混合液的容器中，不斷攪拌3～5分鐘，靜止分層，傾去上層水，下層液用自來水洗3～5次，至PH≈5，將上述下層液用1kg氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉溶液總量為1kg氫氧化鈉溶于25kg水中)分3次提取，每次提取時(shí)要攪拌3～5分鐘，然后靜置30分鐘，抽濾上層提取液至澄清。(提取液下層液收集于容器中靜置，24小時(shí)后，棄去表面懸浮物后以供回收四氯乙烷。)合并三次提取抽濾液，用鹽酸酸化至PH≈2，酸化時(shí)要徹底攪拌，使結(jié)晶充分析出，將酸化物用離心機(jī)甩濾，并用自來水洗至中性，甩干，即得舒膽通粗品。濕品約重3.2kg；濕品水份約73％。
4.舒膽通精制配方比例(一)舒膽通粗品(濕)∶95％乙醇∶保險(xiǎn)粉∶活性炭10kg∶15kg∶25g ∶63g
(干粗品∶乙醇＝1∶6)(二)舒膽通粗品(烘干)∶第一次精制母液∶保險(xiǎn)粉∶活性炭2.7kg ∶ 23.8kg ∶ 27g ∶ 68g在100L反應(yīng)釜中投入舒膽通粗品、乙醇，攪拌加熱使粗品全部溶解。加入保險(xiǎn)粉，稍后加入活性炭，加熱回流15分鐘，趁熱壓濾。(壓力≤2.5kg/cm2)濾液不斷攪拌，待有結(jié)晶析出即停攪拌，在水洗中靜置析晶。次日甩濾，甩干后取出舒膽通，用去離子水浸泡洗滌半小時(shí)，再次甩濾，并用適量95％乙醇洗滌，甩干，于70℃以下干燥，約6小時(shí)干燥后，用搖擺式制粒機(jī)粉碎，即得1.7kg本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通。
5.舒膽通片的壓制配方比例舒膽通 400g淀 粉 500g糊 精 80g淀粉漿 40g補(bǔ)加淀粉 60g硬脂酸鎂 4g取上述配方比例的原輔材料過80目篩，混合均勻加10％淀粉漿制成均勻的軟材，通過16目篩制粒，在70～80℃干燥，干粒通過16目篩整粒，將外加淀粉和硬脂酸鎂與干?；旌暇鶆?，滅菌。用7mm淺平面沖模壓片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝。即得本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通片。每片重40mg。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種治療膽囊炎及膽通疾病的舒膽通，它是通過以下配方比例和制備工藝實(shí)現(xiàn)的。其特征在于A.乙酰化合物配方比例對(duì)苯醌∶乙酐∶濃硫酸10.4kg～15.6kg∶30.4kg～45.6kg∶960ml～1440ml摩爾比1 3.09將35kg乙醇投入50L反應(yīng)釜中，開動(dòng)攪拌和夾套冷卻水，再慢慢加入濃硫酸。濃硫酸加完后，在夾套冷卻水冷卻下慢慢分次加入對(duì)苯醌，加對(duì)苯醌時(shí)控制鍋內(nèi)溫度不得超過50℃，最好控制在40～47℃，約1～1.5小時(shí)加完，將余下的乙酐沖洗加對(duì)苯醌的漏斗于鍋內(nèi)。在45～49℃溫度內(nèi)保溫反應(yīng)2～2.5小時(shí)，至反應(yīng)液呈粘稠狀。如反應(yīng)物在反應(yīng)2.5小時(shí)后還不呈粘稠狀，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，直至反應(yīng)液呈粘稠狀再停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽至盛有150kg自來水的200L反應(yīng)釜中水解，并攪拌20分鐘，再將此水解物放入離心機(jī)中甩離，并用自來水沖洗至中性，甩干后的乙?；衔镌?0℃以下烘干，約得32～34kg乙酰化合物。外觀黃白色或白色粉狀結(jié)晶；水份≤2％。B.乙基化合物配方比例乙?；衔铩昧蛩岫阴ァ眉状肌脷溲趸c24kg～36kg∶53kg～79kg∶48kg～72kg∶32kg～48kg摩爾比 1 3.6 (溶于52kg水中)依次將乙酰化合物、硫酸二乙酯、甲醇投入300L反應(yīng)鍋內(nèi)，開動(dòng)攪拌，并加熱至35～40℃，至乙?；衔锶芙夂笸Ｖ辜訜帷Ｔ趭A套冷卻水冷卻下，緩慢加入氫氧化鈉溶液，滴加時(shí)控制反應(yīng)液溫度不得超過50℃，約2小時(shí)滴加完畢。停止冷卻，并蒸汽加熱，使反應(yīng)物回流，溫度逐漸上升，并繼續(xù)保持回流，溫度最后控制不超過80℃，反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，開夾套冷卻水冷卻至50℃以下，再加60kg冷卻水進(jìn)反應(yīng)鍋內(nèi)(夏天用20kg冰和40kg水)，直至鍋內(nèi)溫度降至30℃以下，將反應(yīng)物放入不銹鋼容器中，再放入冰水洗中過液結(jié)晶。次日離心機(jī)甩干，用自來水洗滌至PH＝7～8。洗滌時(shí)應(yīng)將塊狀結(jié)晶搗碎，以保證洗滌效果，即可得乙基化合物16kg。外觀黃白色或類白色結(jié)晶性粉未；mp30～34℃。C.付克反應(yīng)配方比例乙基化合物∶丁二酸酐∶四氯化烷∶無水三氯化鋁∶氫氧化鈉∶鹽酸560g～840g∶480g～720g∶4800ml～7200ml∶0.96kg～1.44kg∶0.8kg～1.2kg∶2400ml～3600ml將10000ml的皿口燒瓶置于水洗中，裝好攪拌，依次投入乙基化合物、丁二酸酐、四氯化烷、開動(dòng)攪拌，水洗用冰塊冷卻，使反應(yīng)物溫度降至25℃以下，緩慢分次加入無水三氯化鋁，溫度25～28℃不超過30℃。加畢，升溫于35～38℃反應(yīng)2.5小時(shí)，后將反應(yīng)液倒入盛有6kg冰加1400ml鹽酸混合液的容器中，不斷攪拌3～5分鐘，靜止分層，傾去上層水，下層液用自來水洗3～5次，至PH≈5，將上述下層液用氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉溶液總量為1kg氫氧化鈉溶于25kg水中)分3次提取，每次提取時(shí)要攪拌3～5分鐘，然后靜置30分鐘，抽濾上層提取液至澄清。(提取液下層液收集于容器中靜置，24小時(shí)后，棄去表面懸浮物后以供回收四氯乙烷。)合并三次提取抽濾液，用鹽酸酸化至PH≈2，酸化時(shí)要徹底攪拌，使結(jié)晶充分析出，將酸化物用離心機(jī)甩濾，并用自來水洗至中性，甩干，即得舒膽通粗品。濕品約重3.2kg；濕品水份約73％。D.舒膽通精制配方比例(一)舒膽通粗品(濕)∶95％乙醇∶保險(xiǎn)粉∶活性炭8kg～12kg∶12kg～18kg∶20g～30g∶50g～76g(干粗品∶乙醇＝1∶6)(二)舒膽通粗品(烘干)∶第一次精制母液∶保險(xiǎn)粉∶活性炭2.16kg～3.24kg∶19.04kg～28.56kg∶21.6g～32.4g∶54.4g～81.6g在100L反應(yīng)釜中投入舒膽通粗品、乙醇，攪拌加熱使粗品全部溶解。加入保險(xiǎn)粉，稍后加入活性炭，加熱回流15分鐘，趁熱壓濾。(壓力≤2.5kg/cm2)濾液不斷攪拌，待有結(jié)晶析出即停攪拌，在水洗中靜置析晶。次日甩濾，甩干后取出舒膽通，用去離子水浸泡洗滌半小時(shí)，再次甩濾，并用適量95％乙醇洗滌，甩干，于70℃以下干燥，約6小時(shí)干燥后，用搖擺式制粒機(jī)粉碎，即得本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通。E.舒膽通片的壓制配方比例舒膽通 320g～480g淀粉 400g～600g糊精 64g～96g淀粉漿 32g～48g補(bǔ)加淀粉 48g～72g硬脂酸鎂 3.2g～4.8g取上述原輔材料過80目篩，混合均勻加10％淀粉漿制成均勻的軟材，通過16目篩制粒，在70～80℃干燥，干粒通過16目篩整粒，將外加淀粉和硬脂酸鎂與干?；旌暇鶆颍瑴缇?。用7mm淺平面沖模壓片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝。即得本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通片。每片重40mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的舒膽通的配方比例和加工工藝中最佳的配方比例和加工工藝如下A.乙?；衔锱浞奖壤龑?duì)苯醌∶乙酐∶濃硫酸13kg∶38kg∶1200ml摩爾比 13.09將35kg乙醇投入50L反應(yīng)釜中，開動(dòng)攪拌和夾套冷卻水，再慢慢加入1200ml濃硫酸。濃硫酸加完后，在夾套冷卻水冷卻下慢慢分次加入13kg對(duì)苯醌，加對(duì)苯醌時(shí)控制鍋內(nèi)溫度不得超過50℃，最好控制在40～47℃，約1～1.5小時(shí)加完，將余下的38kg乙酐沖洗加對(duì)苯醌的漏斗于鍋內(nèi)。在45～49℃溫度內(nèi)保溫反應(yīng)2～2.5小時(shí)，至反應(yīng)液呈粘稠狀。如反應(yīng)物在反應(yīng)2.5小時(shí)后還不呈粘稠狀，應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間，直至反應(yīng)液呈粘稠狀再停止反應(yīng)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液抽至盛有150kg自來水的200L反應(yīng)釜中水解，并攪拌20分鐘，再將此水解物放入離心機(jī)中甩離，并用自來水沖洗至中性，甩干后的乙?；衔镌?0℃以下烘干，約得32～34kg乙?；衔铩Ｍ庥^黃白色或白色粉狀結(jié)晶；水份≤2％。B.乙基化合物配方比例乙酰化合物∶硫酸二乙酯∶甲醇∶氫氧化鈉30kg∶66kg∶60kg∶40kg摩爾比 1 3.6 (溶于52kg水中)依次將30kg乙?；衔铩?6kg硫酸二乙酯、60kg甲醇投入300L反應(yīng)鍋內(nèi)，開動(dòng)攪拌，并加熱至35～40℃，至乙?；衔锶芙夂笸Ｖ辜訜?。在夾套冷卻水冷卻下，緩慢加入40kg氫氧化鈉溶液，滴加時(shí)控制反應(yīng)液溫度不得超過50℃，約2小時(shí)滴加完畢。停止冷卻，并蒸汽加熱，使反應(yīng)物回流，溫度逐漸上升，并繼續(xù)保持回流，溫度最后控制不超過80℃，反應(yīng)時(shí)間2.5小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，開夾套冷卻水冷卻至50℃以下，再加60kg冷卻水進(jìn)反應(yīng)鍋內(nèi)(夏天用20kg冰和40kg水)，直至鍋內(nèi)溫度降至30℃以下，將反應(yīng)物放入不銹鋼容器中，再放入冰水洗中過液結(jié)晶。次日離心機(jī)甩干，用自來水洗滌至PH＝7～8。洗滌時(shí)應(yīng)將塊狀結(jié)晶搗碎，以保證洗滌效果，即可得乙基化合物16kg。外觀黃白色或類白色結(jié)晶性粉未；mp30～34℃。C.付克反應(yīng)配方比例乙基化合物∶丁二酸酐∶四氯化烷∶無水三氯化鋁∶氫氧化鈉∶鹽酸700g∶600g∶6000ml∶1.2kg∶1kg∶3000ml將10000ml的皿口燒瓶置于水洗中，裝好攪拌，依次投入700g乙基化合物、600g丁二酸酐、6000ml四氯化烷、開動(dòng)攪拌，水洗用冰塊冷卻，使反應(yīng)物溫度降至25℃以下，緩慢分次加入1.2kg無水三氯化鋁，溫度25～28℃不超過30℃。加畢，升溫于35～38℃反應(yīng)2.5小時(shí)，后將反應(yīng)液倒入盛有6kg冰加1400ml鹽酸混合液的容器中，不斷攪拌3～5分鐘，靜止分層，傾去上層水，下層液用自來水洗3～5次，至PH≈5，將上述下層液用1kg氫氧化鈉溶液(氫氧化鈉溶液總量為1kg氫氧化鈉溶于25kg水中)分3次提取，每次提取時(shí)要攪拌3～5分鐘，然后靜置30分鐘，抽濾上層提取液至澄清。(提取液下層液收集于容器中靜置，24小時(shí)后，棄去表面懸浮物后以供回收四氯乙烷。)合并三次提取抽濾液，用鹽酸酸化至PH≈2，酸化時(shí)要徹底攪拌，使結(jié)晶充分析出，將酸化物用離心機(jī)甩濾，并用自來水洗至中性，甩干，即得舒膽通粗品。濕品約重3.2kg；濕品水份約73％。D.舒膽通精制配方比例(一)舒膽通粗品(濕)∶95％乙醇∶保險(xiǎn)粉∶活性炭10kg∶15kg∶25g∶63g(干粗品∶乙醇＝1∶6)(二)舒膽通粗品(烘干)∶第一次精制母液∶保險(xiǎn)粉∶活性炭2.7kg∶23.8kg∶27g∶68g在100L反應(yīng)釜中投入舒膽通粗品、乙醇，攪拌加熱使粗品全部溶解。加入保險(xiǎn)粉，稍后加入活性炭，加熱回流15分鐘，趁熱壓濾。(壓力≤2.5kg/cm2)濾液不斷攪拌，待有結(jié)晶析出即停攪拌，在水洗中靜置析晶。次日甩濾，甩干后取出舒膽通，用去離子水浸泡洗滌半小時(shí)，再次甩濾，并用適量95％乙醇洗滌，甩干，于70℃以下干燥，約6小時(shí)干燥后，用搖擺式制粒機(jī)粉碎，即得1.7kg本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通。E.舒膽通片的壓制配方比例舒膽通 400g淀粉 500g糊精 80g淀粉漿 40g補(bǔ)加淀粉 60g硬脂酸鎂 4g取上述配方比例的原輔材料過80目篩，混合均勻加10％淀粉漿制成均勻的軟材，通過16目篩制粒，在70～80℃干燥，干粒通過16目篩整粒，將外加淀粉和硬脂酸鎂與干粒混合均勻，滅菌。用7mm淺平面沖模壓片，經(jīng)檢驗(yàn)合格后包裝。即得本發(fā)明治療膽囊炎及膽道疾病的舒膽通片。每片重40mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種解痙鎮(zhèn)痛、利膽排石的口服藥劑，能促進(jìn)膽汁和胰液的分泌，是一種治療膽囊炎、膽石癥及膽道疾病的舒膽通。本發(fā)明經(jīng)過乙?；衔?、乙基化合物、付克反應(yīng)、舒膽通精制、舒膽通片的壓制而實(shí)現(xiàn)的。是治療膽囊和膽道系統(tǒng)的細(xì)菌感染和膽固醇代謝失常的安全、有效的藥物。
文檔編號(hào)A61K33/44GK1628698SQ20041005431
公開日2005年6月22日 申請(qǐng)日期2004年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月7日
發(fā)明者孫國(guó)建, 俞鋒, 濮毅華 申請(qǐng)人:俞鋒, 孫國(guó)建, 濮毅華