專(zhuān)利名稱(chēng)：海綿核苷(2－甲氧腺苷)在治療疼痛,特別是痛覺(jué)過(guò)敏中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鎮(zhèn)痛劑并且涉及使用該鎮(zhèn)痛劑預(yù)防、治療或改善疼痛的方法。
疼痛有兩種組元，各自涉及感覺(jué)神經(jīng)元的激活。當(dāng)感覺(jué)神經(jīng)元被刺激，例如作為皮膚上的加熱或壓力的結(jié)果時(shí)，第一種組元是早期或即時(shí)期。第二種組元是使先前受損傷的組織受神經(jīng)支配的感覺(jué)機(jī)制增加的敏感性的結(jié)果。這第二種組元被稱(chēng)為痛覺(jué)過(guò)敏(hyperlagesia)，并涉及由組織損傷引起的慢性疼痛的所有形式，但不涉及疼痛知覺(jué)的早期或即時(shí)期。
因此，痛覺(jué)過(guò)敏是一種由組織損傷引起的升高的疼痛知覺(jué)的狀況。這種狀況是神經(jīng)系統(tǒng)的自然反應(yīng)，該神經(jīng)系統(tǒng)顯然被設(shè)計(jì)促使受損傷的個(gè)體保護(hù)受損害的組織，給組織修復(fù)發(fā)生以時(shí)間。有兩種已知的這種狀況的潛在原因，即感覺(jué)神經(jīng)元活性的增加和發(fā)生于脊髓中的感受傷害信息的神經(jīng)元處理的變化。在慢性炎癥(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的狀況中和當(dāng)感覺(jué)神經(jīng)損傷發(fā)生時(shí)(即神經(jīng)病性疼痛)，痛覺(jué)過(guò)敏可被衰弱。
已知兩大類(lèi)鎮(zhèn)痛劑(i)非甾族抗炎藥物(NSAIDs)和有關(guān)的COX-2抑制劑；以及(ii)基于嗎啡的阿片劑。兩類(lèi)鎮(zhèn)痛劑在控制正常即時(shí)疼痛，或感受傷害疼痛中都是有效的。然而，他們對(duì)抗一些類(lèi)型的痛覺(jué)過(guò)敏，例如神經(jīng)病性疼痛則較少有效。因?yàn)橛墒┯眠@些化合物引起的副作用，以及患者可能對(duì)它們上癮的可能性，許多醫(yī)師不愿意以影響神經(jīng)病性疼痛所需要的高劑量開(kāi)阿片劑處方。NSAIDs比阿片劑作用弱許多，因此需要甚至更高劑量的這些化合物。然而，這是不受歡迎的，因?yàn)檫@些化合物引起胃腸道的刺激。
已知腺苷A1受體激動(dòng)劑起強(qiáng)力鎮(zhèn)痛劑的作用(Sawynok，Eur JPharmacol.(1998)347，1-11)，以及已知腺苷A2A受體激動(dòng)劑起抗炎劑的作用。然而，一般排除了基于腺苷的療法的開(kāi)發(fā)，因?yàn)樗鼈冇胁豢山邮艿母弊饔?。選擇性A1受體激動(dòng)劑引起心動(dòng)過(guò)緩，以及A2A受體激動(dòng)劑引起普遍的血管舒張，隨之發(fā)生低血壓和心動(dòng)過(guò)速。
因此，存在提供鎮(zhèn)痛劑的需要，該鎮(zhèn)痛劑足夠強(qiáng)效以控制神經(jīng)病性綜合征、炎性綜合征和其它痛覺(jué)過(guò)敏綜合征中的疼痛知覺(jué)，并且沒(méi)有嚴(yán)重的副作用或使患者對(duì)它們成癮。
海綿核苷為一種化合物，1945年首先從熱帶海洋海綿Cryptotethia crpta中將它分離出來(lái)(Bergmann和Feeney，J.Org.Chem.(1951)16，981，Ibid(1956)21，226)。海綿核苷為第一種在自然界中發(fā)現(xiàn)的甲氧嘌呤，并且也被稱(chēng)為2-甲氧腺苷，或9H-嘌呤-6-胺，9-α-D-阿糖呋喃-2-甲氧基。
Bartlett等描述了海綿核苷的第一種生物學(xué)活性(J.Med.Chem.(1981)24，947-954)，他顯示這種化合物在大鼠中具有肌肉松弛、低溫、低血壓和抗炎的活性(通過(guò)角叉菜膠誘導(dǎo)的大鼠足水腫的抑制來(lái)評(píng)價(jià)抗炎活性)。
海綿核苷對(duì)大鼠腺苷A1和A2A受體的親和力已被測(cè)定。獲得的Kd值對(duì)A1受體是340nM，對(duì)A2A受體是1.4μM(Daly等，Pharmacol.(1993)46，91-100)。在豚鼠中，在分離的心臟制備物中檢測(cè)了海綿核苷的功效，并且獲得的EC50值對(duì)腺苷A1和A2A受體分別為10μM和0.7μM(Ueeda等，J Med Chem(1991)34，1334-1339)。在二十世紀(jì)九十年代早期，其它的腺苷受體(A2B和A3受體)被克隆，但從未研究海綿核苷在這些受體上的活性。隨著越來(lái)越多強(qiáng)效和受體選擇性新化合物被合成，這種化合物的低效能和差受體選擇性導(dǎo)致它很大程度上被忽視。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，海綿核苷當(dāng)被給予哺乳動(dòng)物時(shí)，在增加的疼痛敏感性的狀況(例如神經(jīng)病性和炎性痛覺(jué)過(guò)敏)中引起顯著的疼痛減輕，不引起對(duì)使用嘌呤受體激活劑預(yù)期的顯著副作用。
根據(jù)本發(fā)明，提供了海綿核苷在制備用于預(yù)防、治療或改善疼痛的藥物中的用途。
在本說(shuō)明書(shū)中使用術(shù)語(yǔ)“海綿核苷”以包括海綿核苷游離堿，或海綿核苷的藥學(xué)上可接受的鹽。
根據(jù)本發(fā)明的海綿核苷的用途，特別地涉及除如上所述疼痛的早期或即時(shí)期以外的疼痛的預(yù)防、治療或改善，并且尤其涉及痛覺(jué)過(guò)敏的預(yù)防、治療或改善。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種預(yù)防、治療或改善疼痛(特別是痛覺(jué)過(guò)敏)的方法，該方法包括對(duì)需要這樣的預(yù)防、治療或改善的受試者施用海綿核苷。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)以預(yù)期產(chǎn)生很低于已知激活腺苷受體的那些濃度的濃度的劑量被施用時(shí)，海綿核苷在抑制患有神經(jīng)病性和炎性疼痛的哺乳動(dòng)物中的疼痛知覺(jué)中有效。因此，海綿核苷能治療神經(jīng)病性和炎性疼痛而不引起與施用其它腺苷受體激動(dòng)劑有關(guān)的顯著副作用。
在施用海綿核苷后，沒(méi)有觀察到對(duì)正常生理學(xué)傷害感受的鎮(zhèn)痛效果。
因?yàn)橥从X(jué)過(guò)敏是直接對(duì)感覺(jué)神經(jīng)，或?qū)κ芨杏X(jué)神經(jīng)支配的組織的組織損害的結(jié)果，所以有許多其中疼痛知覺(jué)包括痛覺(jué)過(guò)敏的組元的疾病或狀況。
可以將海綿核苷作為抗痛覺(jué)過(guò)敏藥使用，用于預(yù)防、治療或改善作為神經(jīng)病的結(jié)果引起的痛覺(jué)過(guò)敏，包括腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、手術(shù)后疼痛、糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛和三叉神經(jīng)痛。
涉及損害含有神經(jīng)病性疼痛組元的感覺(jué)神經(jīng)的其他疾病或狀況包括胰腺疼痛、骨盆/會(huì)陰疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心臟疼痛、骨盆疼痛/PID、關(guān)節(jié)疼痛(例如，與肌腱炎、滑囊炎、急性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的)，頸疼痛、產(chǎn)科疼痛(分娩或剖腹產(chǎn)術(shù)部位)、慢性神經(jīng)病性疼痛、失敗的背部外科疼痛、身體創(chuàng)傷后疼痛(包括由槍傷、道路交通事故或燒傷引起的疼痛)、疤痕組織疼痛、急性帶狀皰疹疼痛、急性胰腺炎貫穿疼痛(癌)、或用于預(yù)防、治療或改善神經(jīng)病性疼痛或由纖維肌痛、肌筋膜(myofascial)疼痛綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛或腰神經(jīng)根病、椎管狹窄、顳下頜關(guān)節(jié)障礙、腎絞痛、痛經(jīng)/子宮內(nèi)膜異位癥引起或與它們有關(guān)的其它疼痛。
可以將海綿核苷作為抗痛覺(jué)過(guò)敏藥使用，用于預(yù)防、治療或改善作為炎性疾病的結(jié)果引起的痛覺(jué)過(guò)敏，包括腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、手術(shù)后疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
因?yàn)樗鼈兣c慢性炎癥有關(guān)，其中痛覺(jué)過(guò)敏在疼痛知覺(jué)中起突出作用的其它疾病或狀況包括其它的關(guān)節(jié)炎狀況例如類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或哮喘、慢性阻塞性肺病、纖維變性、多發(fā)性硬化、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、器官移植排斥、癌繼發(fā)性疼痛、HIV、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物對(duì)宿主排斥、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、同種異體移植物排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、AIDS有關(guān)的綜合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和pyresis、應(yīng)激性腸綜合征、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細(xì)菌性腦膜炎、或來(lái)自?xún)尚悦顾谺治療、白細(xì)胞介素-2治療、OKT3治療或GM-CSF治療的不良作用。
與上面疾病或狀況中許多種有關(guān)的疼痛相對(duì)地對(duì)NSAIDs和阿片制劑耐受。
將理解，海綿核苷可與藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑一起被施用。
海綿核苷的合適劑量將隨著被治療者的年齡、性別和體重，以及施用途徑而變化。
優(yōu)選地以一定的劑量施用海綿核苷，所述劑量引起的血漿濃度是在與將被給予所述劑量的受試者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副作用的海綿核苷最小血漿濃度的五分之一到千分之一，優(yōu)選地五分之一到百分之一。
或者，優(yōu)選以在與將施用所述劑量的受試者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副作用的海綿核苷的最小劑量的五分之一到五十分之一，優(yōu)選五分之一到十分之一的劑量施用海綿核苷。
優(yōu)選地以少于6mg/kg，并且優(yōu)選地至少0.01mg/kg，更優(yōu)選地至少0.05mg/kg，最優(yōu)選地至少0.1mg/kg的劑量施用海綿核苷。更優(yōu)選地以0.1到1mg/kg，或0.2到1mg/kg的劑量施用海綿核苷。
因此，對(duì)70kg人類(lèi)受試者的優(yōu)選的劑量為少于420mg，優(yōu)選地至少0.7mg，更優(yōu)選地至少3.5mg，最優(yōu)選地至少7mg。更優(yōu)選地7到70mg，或14到70mg。
可以通過(guò)任何合適的途徑，優(yōu)選口服，胃腸外，舌下，透皮，鞘內(nèi)或透粘膜施用海綿核苷。
優(yōu)選地以每日2或3次的頻率施用海綿核苷。
也發(fā)現(xiàn)，如果海綿核苷與另一種鎮(zhèn)痛劑一起被施用，可以獲得加和的鎮(zhèn)痛效果。因此，可以施用海綿核苷和其它鎮(zhèn)痛劑，以獲得期望水平的鎮(zhèn)痛效果，各自以比如果單獨(dú)施用其中一種藥劑達(dá)到該水平所需劑量更低的劑量。因?yàn)榭梢允┯酶蛣┝康拿恳环N藥劑，與更高劑量所述藥劑施用有關(guān)的副作用減少?；蛘撸梢酝ㄟ^(guò)以更高劑量施用海綿核苷和另一種鎮(zhèn)痛劑獲得增加水平的鎮(zhèn)痛效果。
當(dāng)與另一種鎮(zhèn)痛劑一起被施用時(shí)，海綿核苷的優(yōu)選劑量比上面詳細(xì)說(shuō)明的單獨(dú)施用海綿核苷的優(yōu)選劑量更低。
認(rèn)為，如果另一種鎮(zhèn)痛劑不以與海綿核苷相同的方式起作用，可以達(dá)到加和的鎮(zhèn)痛效果。可以與海綿核苷一起被施用的合適的其它鎮(zhèn)痛劑包括阿片受體激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑(例如嗎啡、二乙酰嗎啡、芬太尼、丁丙諾啡、可待因或其衍生物)、環(huán)加氧酶抑制劑(例如阿斯匹林、撲熱息痛、布洛芬、雙氯芬酸或其衍生物)、鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑(例如利多卡因或加巴噴丁)或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI’s)(例如帕羅西丁)。
下面的實(shí)施例4顯示，海綿核苷的抗痛覺(jué)過(guò)敏特性不受共同施用阿片受體拮抗劑納洛酮的影響，表明海綿核苷不通過(guò)阿片受體起作用。下面的實(shí)施例5證明了共同施用海綿核苷和加巴噴丁的加和鎮(zhèn)痛效果。加巴噴丁對(duì)抗神經(jīng)病性疼痛是有效的。預(yù)期被設(shè)計(jì)用于治療神經(jīng)病性疼痛的其它鎮(zhèn)痛劑與海綿核苷可能具有加和的鎮(zhèn)痛效果。這樣的藥劑包括托吡酯，普加巴林，齊可替定(ziconitide)，和大麻素衍生物。
參照附圖在下列實(shí)施例中描述本發(fā)明的實(shí)施方案，其中

圖1顯示海綿核苷(0.6mg/kg口服)對(duì)角叉菜膠誘導(dǎo)的痛覺(jué)過(guò)敏的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用。A時(shí)程(5小時(shí)間海綿核苷和IND(Dunnett’s)對(duì)賦形劑(Sidak’s)*p＜0.05，**p＜0.01，對(duì)BL p＞0.05；)B抗痛覺(jué)過(guò)敏效果的劑量依賴(lài)性；圖2顯示海綿核苷(0.6mg/kg口服)在神經(jīng)病性疼痛的慢性狹窄損傷模型中的抗痛覺(jué)過(guò)敏作用(對(duì)賦形劑(ANOVA Sidak’s)*p＜0.05，**p＜0.01)；圖3顯示海綿核苷(0.6mg/kg口服)對(duì)A正常大鼠的血壓；B心率的效果；圖4顯示在納洛酮存在或不存在時(shí)，海綿核苷(0.6mg/kg口服)在神經(jīng)病性疼痛的慢性狹窄損傷模型中的效果；和圖5顯示海綿核苷和加巴噴丁在神經(jīng)病性疼痛的慢性狹窄損傷模型中的加和效果。
實(shí)施例實(shí)施例1圖1A.海綿核苷(0.624mg/kg口服)抑制角叉菜膠(CGN)誘導(dǎo)的熱痛覺(jué)過(guò)敏(CITH)具有與消炎痛(3mg/kg口服)相當(dāng)?shù)墓π?。B.在給藥后3小時(shí)海綿核苷的濃度-反應(yīng)關(guān)系。將角叉菜膠(2％，10微升)施用到右后腳爪中。將熱源放于靠近處理和未處理的后腳爪，并顯示在腳爪縮回潛伏期的差異。在與角叉菜膠相同的時(shí)間施用海綿核苷。
實(shí)施例2圖2海綿核苷(0.624mg/kg口服)抑制由大鼠坐骨神經(jīng)的慢性狹窄損傷引起的熱痛覺(jué)過(guò)敏。在麻醉下，暴露右腿的坐骨神經(jīng)，并且將四根松的結(jié)扎線(xiàn)圍繞神經(jīng)束扎住。大約兩星期后，如通過(guò)右腳爪和左腳爪的腳爪縮回潛伏期的差異判斷的，大鼠手術(shù)的腿出現(xiàn)熱痛覺(jué)過(guò)敏。如通過(guò)縮回潛伏期的差異的減少所顯示的，海綿核苷的施用減輕了痛覺(jué)過(guò)敏。海綿核苷與卡馬西平(CBZ，100mg/kg皮下)同樣或更加有效。
實(shí)施例3圖3海綿核苷(0.624mg/kg口服)對(duì)血壓或心率沒(méi)有顯著的影響。將一種可植入的無(wú)線(xiàn)電遙測(cè)裝置放在每組6只大鼠的腹腔中。將裝置的壓力導(dǎo)管插入腹主動(dòng)脈，并且兩支電極在導(dǎo)聯(lián)II位置(腹腔的左側(cè)/右肩)皮膚下面穿洞(tunnel)。將個(gè)體大鼠放置在用于數(shù)據(jù)獲得的無(wú)線(xiàn)接受器(DSI)上面的它們自己的籠中。A血壓，B心率。
實(shí)施例4圖4在納洛酮(1mg/kg皮下)存在或不存在時(shí)，海綿核苷(1.2mg/kg口服)抑制由大鼠坐骨神經(jīng)的慢性狹窄損傷引起的靜態(tài)異常性疼痛。在麻醉下，暴露右腿的坐骨神經(jīng)，并且將四根松的結(jié)扎線(xiàn)圍繞神經(jīng)束扎住。大約兩星期后，如通過(guò)右腳爪和左腳爪的腳爪縮回閾的差異判斷的，大鼠手術(shù)的腿中出現(xiàn)靜態(tài)異常性疼痛。如通過(guò)在納洛酮存在和不存在下增加的腳爪縮回閾(PWT)所顯示的，海綿核苷的施用減輕了痛覺(jué)過(guò)敏。Veh賦形劑。
實(shí)施例5圖5海綿核苷和加巴噴丁抑制由大鼠坐骨神經(jīng)的慢性狹窄損傷引起的靜態(tài)異常性疼痛。如在圖中所指出的，海綿核苷和加巴噴丁以不同的比例施用(口服)。施用的總劑量顯示于水平軸，而腳爪縮回閾(PWT)在垂直軸。用(●)顯示預(yù)計(jì)的抗痛覺(jué)過(guò)敏效果(來(lái)源于從每種藥劑單獨(dú)獲得的劑量反應(yīng)曲線(xiàn))如果兩種化合物的效果是加和的。觀察到的效果通過(guò)(■)顯示。明顯的是，觀察到的效果與通過(guò)加和性預(yù)計(jì)的效果沒(méi)有顯著差異。
即使當(dāng)以期望產(chǎn)生很低于已知激活腺苷受體的濃度的濃度的劑量施用時(shí)，海綿核苷在抑制患有神經(jīng)病性和炎性疼痛的哺乳動(dòng)物中的疼痛知覺(jué)中是有效的。在這些劑量下，可以看到心臟A1受體和血管A2A受體二者都沒(méi)有被足夠地刺激以引起動(dòng)物心血管狀態(tài)的變化。
因此可以將海綿核苷用作抗痛覺(jué)過(guò)敏藥，其可以經(jīng)口施用，用于治療作為神經(jīng)病或炎性疾病的結(jié)果引起的痛覺(jué)過(guò)敏，包括腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、多發(fā)性神經(jīng)病、糖尿病性神經(jīng)病和手術(shù)后疼痛。
權(quán)利要求
1.海綿核苷在制備用于預(yù)防、治療或改善疼痛的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所述疼痛為痛覺(jué)過(guò)敏。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述痛覺(jué)過(guò)敏為神經(jīng)病性疼痛。
4.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，其中所述疼痛由造成感覺(jué)神經(jīng)元損傷的疾病引起或與造成感覺(jué)神經(jīng)元損傷的疾病有關(guān)。
5.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，用于預(yù)防、治療或改善腸疼痛、胰腺疼痛、骨盆/會(huì)陰疼痛、背疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心臟疼痛、骨盆疼痛/PID、關(guān)節(jié)疼痛(例如，與肌腱炎、滑囊炎、急性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的)、頸疼痛、產(chǎn)科疼痛(分娩或剖腹產(chǎn)術(shù)部位)、癌疼痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性神經(jīng)病性疼痛、失敗的背部外科疼痛、身體創(chuàng)傷后疼痛(包括由槍傷、道路交通事故、或燒傷引起的疼痛)、疤痕組織疼痛、急性帶狀皰疹疼痛、急性胰腺炎貫穿疼痛(癌)、皰疹后神經(jīng)痛、或三叉神經(jīng)痛，或用于預(yù)防、治療或改善神經(jīng)病性疼痛或由糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛或腰神經(jīng)根病、椎管狹窄、顳下頜關(guān)節(jié)障礙、腎絞痛、痛經(jīng)/子宮內(nèi)膜異位癥引起或與它們有關(guān)的其它疼痛。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的用途，其中所述痛覺(jué)過(guò)敏為炎性疼痛。
7.根據(jù)權(quán)利要求1，2或6任一項(xiàng)的用途，其中所述疼痛由炎性或免疫性疾病引起或與炎性或免疫性疾病有關(guān)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、6或7的用途，用于預(yù)防、治療或改善腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、手術(shù)后疼痛，或用于預(yù)防、治療或改善炎性疼痛或由關(guān)節(jié)炎狀況例如骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或哮喘引起或與它們有關(guān)的其他疼痛、慢性阻塞性肺病、纖維變性、多發(fā)性硬化、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、器官移植排斥、癌繼發(fā)性疼痛、HIV、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物對(duì)宿主排斥、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、同種異體移植物排斥、由感染引起的發(fā)熱和肌痛、AIDS有關(guān)的綜合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和pyresis，應(yīng)激性腸綜合征、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細(xì)菌性腦膜炎或來(lái)自?xún)尚悦顾谺治療，白細(xì)胞介素-2治療，OKT3治療或GM-CSF治療的不良作用。
9.根據(jù)任一前述權(quán)利要求的用途，其中海綿核苷與另一種鎮(zhèn)痛劑一起被使用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的用途，其中所述另一種鎮(zhèn)痛劑為阿片受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑、環(huán)加氧酶抑制劑、鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或治療神經(jīng)病性疼痛的藥劑。
11.一種預(yù)防、治療或改善疼痛的方法，該方法包括對(duì)需要這樣的預(yù)防、治療或改善的受試者施用海綿核苷。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述疼痛為痛覺(jué)過(guò)敏。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述痛覺(jué)過(guò)敏為神經(jīng)病性疼痛。
14.根據(jù)權(quán)利要求11至13任一項(xiàng)的方法，其中所述疼痛由造成感覺(jué)神經(jīng)元損傷的疾病引起或與造成感覺(jué)神經(jīng)元損傷的疾病有關(guān)。
15.根據(jù)權(quán)利要求11至14任一項(xiàng)的方法，用于預(yù)防、治療或改善腸疼痛、胰腺疼痛、骨盆/會(huì)陰疼痛、背疼痛、下背疼痛、胸疼痛、心臟疼痛、骨盆疼痛/PID、關(guān)節(jié)疼痛(例如，與肌腱炎、滑囊炎、急性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的)、頸疼痛、產(chǎn)科疼痛(分娩或剖腹產(chǎn)術(shù)部位)、癌疼痛、HIV疼痛、幻肢疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性神經(jīng)病性疼痛、失敗的背部外科疼痛、身體創(chuàng)傷后疼痛(包括由槍傷、道路交通事故、或燒傷引起的疼痛)、疤痕組織疼痛、急性帶狀皰疹疼痛、急性胰腺炎貫穿疼痛(癌)、皰疹后神經(jīng)痛、或三叉神經(jīng)痛，或用于預(yù)防、治療或改善神經(jīng)病性疼痛或由糖尿病性神經(jīng)病、多發(fā)性神經(jīng)病、纖維肌痛、肌筋膜疼痛綜合征、骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、坐骨神經(jīng)痛或腰神經(jīng)根病、椎管狹窄、顳下頜關(guān)節(jié)障礙、腎絞痛、痛經(jīng)/子宮內(nèi)膜異位癥引起與它們有關(guān)的其它疼痛。
16.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述痛覺(jué)過(guò)敏是炎性疼痛。
17.根據(jù)權(quán)利要求11、12或16的方法，其中所述疼痛由炎性或免疫性疾病引起或者與炎性或免疫性疾病有關(guān)。
18.根據(jù)權(quán)利要求11、12、16或17的方法，用于預(yù)防、治療或改善腸疼痛、背疼痛、癌疼痛、纖維肌痛、手術(shù)后疼痛，或用于預(yù)防、治療或改善炎性疼痛或由關(guān)節(jié)炎狀況例如骨關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎或哮喘引起或與它們有關(guān)的其他疼痛、慢性阻塞性肺病、纖維變性、多發(fā)性硬化、膿毒癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性休克、中毒性休克、出血性休克、成人呼吸窘迫綜合征、腦型瘧、器官移植排斥、癌繼發(fā)性疼痛、HIV、慢性肺炎性疾病、矽肺、肺肉瘤病、骨吸收病、再灌注損傷、移植物對(duì)宿主排斥、多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、同種異體移植物排斥、由于感染引起的發(fā)熱和肌痛、AIDS有關(guān)的綜合征(ARC)、瘢痕疙瘩形成、瘢痕組織形成、局限性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎和pyresis、應(yīng)激性腸綜合征、骨質(zhì)疏松、腦型瘧、細(xì)菌性腦膜炎或來(lái)自?xún)尚悦顾谺治療、白細(xì)胞介素-2治療、OKT3治療或GM-CSF治療的不良作用。
19.根據(jù)權(quán)利要求11至18任一項(xiàng)的方法，其中以一定的劑量施用海綿核苷，所述劑量引起的血漿濃度是在與將被給予所述劑量的受試者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副作用的海綿核苷最小血漿濃度的五分之一至千分之一。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述劑量是引起所述副作用最小劑量的五分之一至百分之一。
21.根據(jù)權(quán)利要求11至18任一項(xiàng)的方法，其中以在與將被給予所述劑量的受試者同種的動(dòng)物中引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓或心動(dòng)過(guò)速副作用的海綿核苷最小劑量的五分之一至五十分之一的劑量施用海綿核苷。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述劑量是引起所述副作用最小劑量的五分之一至十分之一。
23.根據(jù)權(quán)利要求11至18任一項(xiàng)的方法，其中以少于6mg/kg的劑量施用海綿核苷。
24.根據(jù)權(quán)利要求11至18任一項(xiàng)或權(quán)利要求23的方法，其中以至少0.01mg/kg，優(yōu)選地至少0.05mg/kg的劑量施用海綿核苷。
25.根據(jù)權(quán)利要求11至18任一項(xiàng)或權(quán)利要求23的方法，其中以至少0.1mg/kg的劑量施用海綿核苷。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中以0.1至1mg/kg，或0.2至1mg/kg的劑量施用海綿核苷。
27.根據(jù)權(quán)利要求11至18任一項(xiàng)的方法，其中用海綿核苷和另一種鎮(zhèn)痛劑給予受試者。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述另一種鎮(zhèn)痛劑為阿片受體激動(dòng)劑或部分激動(dòng)劑、環(huán)加氧酶抑制劑、鈉或鈣通道調(diào)節(jié)劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)或治療神經(jīng)病性疼痛的藥劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求11至28任一項(xiàng)的方法，其中口服、胃腸外、舌下、透皮、鞘內(nèi)或透粘膜施用海綿核苷。
30.根據(jù)權(quán)利要求11至29任一項(xiàng)的方法，其中以每天2或3次的頻率施用海綿核苷。
31.根據(jù)權(quán)利要求11至30任一項(xiàng)的方法，其中所述受試者為人類(lèi)受試者。
全文摘要
描述了海綿核苷(2－甲氧腺苷)作為鎮(zhèn)痛劑的用途，特別是用于治療痛覺(jué)過(guò)敏。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1723026SQ200380105507
公開(kāi)日2006年1月18日 申請(qǐng)日期2003年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月9日
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