專利名稱：依普西龍組合物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日1999年2月3日、中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)枮?9803672.2的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及依普西龍(epothilones)的藥物制劑，尤其涉及經(jīng)非胃腸，如靜脈內(nèi)給藥的藥物制劑。
依普西龍代表式I的一類微管穩(wěn)定化的細(xì)胞毒素物質(zhì)(參見Gerth，K.等，J.Antibiot.49，560-3(1966)；或Hoefle等，DE 4138042)。典型代表包括其中R是氫的依普西龍A和其中R是甲基的依普西龍B。
它們是包含七個(gè)手性中心的16元大環(huán)內(nèi)酯類，也可以通過各種官能團(tuán)來表征。例如，它們可以包括其它的環(huán)系，例如環(huán)氧和/或噻唑環(huán)。它們可以還具有兩個(gè)游離的可衍生化的羥基，并且該大環(huán)內(nèi)酯環(huán)本身還可包含酯鍵。依普西龍和它們的合成記載于，例如公開的PCT申請(qǐng)WO 93/10121和DE 4138042 A2，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引作參考。典型的依普西龍衍生物和它們的合成記載于公開的PCT申請(qǐng)WO97/19086和未公開的PCT申請(qǐng)WO 98/25929中，這些文獻(xiàn)的內(nèi)容也在此引作參考。有關(guān)依普西龍的參考文獻(xiàn)優(yōu)選是涉及依普西龍A或依普西龍B或者它們的鹽和衍生物或者它們的混合物(如果合適的話)。依普西龍A或B可單獨(dú)使用或者它們可以A和B的混合物形式使用，但它們優(yōu)選以單獨(dú)的A或單獨(dú)的B的形式使用，最優(yōu)選以單獨(dú)的B的形式使用。
眾所周知，細(xì)胞毒素物質(zhì)可用于治療腫瘤。它們中的許多化合物的抗腫瘤活性依賴于對(duì)細(xì)胞增殖的抑制并隨后引發(fā)編程性細(xì)胞死亡和細(xì)胞死亡。大多數(shù)細(xì)胞毒素物質(zhì)通過干擾DNA和/或RNA合成發(fā)揮它們的作用。但是，某些細(xì)胞毒素物質(zhì)，例如紫杉烷家族的成員，如紫杉醇和依普西龍，它們的活性依賴于它們對(duì)微管動(dòng)力學(xué)的干擾。對(duì)于開發(fā)新的抗癌制劑，微管是重要的是有吸引力的靶標(biāo)。
但是，基本上沒有公開過適于依普西龍的制劑。我們發(fā)現(xiàn)16元大環(huán)內(nèi)酯體系特別易于降解。并且，這些化合物的溶解性差使得它們很難形成非胃腸給藥的藥物制劑。溶解性差的化合物通?？赏ㄟ^在溶解過程中溫?zé)崛軇┦蛊湫纬扇芤?。但是，由于這些化合物固有的高反應(yīng)性，在升高的溫度下它們易于降解。另外，呈水溶液形式的這些高反應(yīng)性化合物經(jīng)過較長(zhǎng)的貯藏時(shí)間也發(fā)生降解。有記載說微管物質(zhì)Taxol的濃溶液在靜脈注射前可用水性介質(zhì)稀釋。然而，這類溶液通常都使用表面活性劑，例如乳浮(Cremophor，聚氧乙烯蓖麻油)。眾所周知表面活性劑，如乳浮可引起患者的過敏反應(yīng)。
因此，需要一種適合于依普西龍的市售藥物制劑，例如可貯藏于，如2-8℃的冰箱中的藥物制劑。
我們現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)了提高依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B的溶解度，和/或在不使用表面活性劑，如HLB值為10或10以上的表面活性劑，如乳浮的條件下即可使得它們更快速地溶解的方法，并且所述方法不會(huì)對(duì)它們的效力產(chǎn)生不利影響。
一方面，本發(fā)明提供一種含有依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B的藥物制劑，下文中稱之為本發(fā)明制劑。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方案中，提供輸注濃縮物形式的藥物制劑，該制劑含有依普西龍和可藥用有機(jī)溶劑，但不含有，例如HLB值為10或10以上的表面活性劑，如乳浮。所述輸注濃縮物不需要使用表面活性劑來提高依普西龍，如依普西龍A和B的溶解度，和/或使其更快速溶解。如上所述，表面活性劑，例如HLB值大于10的多氫化(polyhydrogenated)天然或氫化的蓖麻油，如乳浮會(huì)引起過敏反應(yīng)，并且它們可從PVC容器、造管(tubing)等浸取出增塑劑。因此，使用時(shí)需要采用特殊輸注設(shè)備，如硝化甘油擠出管和非增塑容器，如玻璃、造管等。
上述可藥用有機(jī)溶劑可選自本領(lǐng)域已知的任何這種有機(jī)溶劑。所述溶液可單獨(dú)使用或與其它溶劑結(jié)合使用。優(yōu)選所述溶劑在室溫下為液態(tài)。所述溶劑優(yōu)選選自(i)碳鏈長(zhǎng)度至少為2的醇，例如C2-C5，如C2或C3或C4的醇，或(ii)N-烷基吡咯烷酮，如C1-C4烷基，如N-甲基吡咯烷酮。醇的典型例子為，例如可與水混溶的醇，如無水乙醇或甘油。其它的醇包括二醇類，例如可從氧化物，例如氧化乙烯得到的任何二醇，例如丙二醇。其它的例子是多元醇，例如聚亞烷基二醇，如聚(C2-3)亞烷基二醇。典型的例子是聚乙二醇，優(yōu)選分子量為200-600道爾頓、更優(yōu)選200-400道爾頓、尤其是300道爾頓的聚乙二醇。聚乙二醇可以蒸餾過后使用并且可通過例如下面一或兩個(gè)特征來表征(i)氧化乙烯的含量最多為20ppm，一般小于1ppm，例如0.1-0.5ppm，(ii)pH值為4.0-7.0，和(iii)不含有還原性物質(zhì)和醛(根據(jù)歐洲藥典《European pharmacopoeia》，第三版，1997，歐洲委員會(huì)，斯特拉斯堡，2.2.2章，液體色度，第15-17頁(yè)中描述的實(shí)驗(yàn)方法，與包含氯化鐵鹽(黃色溶液)或氯化鈷鹽(紅色溶液)的溶液比較，通過測(cè)定待測(cè)溶液的色度來確定。在此引入作為參考)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)認(rèn)識(shí)到可以使用生理可接受的各種分子量的聚乙二醇。上述溶劑當(dāng)然可含有來自于生產(chǎn)過程或自空氣中吸收的殘余的水，其量為，例如最高至飽和，如至多2％，如至多0.5％，如一般小于0.1％，例如0.01-0.05％。如果需要，所述可藥用溶劑可與例如至多大約45％的水，例如至多30％的水，如20％，如5％的水(“加入的水”)混合。典型的溶劑實(shí)例包括乙醇/水混合物，如70％乙醇(重量/體積，w/v)；或者聚乙二醇/水混合物，如90％聚乙二醇(w/v)。
輸注濃縮物中含有的依普西龍，例如依普西龍A或依普西龍B的濃度可以是0.1mg/ml-100mg/ml，如1-100mg/ml，更優(yōu)選0.5-50mg/ml，更優(yōu)選0.5-10mg/ml，最優(yōu)選1mg/ml。
依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B可以單獨(dú)使用或者作為依普西龍的混合物，如依普西龍A和B的混合物形式使用。在制劑中，具有較強(qiáng)抗腫瘤活性的依普西龍B可以低于依普西龍A的濃度使用。當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)，優(yōu)選使用濃度為0.1-100mg/ml，如10-100mg/ml，更優(yōu)選0.1-50mg/ml，如20-50mg/ml，特別是1mg/ml的依普西龍A。當(dāng)單獨(dú)使用依普西龍B時(shí)，優(yōu)選使用濃度為0.1-50mg/ml，如10-50mg/ml，如1-50mg/ml，尤其是1mg/ml。
輸注濃縮物形式的本發(fā)明藥物制劑可通過，例如將依普西龍溶于本發(fā)明的可藥用溶劑和可任選的其它賦形劑中進(jìn)行制備。優(yōu)選不存在其它賦形劑。如果存在其它賦形劑，則其含量?jī)?yōu)選低于5％，如低于2％，例如0.1-1.5％。
本發(fā)明的輸注濃縮物一般被儲(chǔ)存在適宜的容器中，如小瓶、雙隔室小瓶或安瓿中。一般的小瓶或安瓿由，例如硼硅酸鹽或鈉鈣玻璃制成。小瓶或安瓿可以是本領(lǐng)域任何常規(guī)體積規(guī)格的，它們的大小優(yōu)選足以容納1-5毫升，更優(yōu)選2毫升輸注濃縮物。所述容器可優(yōu)選配有一個(gè)可刺穿的瓶塞，如滅菌橡皮塞，瓶塞給容器提供了合適的氣密性的密封，以便于液體的轉(zhuǎn)移。
如本申請(qǐng)實(shí)施例中描述的標(biāo)準(zhǔn)穩(wěn)定性試驗(yàn)所示，本發(fā)明的輸注濃縮物在至少2-8℃的溫度下經(jīng)較長(zhǎng)的時(shí)間，例如長(zhǎng)達(dá)12-36個(gè)月，如24個(gè)月仍是穩(wěn)定的。
再有，本發(fā)明的輸注濃縮物幾乎不揮發(fā)，它們可采用常規(guī)的裝置制備，例如無需使用防爆裝置，并且當(dāng)它們貯存在容器中時(shí)，還可耐受橡皮塞，而不會(huì)使其橡皮塞發(fā)生降解。
在依普西龍經(jīng)非胃腸，如靜脈內(nèi)對(duì)患者給藥之前，輸注濃縮物可使用可藥用有機(jī)溶劑，如適于靜脈給藥的水性介質(zhì)稀釋形成輸注液。應(yīng)該理解，非胃腸給藥包括通過輸注或注射給藥。
因此，另一方面本發(fā)明提供了一種混合含有上文定義的輸注濃縮物和選自可藥用有機(jī)溶劑，優(yōu)選水性介質(zhì)的稀釋劑的輸注液。
用作稀釋劑的可藥用有機(jī)溶劑可以是輸注濃縮物中使用的溶劑中的任一種或者它們的混合物。但優(yōu)選包括水，即注射用水。輸注液優(yōu)選具有與體液相同或幾乎相同的滲透壓。因此，稀釋劑優(yōu)選含有等滲劑或者具有使輸注液的滲透壓與體液相同或幾乎相同的物質(zhì)。
等滲劑可選自本領(lǐng)域已知的任何等滲劑，例如甘露醇、右旋糖、葡萄糖和氯化鈉。等滲劑優(yōu)選是葡萄糖或氯化鈉。所述等滲劑可以使輸注液具有與體液相同或幾乎相同滲透壓的量使用。所需的精確量可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)確定，該量取決于輸注液的組成和等滲劑的性質(zhì)。具體等滲劑的選擇可考慮依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B的性質(zhì)。例如，當(dāng)單獨(dú)使用依普西龍B或者與依普西龍A結(jié)合使用時(shí)，某些等滲劑或物質(zhì)的使用可引起輸注液渾濁。渾濁度歸因于依普西龍，如依普西龍B的溶解作用。
我們出人意料地發(fā)現(xiàn)如果使用葡萄糖作為等滲劑，則在較長(zhǎng)的時(shí)間，如超過24小時(shí)都完全不會(huì)出現(xiàn)渾濁。
等滲劑在水性介質(zhì)中的濃度取決于使用的特定等滲劑的性質(zhì)，該濃度優(yōu)選是5％或5％以下。當(dāng)使用葡萄糖時(shí)，其使用濃度優(yōu)選為1-5％w/v，更優(yōu)選為5％w/v。當(dāng)?shù)葷B劑是氯化鈉時(shí)，其使用濃度優(yōu)選不高于1％w/v，尤其0.9％w/v。
本發(fā)明的輸注液可含有靜脈給藥制劑中常用的其它賦形劑。賦形劑包括抗氧劑?？寡鮿┛捎糜诜乐挂榔瘴鼾?，如依普西龍B發(fā)生氧化降解。抗氧劑可選自任何本領(lǐng)域已知的并適用于靜脈制劑的那些抗氧劑?？寡鮿┑牧靠赏ㄟ^常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來確定。作為替代加入抗氧劑的另一種方法或除加入抗氧劑外，可通過轉(zhuǎn)移出氧避免使其與輸注液接觸來實(shí)現(xiàn)抗氧化作用。可方便地通過用惰性氣體，如氮?dú)鈨艋⒂兴鲚斪⒁旱娜萜鱽磉M(jìn)行。
在與輸注濃縮物混合形成輸注液中使用的稀釋劑的量可根據(jù)輸注液中所需的依普西龍，例如依普西龍B的濃度選擇。輸注液優(yōu)選通過將一小瓶或一安瓿上述的輸注濃縮物與一適宜容器，如一輸注液袋或瓶中的稀釋劑，例如5％w/v葡萄糖的注射液用水溶液混合制備，用所述稀釋劑加至體積為50毫升-1000毫升，如200毫升-1000毫升或者優(yōu)選50-100毫升。優(yōu)選立即使用或者在制成后的短時(shí)間內(nèi)，如6小時(shí)內(nèi)使用如此形成的輸注液?；蛘?，輸注濃縮物和預(yù)定量的稀釋劑可各自分裝在雙隔室小瓶系統(tǒng)的獨(dú)立隔室中，僅在臨對(duì)患者靜脈給藥前進(jìn)行混合。
在另一個(gè)方案中，本發(fā)明的藥物制劑可以呈含有依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B的凍干組合物形式。由于依普西龍A和B的較差的溶解性，僅由依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B組成的凍干物很小，這樣不能提供方便操作的適宜體積的凍干組合物，如達(dá)到符合要求的內(nèi)容物均勻性，或者達(dá)到甚至難以用肉眼觀測(cè)的程度。因此，本發(fā)明的凍干組合物中可使用賦形劑，其作用在于增加固體含量，由此增大凍干組合物的體積。適宜的賦形劑可以是任何可以單獨(dú)或組合使用將增大凍干組合物的體積而不會(huì)對(duì)依普西龍產(chǎn)生不利干擾，例如破壞依普西龍或者降低其效力的那些賦形劑。另外，賦形劑需是適于藥物制劑，例如非胃腸制劑，如靜脈藥物制劑使用的賦形劑。因此選擇賦形劑時(shí)，不僅要考慮凍干組合物的性質(zhì)，還應(yīng)考慮最終藥物形式的性質(zhì)。適宜賦形劑的實(shí)例包括磷酸鈉或磷酸鉀、檸檬酸、酒石酸、明膠、乳糖和其它碳水化合物，如右旋糖、甘露醇和葡聚糖以及任何適用于靜脈給藥的環(huán)糊精，如β-環(huán)糊精。典型的β-環(huán)糊精還包括β-環(huán)糊精衍生物，如烷基-衍生物或烯丙基-衍生物，或者羥烷基-衍生物，它們例如可通過β-環(huán)糊精與氧化物，如氧化丙烯的縮合反應(yīng)制成。在一個(gè)更優(yōu)選的方案中，β-環(huán)糊精衍生物可以是羥丙基-β-環(huán)糊精。羥丙基-β-環(huán)糊精優(yōu)選是Roger A.Rajewski等在《藥物科學(xué)雜志》(Journal ofPharmaceutical Sciences，第85卷，No.11，1996，11月，1142-1169)中提及的那些，該文獻(xiàn)在此引作參考。
通過正確地選擇賦形劑，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)可形成含有依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B的適宜體積的凍干組合物，該組合物表現(xiàn)出依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B的改善的溶解性特性或者使得依普西龍更快速地溶解，同時(shí)對(duì)依普西龍的效力沒有不利影響。
賦形劑或其混合物可占凍干組合物總固體含量的50-99.9％，更優(yōu)選占所述組合物總固體含量的90-99％，如95％。
盡管依普西龍可占凍干組合物總固體含量的100％，但優(yōu)選占總固體的0.1-10％，更優(yōu)選占0.1-1.5％，如1.2％。
鑒于依普西龍和環(huán)糊精或甘露醇不能達(dá)到凍干組合物總固體含量的100％，其余的固體可以是重新配制為藥用凍干物中常用的任何賦形劑，例如上述提及的任何其它賦形劑。
本發(fā)明的凍干組合物可形成含依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B和上面定義的適宜賦形劑的溶液(下文稱之為“原液”)。這種原液的合適溶劑可以僅僅是水或者是含有可藥用的水可混溶的有機(jī)溶劑，如醇類，更優(yōu)選乙醇或聚乙二醇的水基溶劑。
原液可含有0.01％-0.5％(w/v)的依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B。
可通過將依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B和賦形劑溶于適宜的溶劑中，之后通過過濾器，如0.22微米無菌過濾器過濾溶液制備原液。如此形成的原液可裝入到適宜體積，優(yōu)選體積為30毫升的小瓶中，填充體積為4.2毫升。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備凍干組合物的方法，該方法包括下列步驟(i)在適宜的溶劑中混合依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B和可藥用賦形劑，如甘露醇或環(huán)糊精，如羥丙基-β-環(huán)糊精，從而形成原液，和(ii)將原液脫水。
凍干可按照本領(lǐng)域的已知技術(shù)進(jìn)行。在一種優(yōu)選的方法中，上述填充好的小瓶可在低于低共熔點(diǎn)，優(yōu)選約-40℃的溫度下在凍干室中冷凍約3小時(shí)。之后使凍干室抽真空到約0.1-0.2毫托。然后將凍干室的溫度升溫使冷凍液體發(fā)生升華。優(yōu)選將溫度升至約0℃，并在該溫度下保持8-15小時(shí)進(jìn)行凍干。
凍干組合物可用于制備非胃腸制劑，因此凍干過程優(yōu)選在無菌條件下進(jìn)行，例如用采用滅菌生產(chǎn)方法或者通過輻射滅菌。形成含藥物活性化合物的無菌溶液，然后無菌填充到小瓶中并在無菌條件下凍干的過程是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
如此制備的凍干組合物的水分含量可以是凍干組合物總重的3％或更低。然而，可任選在凍干后采用增濕步驟，其中在大氣壓或如上的減壓下將無菌水蒸氣引入到凍干室中。當(dāng)然，如果在減壓下進(jìn)行增濕步驟，壓力可隨引入的水蒸氣發(fā)生變化，可監(jiān)測(cè)壓力的變化，并且如果需要可采用本領(lǐng)域熟知的技術(shù)調(diào)節(jié)壓力。增濕步驟可在4-8小時(shí)內(nèi)完成，這取決于是在大氣壓或減壓下進(jìn)行。
采用增濕步驟獲得的凍干組合物在下文被稱之為水合凍干物。所述水合凍干物含有0.1-5％重量的水。
本發(fā)明的凍干組合物可呈單劑包裝形式。單劑包裝形式可以是任何適宜規(guī)格的?！斑m宜規(guī)格”是指新配制凍干組合物需要的溶液體積的適宜規(guī)格。任何適宜的包裝都可用于提供這些劑量形式?！斑m宜的”是指可適用無菌填充方法并可維持無菌環(huán)境且不與凍干組合物反應(yīng)的任何包裝。優(yōu)選的包裝可以是玻璃，如I型玻璃制成的，還帶有一個(gè)瓶塞，如一個(gè)無菌橡皮塞，該橡皮塞與容器壁結(jié)合以提供氣密性密封。
優(yōu)選的瓶塞還可使溶劑，如注射用水引入容器內(nèi)的凍干組合物中。
本發(fā)明的凍干組合物在2-30℃下可穩(wěn)定貯存24-36個(gè)月。貯存期間的凍干組合物沒有明顯降解的跡象，其溶解性也不受影響。
當(dāng)需要提供一種非胃腸，如靜脈內(nèi)的給藥的依普西龍制劑形式時(shí)，優(yōu)選在臨給藥前，將凍干組合物進(jìn)行重新配制。
重新配制包括在無菌條件下將凍干物質(zhì)溶于水或上述的一些其它可藥用溶劑，例如生理鹽水、可藥用醇(如乙醇、丙二醇、聚乙二醇，如聚乙二醇300等)的水溶液或者某些其它的無菌注射劑中?？蓪⑦m宜量的溶劑填充到單劑包裝形式中，使其具有非胃腸給藥所需濃度的依普西龍，如依普西龍A或依普西龍B。優(yōu)選立即使用或者在制成后的短時(shí)間內(nèi)，如6小時(shí)內(nèi)使用這種重新配制的組合物。
適于非胃腸，如靜脈內(nèi)給藥的本發(fā)明藥物制劑，如通過稀釋輸注濃縮物或重新配制凍干組合物制備的輸注液(下文稱之為本發(fā)明的稀釋制劑)可填充到包裝容器中，所述容器選自不與所述藥物制劑反應(yīng)的任何常規(guī)包裝容器。由上述類型的玻璃制成的玻璃容器是適宜的，但優(yōu)選塑料容器，如塑料輸注液袋。
塑料容器可以是主要由熱塑性聚合物制成的那些。塑料材料還可含有添加劑，如增塑劑、填充劑、抗氧劑、抗靜電劑和本領(lǐng)域常用的其它添加劑。
適用于本發(fā)明稀釋制劑的塑料應(yīng)可耐受加熱滅菌所需的高溫。優(yōu)選的塑料輸注液袋是本領(lǐng)域已知的PVC塑料原料制成的。
可采用各種不同的包裝規(guī)格。當(dāng)選擇包裝規(guī)格時(shí)，應(yīng)考慮依普西龍?jiān)谔囟ㄈ軇┲械娜芙庑院筒僮鞯姆奖阈裕绻线m的話，還應(yīng)考慮包裝容器的貯存。優(yōu)選使用可容納約200-1000毫升，如250-1000毫升本發(fā)明稀釋制劑的包裝容器。
本發(fā)明的稀釋制劑優(yōu)選是滅菌的。滅菌很容易通過，例如輻射或者使所述稀釋制劑濾過滅菌過濾膜來實(shí)現(xiàn)。任何液體組合物的滅菌、無菌填充小瓶和/或在無菌條件下將非胃腸給藥的液體與適宜的稀釋劑混合的過程是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
本發(fā)明的稀釋制劑可用于治療和預(yù)防惡性增殖性疾病，例如WO93/10121和DE 4138042 A2中公開的那些適應(yīng)癥和病癥，這兩篇文獻(xiàn)的內(nèi)容在此引作參考。更具體地說，它們可用于治療腫瘤疾病，例如黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、頭頸癌、膀胱癌、腎癌、腦癌、胃癌或優(yōu)選結(jié)腸直腸癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌(尤其是非小細(xì)胞肺癌)或上皮癌，尤其是表皮樣瘤，如宮頸癌。并且，本發(fā)明的稀釋制劑在治療使用紫杉醇(Paclitaxel)治療的適應(yīng)癥中是有益的。與Paclitaxel相比，依普西龍對(duì)某些腫瘤提高了有益作用。與Paclitaxel相比，對(duì)于某些腫瘤，如某些類型的肺部腫瘤，如A549肺癌，依普西龍B提高了有益作用。
本發(fā)明的稀釋制劑一般以治療增殖性疾病有效的量給藥，所述增殖性疾病可通過依普西龍，如依普西龍A和/或依普西龍B，尤其是依普西龍B的給藥治療。這類增殖性疾病包括上述的任何增殖性疾病，尤其是腫瘤疾病，對(duì)治療有效量的反應(yīng)優(yōu)選表現(xiàn)為增殖減緩，如腫瘤生長(zhǎng)減緩，甚至(更優(yōu)選)腫瘤消退或(最優(yōu)選)腫瘤消失。給藥的確切量和時(shí)間可取決于依普西龍，如依普西龍A、依普西龍B或二者的混合物的性質(zhì)；具體腫瘤的惡性增殖細(xì)胞的特定類型；病癥的嚴(yán)重程度；給藥頻率以及患者的健康狀況和對(duì)治療的反應(yīng)。
適于非胃腸給藥，如通過稀釋輸注濃縮物或者重新配制凍干組合物制備的輸注液形式的本發(fā)明藥物制劑可與其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的治療方法，如放射療法結(jié)合或者作為包括至少一種其它化療劑的聯(lián)合治療的一部分。活性物質(zhì)的聯(lián)合施用可同時(shí)或順序給藥，可首先施用活性物質(zhì)中的任一種。聯(lián)合治療的活性物質(zhì)的劑量取決于各種活性物質(zhì)作用的效果和部位以及聯(lián)合治療使用的兩種活性物質(zhì)間的協(xié)同作用。
其它化療劑包括是或者可用于治療腫瘤疾病的任何化療劑，例如下列各類的化療劑(A)烷化劑，優(yōu)選交聯(lián)的化療劑，優(yōu)選二-烷化劑；(B)抗腫瘤抗生素，優(yōu)選阿霉素(Adriamycin，Rubex)；(C)抗代謝物；(D)植物生物堿；(E)激素藥和拮抗劑；(F)生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選淋巴因子或干擾素；(G)蛋白酪氨酸激酶抑制劑和/或絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑；(H)反義寡核苷酸和寡核苷酸衍生物；或(I)雜類藥劑或者具有其它或未知作用機(jī)制的藥劑，優(yōu)選紫杉烷類，尤其是Taxotere或更優(yōu)選紫杉醇(Taxol)。
因此，本發(fā)明的稀釋制劑可單獨(dú)用作抗癌制劑或者作為治療各種癌癥的聯(lián)合治療方案的一部分使用。
本發(fā)明各種稀釋制劑的實(shí)用性可通過標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)觀察到，例如，達(dá)到相當(dāng)?shù)囊榔瘴鼾堁核降囊榔瘴鼾垊┝颗c已知適應(yīng)癥；例如用劑量為每周治療約0.1-6毫克/m2的依普西龍和劑量為每三周治療約0.3-18毫克/m2的依普西龍治療75千克的哺乳動(dòng)物，如1.73m2的成人；以及可通過標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型觀察到。例如，在人卵巢癌SKOV3模型以及U373神經(jīng)蝕質(zhì)瘤模型中觀察了單劑方案的抗腫瘤作用。
以本發(fā)明稀釋制劑形式給藥依普西龍?zhí)岣吡松锢枚龋@可在標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物試驗(yàn)和例如，如上所述的臨床試驗(yàn)中觀察到。當(dāng)然，依普西龍和本發(fā)明制劑給藥的確切劑量取決于多種因素，例如所治療的病癥、特定的依普西龍、治療所需的時(shí)間和依普西龍的給藥頻率。例如，所需的依普西龍量和其給藥頻率可根據(jù)已知的，例如上述的體內(nèi)和體外技術(shù)來確定，例如測(cè)定血漿中的特定依普西龍濃度可在治療有效的水平維持多長(zhǎng)時(shí)間。
本發(fā)明的稀釋制劑通常可以約0.1-100mg/m2，如0.2-100mg/m2依普西龍A和約0.1-50mg/m2，如0.2-50mg/m2依普西龍B的劑量靜脈內(nèi)給藥。優(yōu)選，對(duì)于每周治療，劑量為0.1-6mg/m2，優(yōu)選為0.1-5mg/m2，更優(yōu)選為0.1-3mg/m2，甚至更優(yōu)選0.1-1.7mg/m2，最優(yōu)選為0.1-1mg/m2；對(duì)于每三周的治療，劑量為0.3-18mg/m2，優(yōu)選為0.3-15mg/m2，更優(yōu)選為0.3-12mg/m2，甚至更優(yōu)選0.3-7.5mg/m2，最優(yōu)選為1.0-3.0mg/m2。優(yōu)選該一次劑量用2-180分鐘，優(yōu)選2-120分鐘，更優(yōu)選5-30分鐘，最優(yōu)選10-30分鐘，如用30分鐘經(jīng)靜脈給藥施用于人。
優(yōu)選這樣的濃度和劑量強(qiáng)度，即可獲得約0.5-15mg/天，優(yōu)選1-10mg/天，更優(yōu)選2-8mg/天的有效劑量水平。根據(jù)已知的體內(nèi)和體外技術(shù)可精確地測(cè)定靜脈給藥所接受的劑量和血液濃度。
另一方面，本發(fā)明提供一種給需依普西龍治療的對(duì)象施用依普西龍的方法，該方法包括給需此治療的對(duì)象經(jīng)非胃腸施用本發(fā)明的稀釋制劑。更具體地說，這種施用依普西龍的方法包括如下步驟(a)用水性介質(zhì)稀釋本發(fā)明的藥物制劑，例如輸注濃縮物或凍干組合物，從而形成適于非胃腸給藥，如靜脈內(nèi)給藥的溶液，和(b)給所述對(duì)象施用所形成的溶液。
另一方面，本發(fā)明提供了依普西龍?jiān)谥苽溥m于非胃腸給藥的藥物中的用途。
本發(fā)明通過下列實(shí)施例得到說明，所述實(shí)施例并不旨在限制本發(fā)明的范圍。除非另有說明，所有百分比均以重量/重量計(jì)。藥物制劑中的所有成分均在下面的書目中有具體描述Fiedler，H.P.“Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzende Gebiete”，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，修訂和擴(kuò)充第4版(1996)，該書內(nèi)容在此引作參考。
實(shí)施例實(shí)施例1將依普西龍(15mg B或50mg A)溶于98-100％丙二醇(1.0ml)中。該溶液濾過0.22微米孔徑的過濾器進(jìn)行滅菌并裝入1ml安瓿。填充好的安瓿可用于貯存和運(yùn)輸。填充的安瓿在2-8℃下可穩(wěn)定貯存至少12個(gè)月。在靜脈給藥前，將安瓿的內(nèi)容物加到250-1000ml 5％葡萄糖注射用水溶液中。如此形成的靜脈注射溶液在室溫下可穩(wěn)定8小時(shí)。
實(shí)施例2-7用無水乙醇和含水乙醇溶劑系統(tǒng)及各種聚乙二醇溶劑系統(tǒng)重復(fù)實(shí)施例1(表1)。
表1
實(shí)施例2-7所獲得的輸注液在室溫下均可穩(wěn)定達(dá)8小時(shí)。
實(shí)施例8各種溶劑系統(tǒng)的溶解度概述于表2。除非另有說明，所有溶解度數(shù)據(jù)均在T＝22℃下測(cè)得。
表2依普西龍B在各種溶劑系統(tǒng)中的溶解度
依普西龍B在中性pH的水中的溶解度為約160mg/l，在PEG/水、丙二醇/水或乙醇/水混合物中的溶解度明顯提高。比較而言，先前報(bào)道的依普西龍A的水溶解度為940mg/l，依普西龍A和依普西龍B的混合物的溶解度為700mg/l。
實(shí)施例9
測(cè)定含不同濃度的依普西龍B的水性和非水性聚乙二醇輸注濃縮物在不同溫度下的穩(wěn)定性。通常是將已知量的依普西龍B溶于1.0ml的各種溶劑系統(tǒng)中，將各種溶液滅菌過濾并裝入1ml帶灰色橡皮塞和灰色彈起帽的白色玻璃小瓶中。表3記描述了經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)七個(gè)月的時(shí)間形成的降解產(chǎn)物的量。通過測(cè)定各種輸注濃縮物中形成的降解產(chǎn)物，將其作為時(shí)間和溫度的函數(shù)分析穩(wěn)定性。通過HPLC分析各種樣品，樣品通過用水性介質(zhì)稀釋濃縮物來制備。在2-8℃貯存3個(gè)月后各種輸注濃縮物的穩(wěn)定性差不多。在較高的溫度下，例如25℃下，含PEG的非水性溶劑系統(tǒng)通常比含PEG的水性溶劑系統(tǒng)表現(xiàn)出更高的穩(wěn)定性。
表3 在水性和非水性的含PEG的輸注濃縮物中的降解產(chǎn)物比例
實(shí)施例10通過將依普西龍B(5.0mg)和甘露醇(1500mg)溶于注射用水中制成30ml的水溶液。使該溶液通過0.22微米孔徑的過濾膜滅菌，之后將該溶液無菌填充到小玻璃瓶中，然后在無菌下蓋上瓶塞以便于干燥。然后將填充的小瓶放入凍干室中。冷卻到約-40℃。將冷凍干燥器凝結(jié)器冷卻到約-60℃，將凍干室抽真空至約0.1毫托。凍干室溫度設(shè)在20℃開始干燥過程。約20小時(shí)后，凍干室的壓力升至約0.2毫托，認(rèn)為干燥過程完成。通過無菌下引入滅菌的空氣或氮?dú)馐箖龈墒覊毫ι链髿鈮?。之后，將瓶塞無菌下塞入小瓶以提供氣密性的無菌密封。密封的小瓶提供了單劑包裝的依普西龍B，在臨給藥前用25ml注射用水重新配制。該制劑經(jīng)靜脈給藥。
該凍干的產(chǎn)物具有本發(fā)明的凍干組合物所需的特性。
實(shí)施例11-14按照實(shí)施例10的方法，用下表列出的成分制成凍干產(chǎn)物(表4)。
表4
按照實(shí)施例11-14的方法制成的凍干產(chǎn)物具有本發(fā)明的凍干組合物所需的特性。
權(quán)利要求
1.一種輸注濃縮物形式的藥物組合物，含有依普西龍和可藥用有機(jī)溶劑。
2.一種藥物制劑，含有依普西龍和可藥用有機(jī)溶劑，但不含有HLB值為10或10以上的表面活性劑，如聚氧乙烯蓖麻油衍生物。
3.一種藥物制劑，含有依普西龍和可藥用有機(jī)溶劑，所述溶劑選自(i)醇或(ii)N-烷基吡咯烷酮。
4.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其中的可藥用溶劑是聚乙二醇。
5.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，另外含有加入的水。
6.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其中水的含量為至多45％w/v。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中水的含量為至多0.5％w/v。
8.根據(jù)前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的藥物制劑，其中依普西龍的濃度為1-5mg/ml。
9.一種輸注液，含有前述任一項(xiàng)權(quán)利要求的制劑和可藥用溶劑。
10.一種凍干組合物，含有(i)依普西龍和(ii)甘露醇或環(huán)糊精。
11.一種凍干組合物，含有依普西龍和羥丙基-β-環(huán)糊精。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的凍干組合物，其中的依普西龍占總固體的0.1-1.5％。
13.根據(jù)權(quán)利要求10或11的凍干組合物，其中的依普西龍占總固體的0.1-1.5％，并且環(huán)糊精占總固體的90-99％。
14.一種重新配制的凍干組合物，在可藥用溶劑中含有權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的藥物制劑。
15.一種給被治療對(duì)象施用依普西龍的方法，該方法包括(a)用水性介質(zhì)稀釋權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的藥物制劑形成溶液，和(b)給被治療對(duì)象靜脈施用所述溶液。
16.一種給被治療對(duì)象施用依普西龍的方法，該方法包括(a)用水性介質(zhì)重新配制權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)所述的凍干組合物以形成溶液，和(b)給被治療對(duì)象靜脈施用所述溶液。
17.一種給需依普西龍治療的對(duì)象施用依普西龍的方法，包括給需此治療的對(duì)象經(jīng)非胃腸施用權(quán)利要求9的輸注液。
18.一種給需依普西龍治療的對(duì)象施用依普西龍的方法，包括給需此治療的對(duì)象經(jīng)非胃腸施用權(quán)利要求14的重新配制的凍干組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物制劑在制備適于非胃腸給藥的藥物中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求10-13任一項(xiàng)的凍干組合物在制備適于非胃腸給藥的藥物中的用途。
21.如權(quán)利要求1或10所述的組合物，它們不含有HLB值為10或10以上的表面活性劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有依普西龍的輸注濃縮物或凍干組合物形式的藥物制劑，和以適于非胃腸給藥方式施用依普西龍的方法。
文檔編號(hào)A61K9/19GK1623543SQ20041000582
公開日2005年6月8日 申請(qǐng)日期1999年2月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年2月5日
發(fā)明者P·范霍格維斯特 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司