專利名稱：治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種中西藥結(jié)合的外用藥，具體來說是治療乳腺囊性增生病通過透皮吸收的外用藥。屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
乳腺囊性增生病，也稱慢性纖維囊性乳腺病，簡(jiǎn)稱乳腺病。本病與內(nèi)分泌功能紊亂密切相關(guān)，本質(zhì)上是一種生理增生與復(fù)舊不全，所造成的乳腺結(jié)構(gòu)紊亂癥，為此WHD命名為良性乳腺結(jié)構(gòu)不良。有資料顯示，本病常見于30-50歲中年婦女，每20人中就有1個(gè)于絕經(jīng)前可能在臨床上出現(xiàn)乳腺病。
乳腺是性激素的靶器官，其發(fā)育及其伴隨月經(jīng)周期的改變，均與性激素有關(guān)，已證實(shí)乳腺病和乳腺癌的病因均與性激素有關(guān)?；仡櫺约扒罢靶缘牧餍胁W(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，乳腺病與乳腺癌在病理學(xué)上有密切的關(guān)系，縱然乳腺病與乳腺癌同時(shí)存在的發(fā)病率并不高，但二者決非偶然并存。
另外，國外研究成果顯示婦女人工流產(chǎn)也是引發(fā)乳腺病的重要因素，大多數(shù)西方國家法律禁止婦女終止妊娠，所以這些國家乳腺病發(fā)病率遠(yuǎn)低我國。計(jì)劃生育是我國一項(xiàng)長期的基本國策，所以加強(qiáng)并重視治療乳腺腺病具有十分必要的現(xiàn)實(shí)意義。
乳腺囊性增生病的治療本病的治療根據(jù)激素紊亂的理論，國外一直采用對(duì)雌激素增高選用抑制雌激素藥物的治療方案。近年來由于對(duì)本病發(fā)病機(jī)理的研究及藥物的進(jìn)展，目前對(duì)本病的治療有以下藥物1、5％碘化鉀溶液，可刺激垂體產(chǎn)生黃體生成素，使卵巢濾泡囊腫黃體化，雌激素降低，恢復(fù)卵巢功能，并有軟堅(jiān)散結(jié)和緩解疼痛的作用，停藥后有復(fù)發(fā)現(xiàn)象。
2、甲狀腺片，分析本病可能與甲狀腺功能失調(diào)有關(guān)，可小劑量應(yīng)用。
3、維生素E、B6、A，維生素E可升高促性腺激素，并可抑制細(xì)胞間變，有一定療效。1965年Abrams首先報(bào)道用維生素E治療本病。以后又有許多報(bào)道，療效在75-85％。但是1990年Meyer在他的研究中發(fā)現(xiàn)維生素E在治療乳腺良性疾病中根本無益，認(rèn)為這種治療可能延誤乳腺病的診斷。
維生素B610mg 3次/日維生素E 10mg 3次/日 }兩周為一療程。
維生素A 1500萬u 3次/日4、甲基睪丸素、丙酸睪丸酮，主要作用機(jī)理為雄激素對(duì)抗雌激素水平，使兩種激素水平趨于平衡。甲基睪丸素5mg1次/日丙酸睪丸酮25mg1次/日肌注，經(jīng)前14天開始用，月經(jīng)來潮停用。
5、安宮黃體酮，黃體酮可對(duì)抗雌激素對(duì)乳腺組織的作用。黃體酮10mg/日，月經(jīng)周期第15天開始用，療程不少于6個(gè)月。
6、溴隱停(Bromcriptine)，是多巴胺受體激活劑，具有長效多巴胺能作用。作用于垂體催乳細(xì)胞上的多巴胺受體，抑制催乳素的合成與釋放，同時(shí)減少催乳素對(duì)卵泡刺激素的拮抗，促進(jìn)排卵恢復(fù)，調(diào)整激素平衡，還能恢復(fù)乳腺對(duì)激素受體的控制，其療效達(dá)70-90％。該藥不宜長時(shí)間應(yīng)用，否則易出現(xiàn)副作用。副作用主要為頭暈、胃腸道刺激、幻覺、運(yùn)動(dòng)障礙等，停藥后易復(fù)發(fā)。溴隱停5mg/日，3個(gè)月為一療程。6個(gè)月以上易出現(xiàn)副作用。
7、三苯氧胺(Tamoxifen)，三苯氧胺能直接與靶器官爭(zhēng)奪受體而阻斷雌激素的作用，用三苯氧胺治療乳腺疾病早在1980年就有報(bào)道。國內(nèi)李槐等人用三苯氧胺治療320例患者，患者，疼痛緩解率96.3％，97.8％乳腺結(jié)節(jié)縮小，兩組病人治療后停藥有復(fù)發(fā)現(xiàn)象，副作用主要為月經(jīng)推遲或停經(jīng)，以及白帶增多等。三苯氧胺10mg2次/日，月經(jīng)后25天開始服用，服用1520天停藥，持續(xù)2-3個(gè)月。
8、丹那唑(Danazol)，是雌激素衍生物，Greenblantt等在治療子宮內(nèi)膜異位癥時(shí)，發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)伴有良性乳腺疾病時(shí)得到緩解。以后用于治療本病的報(bào)道越來越多，引起了重視。丹那唑不能改變絕經(jīng)前婦女的促性激素水平，其機(jī)理可能是抑制卵巢合成激素所需要的酶，從而調(diào)整激素水平，達(dá)到治療作用。國內(nèi)應(yīng)用丹那唑治療本病病例較少，療效雖好，但副作用大，尤其是月經(jīng)紊亂發(fā)生率較普遍，用藥劑量越大，副作用出現(xiàn)的也越多，且有復(fù)發(fā)問題。丹那唑100-200mg1次/日，月經(jīng)來后第二天開始服用，3-6個(gè)月為一療程。
以上各種藥物分別具有不同的副作用和用藥后的反應(yīng)。對(duì)本病國內(nèi)多采用中藥治療，中醫(yī)認(rèn)為本病是屬于“乳痹”范疇，病因主要是氣滯、血瘀、痰凝、肝郁腎虛，與肝胃、沖任等脈有密切關(guān)系。有的中醫(yī)采用理氣散結(jié)、化瘀散結(jié)、祛痰散結(jié)、疏風(fēng)散結(jié)、解毒散結(jié)五法治療本病取得顯著療效。雖然中醫(yī)治療乳腺囊性增生病方面有顯著效果，但由于中藥飲片煎制上存在缺陷，患者體質(zhì)上存在差異等原因，在施治上有一定的難度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于公開一種治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥。實(shí)行中藥透皮給藥直達(dá)病灶吸收治療乳腺病，可避免口服用藥對(duì)肝臟的首過效應(yīng)及對(duì)胃腸道的毒副反應(yīng)。實(shí)現(xiàn)內(nèi)病外治，發(fā)揮中西藥各自優(yōu)勢(shì)，將藥療與理療結(jié)合，開創(chuàng)治療乳腺囊性增生病的新途經(jīng)，外源性藥物可通過這些途徑充分滲透至乳腺小葉周圍，發(fā)揮良好的治療作用。
本發(fā)明其組成包括有以下主藥炮穿山甲8-12克、鹿角7-12克、延胡索10-15克、、淫羊霍20-30克、續(xù)斷10-15克；以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥乳香5克、海藻10克、昆布10克。
本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥乳香5克、柴胡10克、當(dāng)歸10克、海藻10克、昆布10克。
本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥乳香5克、三棱10克、海藻10克。
本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥乳香5克、赤芍10克。
本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥乳香5克、海藻10克、昆布10克、當(dāng)歸10克。
本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥一種或多種乳香5-10克、柴胡10-13克、川芎8-10克、王不留行7-10克、冰片12-17克、僵蠶4-6克、穿山甲片4-5克、海藻8-10克、昆布8-11克、赤勺8-11克、三棱8-10克、當(dāng)歸8-10克、丹參8-10克。
本發(fā)明其組成中加入的透皮促滲劑可以是氮酮。
采用回流煎煮法可以減少中藥中的揮發(fā)性成分的損失。氮酮是一種新型的高效低毒穿透促進(jìn)劑。對(duì)親水和親物均有明顯的透皮助滲作用。在乳激或膠體狀態(tài)下都具有良好的助滲作用，對(duì)多種植物提取液，生物堿效果尤為明顯。經(jīng)急性，亞急性毒性試驗(yàn)，致敏，致畸等試驗(yàn)表明無毒，無刺激性，無副作用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1炮穿山甲10克、鹿角7克、延胡索10克、、淫羊霍20克、續(xù)斷10克；以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
實(shí)施例2炮穿山甲12克、鹿角8克、延胡索10克、、淫羊霍30克、續(xù)斷8克；
以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
實(shí)施例3炮穿山甲10克、鹿角8克、延胡索12克、、淫羊霍25克、續(xù)斷12克、乳香5克、海藻10克、昆布10克。
以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
實(shí)施例4本發(fā)明其組成還包括有以下輔藥炮穿山甲10克、鹿角8克、延胡索12克、、淫羊霍25克、續(xù)斷12克、乳香5克、柴胡10克、當(dāng)歸10克、海藻10克、昆布10克。以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
實(shí)施例5炮穿山甲12克、鹿角8克、延胡索10克、、淫羊霍30克、續(xù)斷8克；乳香5克、海藻10克、昆布10克、當(dāng)歸10克。
以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
實(shí)施例6炮穿山甲10克、鹿角7克、延胡索10克、、淫羊霍20克、續(xù)斷10克；乳香5克、三棱10克、海藻10克。
以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑氮酮制成。
根據(jù)中醫(yī)關(guān)于“乳痹”的分型，提取制成原液。結(jié)合國際中草藥促透皮滲透吸收技術(shù)的最新研究成果，經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，選用對(duì)本藥成分有最高經(jīng)皮滲透率的促透劑，制成合劑，經(jīng)大量模型鼠實(shí)驗(yàn)后，證實(shí)有效，無毒副作用，合劑現(xiàn)已應(yīng)用于臨床。中藥促滲作用研究日益深入，有關(guān)藥劑學(xué)專家認(rèn)為中藥中具有促滲作用的主要是芳香性中藥中的脂溶性成分，其對(duì)脂溶性較強(qiáng)的藥物促滲作用較強(qiáng)，而對(duì)水溶性藥物的促滲作用很弱；且作用機(jī)理與氮酮相似。為中藥促透皮吸收劑的研制奠定了理論基礎(chǔ)。
透皮吸收方法的選擇(1)對(duì)于無器質(zhì)性心臟病史，無皮膚過敏病史的病例，采用低頻脈沖理療儀將藥液導(dǎo)入乳腺病變部位，同時(shí)輔以紅外輻射磁療，有效治療30分鐘，每日1次。一周為一療程。
(2)對(duì)于有心臟病史，尤其有心律失常病史的病人采用超聲理療儀(TR-2000電腦全控3.2MHz超聲波治療儀)將制劑導(dǎo)入乳腺病變部位，每次35分鐘，每日1次，10日為一療程。
(3)對(duì)于治療2-3個(gè)療程后病變緩解的病例，采用本藥劑組成中4位中藥的粉劑，制成直徑3cm的小藥袋，插入特制胸罩與病變部位相應(yīng)的夾隙內(nèi)，長期佩戴鞏固療效。
乳腺藥物導(dǎo)入透皮吸收的生理解剖學(xué)基礎(chǔ)胸壁可分為淺、深兩層結(jié)構(gòu)。淺層結(jié)構(gòu)包括皮膚、淺筋膜(內(nèi)含女性乳腺)。成年女性的乳房位于胸前壁，其基底部上緣平第2或第3肋，下緣平第6或第7肋，內(nèi)側(cè)緣可達(dá)胸骨線，外側(cè)緣接近腋中線。有的乳腺腺體向腋部有一突出部分，稱外側(cè)突(腋突)。乳房中心的突起稱乳頭，其表面有12-15個(gè)輸乳管的開口。乳頭和乳暈區(qū)的皮下有乳暈腺。淺淋巴管網(wǎng)分布于乳房的皮內(nèi)和皮下組織，淋巴管無瓣膜，在乳暈周圍形成乳暈下淋巴管網(wǎng)，注入深部淋巴管或胸肌淋巴結(jié)。深部淋巴管網(wǎng)范圍大，管徑粗，有瓣膜，分布于乳腺小葉周圍的間隙和輸入管壁內(nèi)。乳房?jī)?nèi)、外側(cè)的動(dòng)脈分支在乳房?jī)?nèi)形成3-4層吻合，在乳頭周圍形成動(dòng)脈環(huán)，這種血管分布方式有利于授乳期血液循環(huán)的暢通。外源性藥物可通過這些途徑充分滲透至乳腺小葉周圍，發(fā)揮良好的治療作用。
超聲波促使植物藥中有效成分溶出，其機(jī)理為1機(jī)械作用 超聲波在媒質(zhì)中傳播，可是媒質(zhì)質(zhì)點(diǎn)在傳播空間進(jìn)入強(qiáng)烈震動(dòng)狀態(tài)，有利于溶劑滲入到細(xì)胞中去，又使溶質(zhì)內(nèi)成分溶出和擴(kuò)散，起到一個(gè)機(jī)械攪拌作用。
2熱效用超聲波加熱不象其他方法靠熱傳導(dǎo)和熱對(duì)流來實(shí)現(xiàn)。超聲波在媒質(zhì)質(zhì)點(diǎn)上傳播過程中，其輻射不斷被媒質(zhì)吸收，導(dǎo)致媒質(zhì)質(zhì)點(diǎn)升高，植物組織溫度升高，可以提高分子的擴(kuò)散性，從而促進(jìn)藥物中成分的溶出量。
3空化作用在超聲波處于稀疏狀態(tài)時(shí)，介質(zhì)被撕裂成許多小空穴，這些小空穴在瞬間閉合時(shí)，極大的壓力會(huì)使細(xì)胞破裂，以利于溶劑滲透到細(xì)胞內(nèi)部，使細(xì)胞中成分溶出。
4激化酶超聲波可激活某些酶的活性，來參與細(xì)胞的生理生化過程，有利于一些成分的降解，如提取殼多糖、氨基酸等，較其他方法具有提取量高、速度快等優(yōu)點(diǎn)。
5乳化作用在超聲波作用下，可使脂肪、油類與水間的界面膜屏障破壞，降低界面張力，呈乳濁液，使乳化后的成分更易透入皮膚。
超聲波有可以促進(jìn)藥物透皮吸收，其作用機(jī)理為1致熱作用超聲波在傳播過程中，藥物介質(zhì)、皮膚、皮下組織能將超聲波變化為熱能，導(dǎo)致這些部位血管擴(kuò)張，皮膚毛孔、汗腺導(dǎo)管口徑擴(kuò)大，破壞皮膚細(xì)胞膜的通透性，因而增加藥物的吸收。
2機(jī)械作用超聲波的高速震動(dòng)，改變皮膚層結(jié)構(gòu)，使角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層在這種應(yīng)力下變得無序化，增加滲透性。
3對(duì)流運(yùn)輸一個(gè)多孔介質(zhì)，在超聲波作用下，會(huì)使周圍微粒和液體產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)和流動(dòng)，稱作聲微流。這種聲微流能促使藥物向皮膚、漢縣、毛囊的通道流動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)。
4空化反應(yīng)在超聲波的作用下，引起介質(zhì)和細(xì)胞內(nèi)氣體分子、氣泡的震動(dòng)及氣泡破裂形成的空隙和空囊稱之為空化反應(yīng)。能產(chǎn)生空化作用的量小超聲強(qiáng)度叫空化閾值。在皮膚內(nèi)由于細(xì)胞間、細(xì)胞內(nèi)部都存在著氣核，角化細(xì)胞內(nèi)含有較多量的水，水中氣泡多，都可產(chǎn)生空化作用。這樣形成的通道，大大增加了藥物的經(jīng)皮透過。也有認(rèn)為空化反應(yīng)改變皮膚角質(zhì)層脂質(zhì)有序排列，使藥物穿透入無序化的脂質(zhì)區(qū)域形成通道。有人用電子鏡觀察到，皮膚角質(zhì)層可能由于空化效應(yīng)引起的明顯空隙，大小約4μm，許多文獻(xiàn)試驗(yàn)支持這一假說，認(rèn)為空化反應(yīng)是超聲波促滲的主要機(jī)制。
本發(fā)明經(jīng)168例乳腺囊性增生癥經(jīng)透皮吸收中藥治療的療效觀察，癥狀、體征均得到明顯改善，月經(jīng)前乳痛完全消失，乳內(nèi)硬結(jié)軟化，硬結(jié)范圍縮小1/2以上。對(duì)乳腺癌的兩種細(xì)胞系體外試驗(yàn)證實(shí)具有明顯的抑制作用，其劑型現(xiàn)已形成膏劑、帖劑、乳罩內(nèi)應(yīng)用的藥袋。
權(quán)利要求
1.一種治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成包括有以下主藥炮穿山甲8-12克、鹿角7-12克、延胡索10-15克、、淫羊霍20-30克、續(xù)斷10-15克；以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
2.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成還包括有以下輔藥乳香5克、海藻10克、昆布10克。
3.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成還包括有以下輔藥乳香5克、柴胡10克、當(dāng)歸10克、海藻10克、昆布10克。
4.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成還包括有以下輔藥乳香5克、三棱10克、海藻10克。
5.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成還包括有以下輔藥乳香5克、赤芍10克。
6.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成還包括有以下輔藥乳香5克、海藻10克、昆布10克、當(dāng)歸10克。
7.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成還包括有以下輔藥一種或多種乳香5-10克、柴胡10-13克、川芎8-10克、王不留行7-10克、冰片12-17克、僵蠶4-6克、穿山甲片4-5克、海藻8-10克、昆布8-11克、赤勺8-11克、三棱8-10克、當(dāng)歸8-10克、丹參8-10克。
8.如權(quán)利要求1所述的治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥，其組成中加入的透皮促滲劑可以是氮酮。
全文摘要
本發(fā)明目的公開一種治療乳腺囊性增生病的透皮吸收藥。實(shí)行中藥透皮給藥直達(dá)病灶吸收治療乳腺病，可避免口服用藥對(duì)肝臟的首過效應(yīng)及對(duì)胃腸道的毒副反應(yīng)。實(shí)現(xiàn)內(nèi)病外治，發(fā)揮中西藥各自優(yōu)勢(shì)，將藥療與理療結(jié)合，開創(chuàng)治療乳腺囊性增生病的新途經(jīng)，外源性藥物可通過這些途徑充分滲透至乳腺小葉周圍，發(fā)揮良好的治療作用。本發(fā)明其組成包括有以下主藥炮穿山甲8－12克、鹿角7－12克、延胡索10－15克、淫羊霍20－30克、續(xù)斷10－15克；以上中藥經(jīng)過炮制，經(jīng)回流煎煮法，取得原藥，加入透皮促滲劑制成。
文檔編號(hào)A61P15/14GK1559514SQ20041001360
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月5日
發(fā)明者張健, 張 健 申請(qǐng)人:張健, 張 健