專利名稱：二氯醋酸二異丙胺凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說(shuō)，涉及一種二氯醋酸二異丙胺凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
二氯醋酸二異丙胺是維生素B15，即潘各米酸的活性成分，具有強(qiáng)大的趨脂性作用，能抑制及降低脂肪在肝內(nèi)沉淀，防止肝細(xì)胞損傷，對(duì)于受損的肝細(xì)胞，有促進(jìn)其再生的功能。還可改善腦組織對(duì)氧的利用率，增加腦的血流量，從而加強(qiáng)腦組織代謝，增加腦組織呼吸及促進(jìn)糖需氧酵解過(guò)程?？捎糜诩甭愿窝住⒅靖?、肝硬變、黃疸以及其他肝臟疾病的治療，還可用于中風(fēng)后遺癥、腦溢血、腦軟化、動(dòng)脈硬化癥、高血壓、狹心癥、心肌梗塞、心肌炎及心臟機(jī)能不全所引起的各種障礙。目前的復(fù)方劑型是由二氯醋酸二異丙胺與葡萄酸鈉或葡萄糖酸鈣制成的注射液或片劑。注射液起效快，作用強(qiáng)，易于被臨床接受，但注射液不利于保存和運(yùn)輸；此外注射液儲(chǔ)藏中還需要避光，否則易變質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服已有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種二氯醋酸二異丙胺的藥物制劑，其性能穩(wěn)定，易于運(yùn)輸和貯存。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一種制備上述二氯醋酸二異丙胺藥物制劑的方法，該方法簡(jiǎn)便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明人為了尋找性能穩(wěn)定、方便運(yùn)輸儲(chǔ)存的合適的制劑，并解決制備過(guò)程中藥物的穩(wěn)定性問(wèn)題，做了大量深入的研究探索，發(fā)現(xiàn)通過(guò)使用賦形劑，調(diào)節(jié)溶液的pH值，采用冷凍干燥工藝等措施來(lái)制備凍干制劑，可有效地解決制劑的穩(wěn)定性及運(yùn)輸儲(chǔ)存等問(wèn)題。
本發(fā)明提供一種二氯醋酸二異丙胺凍干制劑，其由含有二氯醋酸二異丙胺、和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得。所述的溶液優(yōu)選控制pH值在4.0～8.5，更優(yōu)選5～7之間。
所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑是通常用于制備凍干制劑，取填充支架作用，使干燥的藥物能保持一定的體積的物質(zhì)，例如甘露醇、氯化鈉、乳糖、或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑或它們的混合物，優(yōu)選甘露醇。所述賦形劑的用量是通常制備凍干制劑所用的常規(guī)用量，也可以是每毫升溶液用20～100毫克，優(yōu)選30～80毫克。
所述的溶液，可以是以水為溶劑的溶液，可以是以有機(jī)溶劑為溶劑的溶液，也可以以水和有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。
所述的溶液可以包括藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑，以調(diào)節(jié)所述溶液的pH值。所述pH調(diào)節(jié)劑可以是至少一種藥學(xué)上可接受的用于調(diào)節(jié)pH值的物質(zhì)，可以是堿性化合物、緩沖系統(tǒng)和酸中的一種或一種以上的物質(zhì)，例如葡萄糖酸鈉、磷酸緩沖液、氫氧化鈉、磷酸、醋酸等，優(yōu)選葡萄糖酸鈉。
本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺藥物制劑中還可進(jìn)一步的包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑等常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑、以及有具有其他輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質(zhì)。
本發(fā)明提供的一種二氯醋酸二異丙胺凍干制劑，可由含有(1)二氯醋酸二異丙胺，(2)甘露醇，及(3)葡萄糖酸鈉的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為4.0～8.5，優(yōu)選5～7；所述賦形劑的用量是通常制備凍干制劑所用賦形劑的常規(guī)用量；所述溶液以水和/或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑為溶劑。
本發(fā)明提供一種制備二氯醋酸二異丙胺藥物凍干制劑的方法，包括(1)配制含有二氯醋酸二異丙胺和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，所述的溶液優(yōu)選控制pH值在4.0～8.5，更優(yōu)選5～7之間；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
本發(fā)明提供一種制備二氯醋酸二異丙胺藥物凍干制劑的方法，也可包括(1)配制含有二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，所述的溶液優(yōu)選控制pH值在4.0～8.5，更優(yōu)選5～7之間；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
所述的第(1)步驟可以是將所述二氯醋酸二異丙胺與賦形劑可分別或一起溶于注射用水或其他溶劑中，或是所述二氯醋酸二異丙胺加入含所述賦形劑的溶液中，或是所述賦形劑加入含所述二氯醋酸二異丙胺的溶液中。所述的溶液，可以是以水和/或有機(jī)溶劑為溶劑的溶液。所述的有機(jī)溶劑可以是藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑。本發(fā)明制劑含有葡萄糖酸鈉時(shí)，葡萄糖酸鈉或其在水或其他溶劑中的溶液可在前述任何步驟之前、之中、或之后加入。
所述的第(1)步驟中，可以在加入二氯醋酸二異丙胺之前或之后、或者加入賦形劑之前、之中或之后，加入前述藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑或常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑，例如穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和/或緩沖劑等。
在所述第(2)步的冷凍干燥步驟前，所述含有二氯醋酸二異丙胺和賦形劑的溶液可按照常規(guī)方法除去雜質(zhì)、除去熱原、脫色、過(guò)濾除菌。
所述第(2)步的冷凍干燥步驟可以是常規(guī)的或已知的冷凍干燥工藝步驟。所述的冷凍干燥工藝在無(wú)菌條件下進(jìn)行的，可根據(jù)臨床制劑的需求和具體的生產(chǎn)設(shè)備，按照常規(guī)或已知的方法調(diào)整凍干周期。
本發(fā)明提供一種制備二氯醋酸二異丙胺藥物凍干制劑的方法，還可包括以下步驟(1)配制含有二氯醋酸二異丙胺和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，所述溶液pH值優(yōu)選為4.0～8.5，更優(yōu)選5～7之間；(2)在第(1)步驟所得物中加入0.05％～5％的活性炭，優(yōu)選0.5％～2％，在18℃～50℃下，優(yōu)選20℃～30℃，攪拌15～60分鐘，優(yōu)選20～40分鐘，過(guò)濾脫炭，過(guò)濾除菌；及(3)冷凍干燥第(2)步所得溶液。
所述第(3)步驟的冷凍干燥可按照以下方法進(jìn)行(1)預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至0℃～-60℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍；(2)升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，關(guān)閉冷凍機(jī)，緩緩加熱，冷凝器溫度下降至-30℃，進(jìn)行升華干燥12～15小時(shí)；及(3)再干燥將干燥溫度控制在10℃～30℃，直至待凍干制品溫度接近板溫。冷凝器溫度下降至-30℃以下，再干燥10～15小時(shí)。
在制備本發(fā)明制劑的過(guò)程中應(yīng)避免諸如鐵等金屬離子的接觸，其有可能影響制劑的顏色，并使藥物含量下降。
本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑在使用之前，可以把凍干制劑溶解于注射用水或其他注射液。所述的注射液可以是常規(guī)的注射液，如用于靜脈輸注的等滲水性介質(zhì)，例如5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液。根據(jù)治療過(guò)程和病人的狀況，使用本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑的用量一般每日以使二氯醋酸二異丙胺的量在大約20～60mg為宜。
本發(fā)明凍干制劑性能穩(wěn)定，在使用時(shí)溶解迅速充分，使用很方便。目前的注射液需要遮光密閉保存，本發(fā)明制劑只需要密閉保存即可，這為制劑的運(yùn)輸和儲(chǔ)存提供了便利。并且本發(fā)明制備方法簡(jiǎn)便易行，有利于大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
下面將通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
實(shí)施例1-4取適量的二氯醋酸二異丙胺(天津市資福醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司制)及適量甘露醇(山東潔晶集團(tuán))、葡萄糖酸鈉(浙江金田化工有限公司)加入適量注射水，攪拌使完全溶解，分別用磷酸-磷酸二氫鈉緩沖溶液、葡萄糖酸鈉、磷酸-磷酸二氫鈉緩沖溶液、NaOH溶液控制PH值為4、5.7、5.7、7.5，得到每毫升含二氯醋酸二異丙胺20mg，葡萄糖酸鈉19mg，甘露醇50mg的溶液。分別按照0.05、0.5、1、2％(g/ml)的用量加入活性炭，分別在20、25、30、40℃下攪拌50、30、20、15分鐘，脫炭過(guò)濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無(wú)菌條件下將所得溶液置無(wú)菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)按照實(shí)施例8的方法冷凍干燥分別約22、25、28、30小時(shí)后，無(wú)菌密封，即得本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑A、B、C、D。
實(shí)施例5取適量二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉及乳糖(進(jìn)口)，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解，加入氫氧化鈉溶液調(diào)溶液pH值至7.4左右，得到每毫升含二氯醋酸二異丙胺20mg、葡萄糖酸鈉19mg及乳糖60mg的溶液。按照1％(g/ml)的用量加入活性炭，30℃下攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無(wú)菌條件下將所得溶液置無(wú)菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥分別約25小時(shí)后，無(wú)菌密封，即得本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑E。
實(shí)施例6取適量二氯醋酸二異丙胺及氯化鈉，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解。加入NaH2PO4溶液調(diào)溶液pH值至6.5左右，得到每毫升含二氯醋酸二異丙胺20mg和氯化鈉70mg的溶液。按照2％(g/ml)的用量加入活性炭，25℃下攪拌30分鐘，脫炭過(guò)濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無(wú)菌條件下將所得溶液置無(wú)菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥28小時(shí)后，無(wú)菌密封，即得本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑F。
實(shí)施例7取適量二氯醋酸二異丙胺、葡萄糖酸鈉及甘露醇，加入適量注射用水，攪拌使其完全溶解。加入Na2HPO4溶液調(diào)溶液pH值至5.8左右，得到每毫升含二氯醋酸二異丙胺20mg、葡萄糖酸鈉19mg及甘露醇50mg的溶液。按照5％(g/ml)的用量加入活性炭，20℃下攪拌50分鐘，脫炭過(guò)濾，所得濾液用0.22μm微孔濾膜精濾除菌。在無(wú)菌條件下將所得溶液置無(wú)菌西林瓶中，置冷凍干燥機(jī)內(nèi)冷凍干燥約26小時(shí)后，無(wú)菌密封，即得本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑G。
實(shí)施例8將實(shí)施例1至4所得溶液按照以下方法冷凍干燥，制備本發(fā)明的二氯醋酸二異丙胺凍干粉制劑預(yù)凍預(yù)先分別將凍干箱內(nèi)的溫度降至-20℃、-25℃、-30℃、-40℃左右，把分裝好的待凍干溶液放入凍干箱內(nèi)隔板上進(jìn)行預(yù)凍。
升華干燥將凍干箱內(nèi)真空度升至13.33Pa(0.1mmHg柱)以下，關(guān)閉冷凍機(jī)。通過(guò)隔板下的加熱系統(tǒng)緩緩加熱，將隔板適當(dāng)加熱至10℃左右，以供給冰的升華所需的熱量，冷凝器溫度下降至-30℃以下，進(jìn)行升華干燥15、11、13、12小時(shí)。
再干燥將干燥溫度分別控制在15℃、20℃、30℃、10℃，板溫控制在30℃以下，直至制品溫度與板溫重合，即達(dá)干燥的終點(diǎn)。冷凝器溫度下降至-33℃，再干燥11、10、13、15小時(shí)。
實(shí)施例9對(duì)實(shí)施例1-7制得的本發(fā)明制劑的溶解性能進(jìn)行考察。本發(fā)明制劑A、B、C、D、E、F、G在加入注射用水后，均能很好地溶解，所得溶液的澄清度均合格。
實(shí)施例10對(duì)實(shí)施例制得的本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性能進(jìn)行考察。
(1)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將本發(fā)明制劑B置于4000勒克司照度、92.5％RH，60℃的條件下，分別于5、10天取樣，考察外觀、pH值、干燥失重、溶液澄清度與顏色和含量的變化，試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)下表。
表1本發(fā)明制劑穩(wěn)定性的試驗(yàn)

由表可見(jiàn)，本發(fā)明制劑在上述條件下穩(wěn)定。
(2)濕熱加速實(shí)驗(yàn)將本發(fā)明制劑B、C、G置于含飽和氯化鈉水溶液的干燥器內(nèi)，干燥器置于40土1℃的恒溫箱中，分別于0、1、2、3、6個(gè)月取樣，觀察外觀、pH值、干燥失重、溶液澄清度與顏色、測(cè)定有關(guān)物質(zhì)及含量，結(jié)果見(jiàn)表2。
表2濕熱加速試驗(yàn)

結(jié)果表明，本發(fā)明制劑在40℃、相對(duì)濕度75％的條件下，經(jīng)六個(gè)月，制劑的外觀、pH值、干燥失重和含量測(cè)定結(jié)果與實(shí)驗(yàn)前同批樣品的分析結(jié)果基本一致。說(shuō)明本發(fā)明制劑穩(wěn)定。
(3)室溫留樣將本發(fā)明制劑B、C、G保存于室溫放置一段時(shí)間后，取樣與實(shí)驗(yàn)前的同批樣品的分析數(shù)據(jù)對(duì)比，結(jié)果見(jiàn)下表3。
表3室溫留樣觀察結(jié)果

本發(fā)明制劑在室溫留樣6個(gè)月，其外觀、pH值、干燥失重、溶液澄清度與顏色、含量的測(cè)定結(jié)果均未發(fā)生變化。
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明制劑很穩(wěn)定。
權(quán)利要求
1.一種二氯醋酸二異丙胺凍干制劑，由含有二氯醋酸二異丙胺和藥學(xué)上可接受的賦形劑的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為4.0～8.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述溶液的pH值在5～7范圍內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的賦形劑是選自甘露醇、氯化鈉、乳糖中的一種或一種以上的物質(zhì)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的溶液還可含有藥學(xué)上可接受的可調(diào)節(jié)所述溶液pH值的pH調(diào)節(jié)劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑是堿性化合物、緩沖系統(tǒng)和酸中的一種或一種以上物質(zhì)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于所述的溶液，還含有包括穩(wěn)定劑、鎮(zhèn)痛劑、和緩沖劑在內(nèi)的常規(guī)藥學(xué)上可接受的輔劑、以及有具有其他輔助功能的藥物中的一種或一種以上的物質(zhì)。
7.一種二氯醋酸二異丙胺凍干制劑，由含有(1)二氯醋酸二異丙胺，(2)甘露醇，及(3)葡萄糖酸鈉的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得；所述溶液的pH值為4.0～8.5；所述賦形劑的用量是通常制備凍干制劑所用賦形劑的常規(guī)用量；所述溶液以水和/或藥學(xué)上可接受的有機(jī)溶劑為溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，其特征在于所述溶液的pH值為5～7。
9.一種制備二氯醋酸二異丙胺藥物凍干制劑的方法，包括(1)配制含有二氯醋酸二異丙胺和藥學(xué)上可接受的賦形劑的、其pH值為4.0～8.5的溶液；及(2)冷凍干燥第(1)步所得溶液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其特征在于在所述的第(2)步驟前，還包括將第(1)步驟所得溶液按照常規(guī)方法除去熱原、過(guò)濾除菌的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種二氯醋酸二異丙胺凍干制劑及其制備方法，其由含有二氯醋酸二異丙胺和選自甘露醇、氯化鈉、乳糖、或其他藥學(xué)上可接受的賦形劑的、其pH值為4.0～8.5的溶液，經(jīng)冷凍干燥后制得。該溶液可含有葡萄糖酸鈉或藥學(xué)上可接受的pH調(diào)節(jié)劑或其他輔劑。本發(fā)明凍干制劑性能穩(wěn)定，在使用時(shí)溶解迅速充分，儲(chǔ)存、運(yùn)輸和使用都很方便。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1557289SQ200410039099
公開日2004年12月29日 申請(qǐng)日期2004年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月4日
發(fā)明者邵梅, 張慶華, 石秀偉, 邵 梅 申請(qǐng)人:天津市資福醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司