專利名稱：復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種由胰蛋白酶、菠蘿蛋白酶與中藥提取物，以及相應(yīng)輔料組成的混合物的腸溶膠囊。
背景技術(shù)：
胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶的抗炎癥作用已為醫(yī)藥學(xué)界廣泛接受，并已得到大量的實驗數(shù)據(jù)和臨床檢驗。
菠蘿蛋白酶是從菠蘿中提取的一種蛋白水解酶，是半胱氨酸蛋白酶，能將蛋白質(zhì)水解成寡肽和氨基酸。菠蘿蛋白酶的抗炎癥活性表現(xiàn)為各種生理作用菠蘿蛋白酶能將血纖維蛋白酶原激活成血纖維蛋白酶，提高炎癥部位的纖維蛋白水解，能阻止激肽原轉(zhuǎn)化為激肽從而減少炎癥部位的激肽，降解循環(huán)系統(tǒng)中的免疫復(fù)合物，阻止胞外調(diào)節(jié)激酶(ERK)-2和p21的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。
胰蛋白酶是來源于豬胰臟的一種蛋白水解酶，是一種絲氨酸蛋白酶，以絲氨酸和組氨酸殘基為水解活性的活性位點，能選擇性地水解精氨酸或賴氨酸構(gòu)成的肽鏈，消化溶解變性蛋白，但對正常組織不能消化，因為血清中含有非特異性胰蛋白酶抑制物。胰蛋白酶能使膿、痰液、血凝塊等消化變稀、易于引流排除，加速創(chuàng)面凈化，促進肉芽組織新生，而不損傷正常組織或損傷極微(因血清內(nèi)有胰蛋白酶抑制物)。此外并有抗炎作用，主要用于肺膿腫、支氣管炎等使分泌物稀薄易咳出，潰瘍、壞疽、創(chuàng)傷性損傷、瘺管等所產(chǎn)生的局部水腫的消腫，以及血腫、濃腫、關(guān)節(jié)炎、粘液囊炎、血栓靜脈炎、虹膜睫狀體炎、眼色素層炎、粘膜炎等的抗炎消腫。此外，胰蛋白酶還有擴張血管作用，能改善包括炎癥部位在內(nèi)的全身性循環(huán)，有益于緩解局部充血和促進其他藥物的吸收，能改善包括炎癥部位在內(nèi)的全身性循環(huán)，有益于緩解局部充血和促進其它藥物的吸收，從而提高配伍藥物的療效。毒副作用較低，對肝腎功能也未見明顯影響。
中國藥典收錄了胰蛋白酶、糜蛋白酶、菠蘿蛋白酶等多種蛋白水解酶類藥物，德國Mucos公司推出的Phlogenzym是以胰蛋白酶、菠蘿蛋白酶和蘆丁為活性成分的復(fù)合蛋白水解酶片劑，其中菠蘿蛋白酶90mg，胰蛋白酶48mg，蘆丁100mg。
從目前的胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶的復(fù)合片劑來看，在制備工藝上有很多不足首先，蛋白水解酶類藥物的活性成分主要是蛋白水解酶，酶是一種蛋白質(zhì)，很容易變性，對溫度，壓力，濕度等各種指標要求很高。而片劑的制備工藝中必須的加壓、加熱和包衣等過程必然造成蛋白水解酶活力損失，有時損失達到50％以上，其投料量也要相應(yīng)提高。這樣不僅對制備工藝，設(shè)備提出很高的要求，而且提高原料成本。
其次，對于復(fù)合蛋白水解酶類藥物，由于多種蛋白水解酶有相同或相似的底物，在質(zhì)量檢測和控制過程中，必須使用各種價格昂貴的蛋白水解酶抑止劑，提高了質(zhì)量控制的難度和成本。
最后，蛋白水解酶片劑的腸溶衣會影響藥物顆粒的崩解，不利于藥效的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提出一種復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，為解決在制備過程中，片劑酶活力損傷嚴重的問題。
本發(fā)明的又一目的是提出一種復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，為解決胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶復(fù)合片劑在制備過程中必須使用價格昂貴的酶抑止劑的問題。
本發(fā)明的另一目的是提出一種復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，既解決胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶復(fù)合片劑在制備過程中酶活力損傷嚴重，又解決了測定過程中必須使用昂貴的酶抑止劑的問題。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提出技術(shù)方案如下一種復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，由腸溶膠囊及裝入其中的活性物質(zhì)與相應(yīng)的輔料組成的混合物構(gòu)成，所說的活性物質(zhì)為胰蛋白酶、菠蘿蛋白酶和中藥提取物。
所說的中藥提取物可為蘆丁，槲皮素，楊梅黃酮之中的一種，優(yōu)選為蘆丁。
所說的菠蘿蛋白酶的活力單位可為1-1,000,000單位，優(yōu)選為10,000-500,000單位。
所說的胰蛋白酶的總活力單位可為1-1,000,000單位，優(yōu)選為10,000-500,000單位。
所說的蘆丁可為1-1000毫克，優(yōu)選為50-500毫克。
所說的胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶與中藥提取物組成的混合物可為粉末、顆粒、微囊、微球。
本發(fā)明還可將所說的胰蛋白酶單獨與中藥提取物及相應(yīng)輔料混合壓成胰蛋白酶片，菠蘿蛋白酶單獨與中藥提取物及相應(yīng)輔料混合壓成菠蘿蛋白酶片，一個所說的腸溶膠囊中裝入一個菠蘿蛋白酶片和一個胰蛋白酶片。
本發(fā)明還可將任選所說的胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶中的一種單獨與中藥提取物及相應(yīng)輔料混合，裝入一腸溶膠囊中；所說的另一種蛋白酶單獨與相應(yīng)輔料混合，裝入另一腸溶膠囊中。一個所說的腸溶膠囊按照一個胰蛋白酶膠囊和一個菠蘿蛋白酶膠囊包裝。
本發(fā)明所說的顆粒、微囊、微球(顆粒、微囊、微球制備完畢后填充膠囊)的制作工藝均可采用傳統(tǒng)的成熟工藝方法，其中的輔料包括稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、包衣材料等均可采用通用的物料，其用量按照制劑規(guī)則采用的輔料以填充滿膠囊為準，這些內(nèi)容均為已知技術(shù)(人民衛(wèi)生出版社《藥劑學(xué)》2000年5月，人民衛(wèi)生出版社《藥物新劑型與新技術(shù)》1998年4月)，不屬于本發(fā)明所要求保護的內(nèi)容，在此不詳述。
本發(fā)明所說的腸溶膠囊可制成1-5號、0號、00號、000號各種不同劑量的膠囊，根據(jù)病癥和藥效，由生產(chǎn)廠家靈活搭配使用。
本發(fā)明也可制成1號、2號、3號、4號、5號、0號、00號、000號膠囊，用于牲畜服用。
本發(fā)明的優(yōu)點在于按照本發(fā)明的第一個目的，本發(fā)明的劑型采用膠囊劑，一方面工藝簡單，降低對設(shè)備的要求，同時，膠囊制劑的工藝減少片劑工藝必須的壓片，包衣等步驟，也就減少了由其引起的蛋白水解酶的活性的損失，也就減少了投藥量；溫度，壓力，濕度等工藝參數(shù)更可控，制備工藝簡單，成本降低。同時，也避免了包衣對顆粒崩解的影響，更有利于藥效的發(fā)揮。
按照本發(fā)明的第二個目的，本發(fā)明對含有胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶的膠囊的制備采用單一蛋白酶與相應(yīng)輔料分別壓小片，然后裝膠囊的辦法，避免了檢測時多種蛋白水解酶之間的相互干擾，避免使用價格昂貴的蛋白酶抑止劑，同時，簡化測定方法，降低了質(zhì)量控制的難度和成本。
按照本發(fā)明的第三個目的，本發(fā)明將胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶分別與相應(yīng)輔料混合組成混合物，再分別裝入膠囊。一個胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶復(fù)合腸溶膠囊由一個含有胰蛋白酶的腸溶膠囊和一個含有菠蘿蛋白酶的腸溶膠囊組成。這樣，既減少片劑工藝必須的壓片，包衣等步驟，也就減少了由其引起的蛋白水解酶的活性的損失，也就減少了投藥量；溫度，壓力，濕度等工藝參數(shù)更可控，制備工藝簡單，成本降低，同時也避免了包衣對顆粒崩解的影響，更有利于藥效的發(fā)揮；又避免了檢測時多種蛋白水解酶之間的相互干擾，避免使用價格昂貴的蛋白酶抑止劑，同時，簡化測定方法，降低了質(zhì)量控制的難度和成本。
具體實施例方式
本發(fā)明通過以下實施例作進一步的說明，但這些實施例并不限制本發(fā)明的保護范圍。
實施例1稱取胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶各10克，蘆丁100克，微晶纖維素100克，硫酸鈣10克混合，再過80目尼龍篩混合三次，加入水制軟材后，過40目尼龍篩制顆粒，室溫下自然晾干，于30℃干燥2小時，過40目尼龍篩整粒，然后填充二號腸溶膠囊，共制1000粒。該處方含胰蛋白酶150,000單位，菠蘿蛋白酶110,000單位，蘆丁100mg。該劑型避免了制片劑工藝造成的酶活力損失。
實施例2稱取胰蛋白酶30克和菠蘿蛋白酶50克，槲皮素500克，淀粉120，滑石粉2克，過80目尼龍篩，填充二號腸溶膠囊，共制1000粒。該處方含胰蛋白酶500,000單位，菠蘿蛋白酶500,000單位，槲皮素500mg。
實施例3分別稱取胰蛋白酶1克和菠蘿蛋白酶10克，蘆丁100克，將胰蛋白酶和蘆丁與10克微晶纖維素，20克羧甲基淀粉鈉混合壓成小片，共制1000片；將菠蘿蛋白酶與10克微晶纖維素，20克羧甲基淀粉鈉混合壓成小片，共制1000片。按照每個膠囊裝一片胰蛋白酶片和一片菠蘿蛋白酶片的方法將兩種小片裝入一號腸溶膠囊，共制1000粒。該處方含胰蛋白酶20,000單位，菠蘿蛋白酶110,000單位，蘆丁100mg。該劑型避免了檢測過程中使用價格昂貴的胰蛋白酶抑制劑。
實施例4稱取胰蛋白酶30克和菠蘿蛋白酶各1克，楊梅黃酮50克，可壓性糖粉90克，蔗糖30克，聚乙二醇30克，將以上材料粉碎，過80目篩，混合均勻，用10％的聚維酮水溶液制粒，真空干燥后，過20目篩整粒；所得的顆粒用以下溶液包腸溶衣(EUDRAGITL30D-55 533克，聚乙二醇6000型16克，滑石粉16克，消泡劑1克，以上溶于434克水溶液中)，制得的腸溶顆粒干燥后填充1號普通膠囊，共制1000粒。該處方含胰蛋白酶500,000單位，菠蘿蛋白酶10,000單位，楊梅黃酮50mg。該劑型避免制片劑造成得酶活力損失。
實施例5將聚合酸酐溶于二氯甲烷，稱取胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶各10克，蘆丁100克，將蘆丁與菠蘿蛋白酶混合均勻，然后分別將兩種粉末粉碎至粒徑小于45um，分別加入上述溶液中，將混合物滴加到含有失水山梨醇單脂肪酸酯及二氯甲烷的硅油中，再加入石油醚并攪拌至足量的兩種酶的微球形成；過濾分離微球，用石油醚洗滌，真空干燥過夜；即得到胰蛋白酶微球和菠蘿蛋白酶微球。將所得的兩種微球填充4號腸溶膠囊，分別制得1000粒兩種膠囊。按照一個復(fù)合胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶膠囊包括一粒胰蛋白酶腸溶膠囊和一粒菠蘿蛋白酶腸溶膠囊包裝。該劑型既避免了制片劑造成酶活力損失，又避免了檢測過程中使用昂貴的胰蛋白酶抑制劑。
實施例6分別稱取胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶各20克，蘆丁20克，將胰蛋白酶和蘆丁與淀粉60，滑石粉1克，過80目尼龍篩，填充二號腸溶膠囊；將菠蘿蛋白酶與淀粉60，滑石粉1克，過80目尼龍篩，填充二號腸溶膠囊，分別制得1000粒兩種膠囊。按照一個胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶復(fù)合膠囊包括一粒胰蛋白酶腸溶膠囊和一粒菠蘿蛋白酶腸溶膠囊包裝。該方案既避免了制片劑造成酶活力損失，又避免了檢測過程中使用昂貴的胰蛋白酶抑制劑。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，由腸溶膠囊及裝入其中的活性物質(zhì)與相應(yīng)的輔料組成的混合物構(gòu)成，所說的活性物質(zhì)為胰蛋白酶、菠蘿蛋白酶和中藥提取物。
2.如權(quán)利要求1所述復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，所說的中藥提取物為蘆丁，槲皮素，楊梅黃酮之中的一種，優(yōu)選為蘆丁。
3.如權(quán)利要求1所述復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，所說的菠蘿蛋白酶的活力單位為所說的菠蘿蛋白酶的活力為1-1,000,000單位，優(yōu)選為10,000-500,000單位。
4.如權(quán)利要求1所述的復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，所說的胰蛋白酶的活力為1-1,000,000單位，優(yōu)選為10,000-500,000單位。
5.如權(quán)利要求3所述復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，所說的中藥提取物量為1-1000毫克，優(yōu)選為50-500毫克。
6.如權(quán)利要求1所述復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，所說的胰蛋白酶或菠蘿蛋白酶和中藥提取物與相應(yīng)的輔料組成的混合物為粉末、顆粒、微囊、微球。
7.如權(quán)利要求1所述復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，所說的胰蛋白酶單獨與中藥提取物及相應(yīng)輔料混合壓成胰蛋白酶片，菠蘿蛋白酶單獨與中藥提取物及相應(yīng)輔料混合壓成菠蘿蛋白酶片，一個所說的腸溶膠囊中裝入一個菠蘿蛋白酶片和一個胰蛋白酶片。
8.如權(quán)利要求1所述復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊，其特征在于，任選所說的胰蛋白酶和菠蘿蛋白酶中的一種單獨與中藥提取物及相應(yīng)輔料混合，裝入一腸溶膠囊中；所說的另一種蛋白酶單獨與相應(yīng)輔料混合，裝入另一腸溶膠囊中。一個所說的腸溶膠囊按照一個胰蛋白酶膠囊和一個菠蘿蛋白酶膠囊包裝。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及復(fù)合蛋白水解酶類腸溶膠囊。由腸溶膠囊及裝入其中的活性物質(zhì)與相應(yīng)的輔料組成的混合物構(gòu)成，所說的活性物質(zhì)為胰蛋白酶、菠蘿蛋白酶和中藥提取物，所說的中藥提取物為蘆丁，槲皮素，楊梅黃酮之中的一種。本發(fā)明能更好地保持酶的活性，具有更好的穩(wěn)定性，且具有制備簡單、服用方便的優(yōu)點。
文檔編號A61P29/00GK1562360SQ200410030650
公開日2005年1月12日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年4月2日
發(fā)明者鄭昌學(xué), 張磊, 黃偉 申請人:北京奧路特生物醫(yī)藥研發(fā)有限公司