專利名稱：阿立哌唑的口腔崩解片制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種阿立哌唑的口腔崩解片制劑及其制備方法。
背景技術：
阿立哌唑，即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]丁氧基]-3，4-二氫-2(1)-喹喏酮，是Otsuka制藥公司研制的非典型抗精神病藥，參見EP367141A、US4234585、CN1028104C等。阿立哌唑為喹啉酮衍生物，屬第三代非典型抗精神病藥物，具有獨特的作用機制和藥理特性。基礎藥理研究表明本品對D2和D3及5-HT1A和5-HT2A受體有很強的親和力(Ki值分別為0.34，0.8，1.7，3.4nmol/L)，對D4、5-HT2C和5-HT7、α1-受體和H1受體有較強的親和力(Ki值分別為44，15，39，57和61nmol/L)，且對5-HT的再攝取點有較強的親和力(Ki＝98nmol/L)。本品對膽堿能毒蕈堿受體沒有作用(IC50＞1000nmol/L)。與其他抗精神病藥一樣，本品抗精神病作用的確切機制尚未完全明了。臨床用于治療各種急性和慢性精神分裂癥和分裂情感障礙。
現(xiàn)阿立哌唑的劑型有2mg，5mg，10mg，15mg，20mg，30mg普通片劑，阿立哌唑的普通片劑存在以下缺點1、普通片劑崩解速度慢，導致藥物吸收也慢，且生物利用度低；2、普通片劑服用不方便，需用水才能吞服，不適合于吞咽困難者(尤其是老人、兒童)，或特殊不能得到水的環(huán)境下的病人用藥。
口腔崩解片系一種在口腔內(nèi)不需水既能崩解或溶解的片劑，是近年來研究開發(fā)的新型固體制劑。服用時可不需要水輔助吞咽，無需咀嚼，藥物置于舌上，遇唾液迅速崩解，能在口腔中15秒內(nèi)迅速崩解成細顆粒，很方便的完成服藥過程；也可以置于舌下，迅速崩解后藥物通過黏膜吸收起效。它較普通片劑制劑吸收快，生物利用度高，且服用方便。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術中阿立哌唑普通片劑存在的以上缺點，本發(fā)明提供一種阿立哌唑口腔崩解片的配方及其制備方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案阿立哌唑的口腔崩解片制劑，它是由下述重量百分比的組份制成的制劑阿立哌唑1-20％崩解劑 3-35％填充劑 5-90％
矯味劑0.2-20％助流劑1-10％潤滑劑1-10％所述的崩解劑是指低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈣；所述的填充劑是指微晶纖維素、甘露醇、糊精、乳糖、淀粉；所述的矯味劑是指阿司帕坦、乳糖、甘露醇、甜菊苷；所述的助流劑是指微粉硅膠；所述的潤滑劑是指硬脂酸鎂。
本發(fā)明中阿立哌唑的口腔崩解片制劑的優(yōu)選配方是阿立哌唑 4.15％交聯(lián)聚維酮5.00％微晶纖維素29.90％甘露醇55.65％阿司帕坦 0.33％微粉硅膠 2.49％硬脂酸鎂 2.49％以上阿立哌唑的口腔崩解片制劑的制備方法取阿立哌唑粉碎，過篩，備用；取微晶纖維素、甘露醇過篩，備用；稱取配方量交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、甘露醇、阿司帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，得輔料混合物；稱取配方量阿立哌唑，以等量遞加法與輔料混合物混合均勻；測定混合物含藥量，計算片重，直接壓片，即得。
口腔崩解片是一種新出現(xiàn)的劑型，目前尚無統(tǒng)一的檢測方法。我們本著體現(xiàn)以下幾點要求自行設計了崩解時限檢測裝置①崩解介質(zhì)不超過2毫升；②崩解過程處于靜態(tài)；③粒度的控制1分鐘內(nèi)崩解的溶液能通過至少26目篩，即粒徑小于710μm。
30秒拉下活塞后，觀察篩網(wǎng)以上殘留物①篩網(wǎng)上有大于網(wǎng)眼的顆?；驂K狀未崩散固體物存在，即判為未通過；②篩網(wǎng)上無大于網(wǎng)眼的顆粒或塊狀未崩散固體物存在，即判為通過，蠟制引流器上若沾有少許崩解液，只要不是肉眼明顯可見的未崩散固體物，亦判為通過。
同一批樣品連續(xù)測試6片，若有5片或5片以上實驗均通過，則該批樣品判為合格；若有1片以上未通過，則另取6片重做，仍有1片以上未通過時，則該批樣品判為不合格，若有5片或5片以上實驗通過，則該批樣品判為合格。
溶出度檢查是根據(jù)2000版《中國藥典》附錄片劑項下的有關規(guī)定。
阿立哌唑是本發(fā)明配方中的活性成分。在配方中阿立哌唑的含量占總配方重量的1-20％。阿立哌唑原料可按照歐洲專利EP367141A、美國專利US4234585、中國專利CN1028104C中所述方法制備。
本品是采用直接壓片的工藝制備，篩選的輔料主要是崩解作用強、水溶性好、可壓性好的輔料。篩選依據(jù)主要是崩解速度、口感、粉末可壓性、粉末流動性和片劑外觀、硬度。崩解速度的檢測主要采用志愿者口服試驗法和自行設計的崩解檢查裝置。
本發(fā)明的影響因素試驗中，可得出結論92.5％濕度下片劑增重5.71％，75％濕度下片劑增重3.41％，片面略顯粗糙。影響因素試驗的結果表明，本發(fā)明中的片劑除在高濕條件下有較大吸濕增重、外觀有所改變外，其余條件均較穩(wěn)定。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(1)本發(fā)明可迅速崩解和掩蔽藥物苦味或不良味道；(2)無需用水沖服，服用方便；(3)吸收快、生物利用度高；(4)消化道粘膜刺激作用小。
具體實施例方式阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％交聯(lián)聚維酮 5.00％微晶纖維素 29.90％甘露醇 55.65％阿司帕坦0.33％微粉硅膠2.49％硬脂酸鎂2.49％制備方法為取阿立哌唑粉碎，過篩，備用；取微晶纖維素、甘露醇過篩，備用；稱取配方量交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、甘露醇、阿司帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，得輔料混合物；稱取配方量阿立哌唑，以等量遞加法與輔料混合物混合均勻；測定混合物含藥量，計算片重，直接壓片，即得。
得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。

阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分 ％(按重量百分比計算)阿立哌唑 15％交聯(lián)聚維酮30％微晶纖維素15％甘露醇31％阿司帕坦 1％微粉硅膠 4％硬脂酸鎂 4％制備方法同實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％交聯(lián)聚維酮 5％微晶纖維素 40％甘露醇 49.5％阿司帕坦0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法同實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％低取代羥丙基纖維素 10％
微晶纖維素48.6％糊精 31％阿司帕坦 0.25％微粉硅膠 3％硬脂酸鎂 3％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％低取代羥丙基纖維素 30％乳糖51％甜菊苷 2％微粉硅膠1％硬脂酸鎂1％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％低取代羥丙基纖維素 5％微晶纖維素 40％淀粉49.5％甜菊苷 0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％
制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％微晶纖維素 5.00％乳糖29.90％甘露醇 55.65％阿司帕坦0.33％微粉硅膠2.49％硬脂酸鎂2.49％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％微晶纖維素 30％糊精15％甘露醇 31％阿司帕坦1％微粉硅膠4％硬脂酸鎂4％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％微晶纖維素 5％甘露醇 40％淀粉49.5％阿司帕坦0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％羥甲基淀粉鈉10％微晶纖維素 48.6％糊精31％阿司帕坦0.25％微粉硅膠3％硬脂酸鎂3％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％
羥甲基淀粉鈉30％乳糖51％甜菊苷 2％微粉硅膠1％硬脂酸鎂1％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％羥甲基淀粉鈉 5％微晶纖維素 40％淀粉49.5％甜菊苷 0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％交聯(lián)羧甲纖維素鈉5.00％微晶纖維素 29.90％甘露醇 55.65％阿司帕坦0.33％微粉硅膠2.49％
硬脂酸鎂2.49％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％交聯(lián)羧甲纖維素鈉 30％微晶纖維素 15％甘露醇 31％阿司帕坦1％微粉硅膠4％硬脂酸鎂4％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％交聯(lián)羧甲纖維素鈉 5％微晶纖維素 40％甘露醇 49.5％阿司帕坦0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；
2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％交聯(lián)羧甲淀粉鈉 10％微晶纖維素 48.6％糊精 31％阿司帕坦0.25％微粉硅膠3％硬脂酸鎂3％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％交聯(lián)羧甲淀粉鈉 30％乳糖51％甜菊苷 2％微粉硅膠1％硬脂酸鎂1％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％
交聯(lián)羧甲淀粉鈉 5％微晶纖維素40％淀粉 49.5％甜菊苷0.5％微粉硅膠 1.5％硬脂酸鎂 1.5％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％預膠化淀粉 5.00％微晶纖維素 29.90％甘露醇 55.65％阿司帕坦0.33％微粉硅膠2.49％硬脂酸鎂2.49％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％預膠化淀粉 30％微晶纖維素 15％甘露醇 31％阿司帕坦1％
微粉硅膠4％硬脂酸鎂4％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％預膠化淀粉 5％微晶纖維素 40％淀粉49.5％阿司帕坦0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑4.15％羧甲基纖維素鈣 10％微晶纖維素 48.6％糊精 31％阿司帕坦0.25％微粉硅膠3％硬脂酸鎂3％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征
1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％羧甲基纖維素鈣 30％乳糖51％甜菊苷 2％微粉硅膠1％硬脂酸鎂1％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％羧甲基纖維素鈣 5％微晶纖維素 40％淀粉49.5％甜菊苷 0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法相似于實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)
阿立哌唑4.15％交聯(lián)聚維酮 5.00％微晶纖維素 29.90％木糖醇 55.65％阿司帕坦0.33％微粉硅膠2.49％硬脂酸鎂2.49％制備方法同實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查；符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑15％交聯(lián)聚維酮 30％微晶纖維素 15％木糖醇 31％阿司帕坦1％微粉硅膠4％硬脂酸鎂4％制備方法同實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
阿立哌唑口腔崩解片由以下制藥用配方制備成分％(按重量百分比計算)阿立哌唑2％交聯(lián)聚維酮 5％微晶纖維素 40％木糖醇 49.5％
阿司帕坦0.5％微粉硅膠1.5％硬脂酸鎂1.5％制備方法同實施例1得到的口腔崩解片具有下列特征1、崩解時限檢查1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩；2、溶出度檢查符合規(guī)定。
權利要求
1.一種阿立哌唑的口腔崩解片制劑，其特征在于它是由下述重量百分比的組份制成的制劑阿立哌唑 1-20％崩解劑3-35％填充劑5-90％矯味劑0.2-20％助流劑1-10％潤滑劑1-10％所述的崩解劑是指低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲淀粉鈉、預膠化淀粉、羧甲基纖維素鈣；所述的填充劑是指包括至少一種可溶性成分甘露醇、山梨醇、木糖醇和麥芽酚，與或不與其他成分微晶纖維素、糊精、乳糖、淀粉的混合物；所述的矯味劑是指阿司帕坦、乳糖、甘露醇、甜菊苷；所述的助流劑是指微粉硅膠；所述的潤滑劑是指硬脂酸鎂。
2.根據(jù)權利要求1所述的阿立哌唑的口腔崩解片制劑，其特征在于所述的重量百分比的組份包括阿立哌唑4.15％交聯(lián)聚維酮 5.00％微晶纖維素 29.90％甘露醇 55.65％阿司帕坦0.33％微粉硅膠2.49％硬脂酸鎂2.49％
3.權利要求2所述的一種阿立哌唑的口腔崩解片制劑的制備方法，其特征在于取阿立哌唑粉碎，過篩，備用；取微晶纖維素、甘露醇過篩，備用；稱取配方量交聯(lián)聚維酮、微晶纖維素、甘露醇、阿司帕坦、微粉硅膠、硬脂酸鎂混合均勻，得輔料混合物；稱取配方量阿立哌唑，以等量遞加法與輔料混合物混合均勻；測定混合物含藥量，計算片重，直接壓片，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿立哌唑的口腔崩解片制劑及其制備方法，該口腔崩解片制劑中除含有活性成分阿立哌唑外，還含有崩解劑、填充劑、潤滑劑、助流劑、矯味劑。該口腔崩解片制劑1分鐘內(nèi)全部崩解并通過26目篩，溶出度檢查也符合有關規(guī)定。
文檔編號A61K31/496GK1709256SQ20041004002
公開日2005年12月21日 申請日期2004年6月18日 優(yōu)先權日2004年6月18日
發(fā)明者馮巖, 王巍 申請人:成都康弘科技實業(yè)(集團)有限公司