專利名稱：用于輸送藥物到覆蓋上皮和通過覆蓋上皮輸送藥物的治療組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適于輸送治療劑到和通過鼻腔、口腔或陰道腔以及通過陰唇和陰囊的上皮輸送治療劑的治療組合物。特別地，本發(fā)明涉及包括如下物質(zhì)的組合物治療劑和聚合物，進(jìn)一步非必要地結(jié)合粘膜粘著劑、滲透促進(jìn)劑、釋放改進(jìn)劑和/或其它添加劑和賦形劑。這些組合物可以制備為固體結(jié)構(gòu)或半固體的生物降解或非生物降解泡沫或膜或包括引入其中的治療劑的液體制劑，其中在其鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮表面上放置時或緊密靠近鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮時從該組合物釋放該藥劑。依賴于該組合物中具體組分的存在，本發(fā)明的組合物對覆蓋上皮局部起作用或通過這樣的上皮輸送到體循環(huán)。本發(fā)明的組合物具有受控的膠凝化、溶脹和降解速率。組合物可以預(yù)形成為如泡沫棉塞、棉塞狀圓筒體、條、墊、枕塊、管、片、球、片劑、環(huán)或珠?；騿蚊婊螂p面膜片的用具(device)，或作為一種組分施加到更復(fù)雜藥物輸送系統(tǒng)的表面，該藥物輸送系統(tǒng)包括作為第二組分、由不同材料如由該組合物覆蓋的常規(guī)棉塞、棉塞狀用具、子宮托、環(huán)、條、墊、枕塊、片、管、球、片劑或珠粒制成的用具。將液體組合物作為可噴淋體系進(jìn)行供應(yīng)和貯存，該體系在噴淋到上皮表面上時快速膠凝化成泡沫層?？梢詫⒛ゎA(yù)形成為所需形狀和尺寸的片或噴淋到粘膜、陰唇或陰囊上皮表面上，其中其膠凝化和形成泡沫、膜或凝膠或施加到表面和覆蓋和包衣陰道、鼻腔、口腔、陰囊或陰唇用具的表面。
背景技術(shù)：
和相關(guān)公開皮膚、陰囊和陰唇上皮和粘膜如襯陰道或鼻腔和口腔的那些，用作抗外部環(huán)境的防護(hù)屏障以將細(xì)菌和病毒排除和防止它們通過此途徑進(jìn)入體內(nèi)。除排除有害細(xì)菌和病毒以外，上述的屏障也在排除施加到皮膚、陰唇、陰囊或粘膜的化學(xué)品、藥物和藥理學(xué)藥劑時非常有效。此屏障由幾個層組成。
在皮膚中，角質(zhì)層代表角質(zhì)化層，表皮由復(fù)層鱗狀上皮細(xì)胞層形成，真皮由與表皮交錯的細(xì)胞薄層形成，基底膜覆蓋導(dǎo)致體循環(huán)的毛細(xì)管叢。
鼻腔、陰道或口腔、陰唇和陰囊的覆蓋上皮，與皮膚相似，由復(fù)層鱗狀上皮的多個層襯里，該復(fù)層鱗狀上皮形成用于排除細(xì)菌和其它外來物質(zhì)的防護(hù)屏障。襯鼻腔、陰道或口腔的上皮表示分泌粘液的粘膜表面。粘膜因此是襯體腔和道的粘液分泌膜。陰唇由非粘膜非角質(zhì)化上皮形成。陰囊由非粘膜輕微角質(zhì)化的上皮形成，該上皮與皮膚的角質(zhì)化層不同。
由于防止細(xì)菌、病毒和各種化學(xué)品進(jìn)入的屏障的存在，通過這些組織嘗試輸送藥理學(xué)藥劑時遇到問題。因此，鼻腔、口腔或陰道投藥法的治療效果直到現(xiàn)在主要限于外部或內(nèi)部局部使用。因此有利地是提供方便、有效和實際可行地允許局部輸送藥物或通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮輸送藥物到體循環(huán)的組合物。
為使得藥理學(xué)藥劑通過皮膚屏障，已嘗試開發(fā)和/或發(fā)現(xiàn)促進(jìn)其通過這些屏障的化合物。最公知的這些滲透促進(jìn)劑是二甲亞砜(DMSO)。DMSO具有快速改變細(xì)胞膜特性以允許物質(zhì)在細(xì)胞之間通過、進(jìn)入細(xì)胞和通過細(xì)胞的能力。這些獨特的特性使該化合物用于實驗室作為滲透促進(jìn)劑和作為細(xì)胞冷凍的冷凍保護(hù)劑。令人遺憾地是DMSO對于人體使用不安全，已經(jīng)由食品和藥物管理局禁止用于人體用途。
第二種皮膚滲透促進(jìn)劑，乙氧基二甘醇，以它的商品名TRANSCUTOL已知，近來被開發(fā)和引入用于局部用途和主要用于促進(jìn)皮膚鞣劑進(jìn)入表皮和進(jìn)入皮膚外胚層的輸送。
乙氧基二甘醇作為氯硝西泮(clonazepam)穿皮給藥的滲透促進(jìn)劑的體外評價描述于Eur.J.Pharm.Sci.，9365-372(2000)。此公開文獻(xiàn)評價乙氧基二甘醇單獨或與丙二醇結(jié)合，對氯硝西泮通過由聚羧乙烯水凝膠組成的人造膜和通過離體(中活體外)兔子耳皮膚的滲透的滲透促進(jìn)效果。文章描述了作為配制劑中藥物通過皮膚的滲透的增加是乙氧基二甘醇含量的函數(shù)，推斷出當(dāng)與具有滲透和載體性能的丙二醇結(jié)合時，乙氧基二甘醇是用于氯硝西泮的良好增強(qiáng)載體，增加藥物進(jìn)入皮膚和經(jīng)過皮膚的通量。
然而直到近來，乙氧基二甘醇沒有用于或顯示為促進(jìn)藥物經(jīng)過鼻腔、口腔和陰道粘膜或通過陰唇或陰囊進(jìn)入體循環(huán)的穿粘膜輸送或描述為具有這樣的性能。用于促進(jìn)經(jīng)陰道輸送的乙氧基二甘醇先前使用由發(fā)明人公開，這樣的用途描述于專利6,086,909，6,197,327 B1，6,416,779 B1，6,572,874 B1和2002年8月21日提交的未決申請Ser.Nos.10/226,667和2003年1月22日提交的未決申請Ser.Nos.10/349,029，在此引入所有的文獻(xiàn)作為參考。
盡管這些專利和申請描述了粘膜和穿粘膜藥物輸送，它們沒有詳細(xì)地描述使用生物降解或非生物降解組合物的輸送，盡管當(dāng)制備時這些組合物可提供有效、方便、實際、簡單、實用、軟和易曲折和非侵入性的優(yōu)點，當(dāng)可噴淋時提供符合陰囊、陰唇、陰道、口腔或或鼻腔上皮表面的優(yōu)點，或當(dāng)制備為泡沫和膜時干燥成膜，容易符合解質(zhì)化和非角質(zhì)化上皮表面的優(yōu)點。
因此，有利地是獲得治療組合物，它們可促進(jìn)藥理學(xué)藥劑到陰唇、陰囊、陰道、鼻腔或口腔的角質(zhì)化或非角質(zhì)化上皮的輸送和促進(jìn)這些藥理學(xué)活性藥劑局部進(jìn)入或通過這些組織進(jìn)行全身體循環(huán)。
用于通過陰道粘膜輸送藥物到子宮的經(jīng)陰道組合物近來已經(jīng)開發(fā)并描述于專利6,086,909，6,416,779 B1，6,572,874 B1和6,197,327 B1。這些組合物典型地制備為穿粘膜配制劑或，優(yōu)選制備為引入該穿粘膜配制劑的用具。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具體配制的組合物，特別是配制為固體、半固體或液體泡沫或膜的那些可克服由上述保護(hù)屏障引起的觀察到的一般問題，該屏障有效防止通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮進(jìn)入體循環(huán)的經(jīng)陰唇、經(jīng)陰囊或經(jīng)粘膜的藥物輸送。
因此本發(fā)明的目的是提供輸送治療劑到和通過襯鼻腔、口腔、或陰道腔和陰唇和陰囊的角質(zhì)化和非角質(zhì)化上皮的治療用組合物。這樣的輸送包括成形為生物降解或非生物降解泡沫和膜配制劑，該配制劑當(dāng)制備時是柔軟、可曲折、非侵入性的，很容易地適應(yīng)陰囊、陰唇、鼻腔、口腔、或陰道腔的表面。
在此引用的所有專利、專利申請和公開文獻(xiàn)經(jīng)此引入作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個方面是含有至少一種基質(zhì)聚合物化合物或其混合物和治療有效藥劑的治療有組合物，該藥劑為配制成固體、半固體、或液體的不同剛度和粘度的生物降解或非生物降解的泡沫或膜。
本發(fā)明的另一方面是含有配制成固體、半固體或液體的生物降解或非生物降解的泡沫或膜的基質(zhì)聚合物的治療組合物，該組合物另外包含粘膜粘著劑、釋放改進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑和/或另一種藥理學(xué)可接受賦形劑和添加劑。
本發(fā)明的另一方面是聚合物泡沫或膜組合物，該組合物特別適于將治療有效劑經(jīng)陰道、鼻腔、口腔、陰唇、陰囊局部或經(jīng)上皮局部輸送或輸送到體循環(huán)。
本發(fā)明的另一個方面是含有其中引入的治療有效劑的聚合物泡沫或膜組合物，該治療有效劑選自抗炎劑、局部麻醉藥、鈣信道拮抗劑、鉀信道阻滯劑、β-腎上腺素能激動藥、血管舒張劑、環(huán)氧合酶抑制劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗緊張劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗偏頭痛劑、抗HIV劑、抗癲癇劑、抗瘤劑、化療劑、抗緊張劑、抗神經(jīng)變性劑、類阿片止痛劑或生物技術(shù)衍生藥劑，如蛋白質(zhì)和肽。
本發(fā)明的另一方面是使用聚合生物降解或非生物降解的泡沫或膜組合物用于局部或系統(tǒng)輸送治療劑到體血液循環(huán)的方法，其中該組合物含有選自如下的治療有效劑抗炎劑、局部麻醉藥、鈣信道拮抗劑、鉀信道阻滯劑、β-腎上腺素能激動藥、血管舒張劑、環(huán)氧合酶抑制劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗緊張劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗癲癇劑、抗緊張劑和抗神經(jīng)變性劑、抗偏頭痛劑、抗HIV劑、抗瘤劑和化療劑或生物技術(shù)衍生的藥理學(xué)藥劑，如蛋白質(zhì)和肽。
本發(fā)明的另一方面是生物降解或非生物降解的粘膜、經(jīng)粘膜、陰唇、經(jīng)陰唇、陰囊和經(jīng)陰囊的泡沫或膜組合物，該組合物用于輸送治療劑到和/或通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮，該組合物由如下物質(zhì)組成約1-約95％選自如下的聚合物微結(jié)晶纖維素、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚丙二醇、二乙烯基二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚交酯、聚乙醇酯交酯、聚甲基丙烯酸、聚-γ-芐基-L-谷氨酸酯、聚富馬酸丙二醇酯、聚-∈-己內(nèi)酯、聚對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，5-二甲基-1，5-己二烯、二乙烯基苯、聚苯乙烯-二乙烯基苯、多酸酐如聚-雙(對羧基-苯氧基丙烷)-共-癸二酸、聚羥基鏈烷酸酯、聚-β-羥基丁酸酯、聚-β-丁內(nèi)酯、烷基取代的硅膠、正硅酸四乙酯、二甲基二乙氧基硅烷、粘膠質(zhì)、膠原、或其混合物，其中該組合物制備成泡沫，該泡沫預(yù)形成為如棉塞、棉塞狀圓筒體、條、墊、枕塊、管、膜、片、球、片劑、環(huán)或珠粒的用具，或制備為膜，或引入或作為一種組分施加到復(fù)雜藥物輸送系統(tǒng)的表面，該輸送系統(tǒng)包括作為第二組分的由不同材料，如部分或完全由該泡沫或膜覆蓋的常規(guī)棉塞、棉塞狀用具、子宮托、環(huán)、條、墊、枕塊、片、管、球、片劑或珠粒制成的用具，其中該組合物作為固體、半固體或液體制劑進(jìn)行供應(yīng)和貯存，該制劑在與上皮組織接觸或在用具表面上時保持或快速改變物理外觀以適應(yīng)給藥部位的解剖學(xué)和治療需要。
本發(fā)明的另一方面是泡沫片劑或可溶解片劑，該片劑用于藥理學(xué)有效藥劑的單獨給藥或引入用具，該用具插入鼻腔、口腔或陰道腔，或放置在與陰唇或陰囊密切接觸處。
本發(fā)明的另一方面是含有藥理學(xué)有效藥劑、適于放置在鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮表面上的生物降解或非生物降解膜。
定義在此使用的″覆蓋上皮″表示細(xì)胞構(gòu)造成層的組織，其中該層覆蓋外表面或襯身體腔。在組織學(xué)上，上皮組織可以分成覆蓋上皮和腺上皮。本發(fā)明涉及覆蓋粘液分泌上皮，如鼻腔、口腔和陰道，但也覆蓋陰唇和陰囊角質(zhì)化上皮。
″粘膜的″表示藥物到陰道、鼻腔或口腔粘液分泌上皮的輸送。
″經(jīng)粘膜″表示通過陰道、鼻腔或口腔粘液分泌上皮進(jìn)入體循環(huán)的藥物系統(tǒng)輸送。
″口腔的″表示生理學(xué)藥劑到襯口腔的粘膜的輸送。
″陰唇的″表示藥理學(xué)藥劑到陰唇的局部輸送。
″經(jīng)陰唇″表示通過非粘膜非角質(zhì)化陰唇上皮到體循環(huán)的藥理學(xué)藥劑的系統(tǒng)輸送。
″陰囊的″表示藥物到陰囊的局部輸送。
″經(jīng)陰囊″表示藥物通過陰囊非粘膜輕微角質(zhì)化上皮進(jìn)入體循環(huán)的系統(tǒng)輸送。
″角質(zhì)化的″表示角化組織。
″藥劑″，″藥理學(xué)有效藥劑″，″藥理學(xué)可接受藥劑″，″活性藥理學(xué)可接受藥劑″或″藥物″表示天然或合成化合物，該化合物當(dāng)通過粘膜或陰唇或陰囊上皮給藥到包括人類的哺乳動物時產(chǎn)生生物學(xué)效果或療效。
″制藥藥劑″或″藥用藥劑″表示賦形劑，典型地是藥理學(xué)無活性的。
″釋放改進(jìn)劑″或″載體″表示能夠有助于藥物從組合物釋放的化合物。
″藻酸″表示藻酸或其鹽，如藻酸鈉鹽。
″不可電離二醇衍生物″表示脂族二醇的合成或非天然共軛物或脂族二醇與脂族或芳族醇或酯的共軛物，如以它的商品名TRANSCUTOL已知的乙氧基二甘醇，或其混合物。
″TRANSCUTOL″表示也以名稱二乙基醇單乙基醚已知的乙氧基二甘醇。
″AVICEL″表示公稱尺寸50微米、購自FMC Biopolymers的微結(jié)晶纖維素。
″NOVEON″表示聚卡波非或由二乙烯基二醇交聯(lián)的聚丙烯酸。
″泊洛沙姆″表示環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷嵌段共聚物族，也稱為聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
″聚羧乙烯″表示由聚烯基聚醚輕微交聯(lián)的聚丙烯酸聚合物，購自B.F.Goodrich。
附圖簡要說明

圖1說明酮咯酸氨丁三醇從藻酸羥丙基甲基纖維素泡沫進(jìn)入pH4.2磷酸鹽緩沖液的釋放。
圖2顯示酮咯酸從藻酸膜進(jìn)入pH 4.2的合成陰道流體的釋放。
圖3顯示羥丙基甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素-Avicel泡沫在不同百分位數(shù)混合物下的水吸收和溶解。
發(fā)明詳述本發(fā)明描述了治療有用的生物降解或非生物降解泡沫或膜組合物和局部上皮或經(jīng)上皮輸送治療劑到和經(jīng)過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮進(jìn)入全身體循環(huán)的方法。
本發(fā)明的泡沫或膜組合物允許藥理學(xué)活性藥劑局部直接到陰道、鼻腔或口腔上皮或通過陰道、鼻腔、口腔、陰唇或陰囊上皮的滲透進(jìn)入全身體循環(huán)的有效輸送。與新輸送途徑結(jié)合的新組合物避免了與導(dǎo)致藥物失活的口服給藥相關(guān)的問題，或與如下方面相關(guān)的問題要求注射的藥物侵入性靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、表皮或皮下輸送途徑，訪問醫(yī)師診室和/或醫(yī)務(wù)人員的協(xié)助。
新發(fā)現(xiàn)的局部上皮或經(jīng)上皮鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊給藥途徑是非侵入性的，不要求醫(yī)務(wù)人員的協(xié)助或訪問醫(yī)師診室，消除口服輸送需要的過度劑量藥物給藥的需要，更方便、實用和經(jīng)濟(jì)。根據(jù)本發(fā)明的藥物經(jīng)過陰道、鼻腔、口腔、陰唇、或陰囊上皮的經(jīng)上皮輸送繞過胃腸道吸收、肝代謝和腎滅活，直接輸送藥物局部或直接到全身血液循環(huán)。另外，由于它們?nèi)彳?、易彎曲和容易適應(yīng)組織表面，所有的泡沫或膜組合物是明顯更實用、非侵入性和舒服的。
泡沫組合物可以預(yù)形成為結(jié)構(gòu)泡沫，該泡沫是生物降解或非生物降解的，容易接受組織表面的形態(tài)。膜組合物可以很方便地單獨用作單層或多層單面或雙面鼻腔、口腔、陰道或陰唇膜插入物或放置或噴灑在陰唇和其它組織表面上或用作非膜用具上的包衣，甚至用作膜用具上的包衣。
另外，本發(fā)明的組合物，由于與其加工結(jié)合的它們的組分的化學(xué)性能，促進(jìn)和允許具有不同化學(xué)性能—如不同藥物穩(wěn)定性、溶解度和進(jìn)入組織的吸收的藥物的輸送，和由于由組合物的粘膜粘著劑、粘合和滲透性能協(xié)助的藥物局部或直接輸送到血液循環(huán)，能夠消除給藥更高劑量的這些藥物時觀察到的副作用。這些不同的化學(xué)性能取決于用作粘膜粘著劑或釋放改進(jìn)劑的化合物，典型地為親水性或疏水性聚合物，單獨或與另一種聚合物結(jié)合，和/或進(jìn)一步與適當(dāng)?shù)臐B透促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑和/或釋放改進(jìn)劑結(jié)合，這取決于藥物。
I.治療組合物根據(jù)本發(fā)明的治療組合物基本包括與藥理學(xué)有效藥劑結(jié)合的親水性或疏水性聚合物組分，優(yōu)選親水性聚合物，所述結(jié)合加工成聚合物泡沫或膜。發(fā)現(xiàn)此結(jié)合物有效輸送治療劑到和通過鼻腔、口腔或陰道上皮以及通過陰唇和陰囊的非角質(zhì)化或輕微角質(zhì)化上皮。在該組合物放置在陰道、鼻腔或口腔粘膜上皮和陰唇和陰囊上皮表面上時，從該組合物釋放引入泡沫或膜的治療劑，該治療劑局部起作用或通過組織滲透，或既局部起作用也通過組織滲透。本發(fā)明的泡沫或膜具有受控的膠凝化、溶脹和降解速率。
本發(fā)明的泡沫或膜組合物包括至少兩種組分，即聚合物，優(yōu)選親水性聚合物或其混合物，它們典型地具有粘膜粘著或載體性能，和治療劑或其混合物，但可以另外包含另一種粘膜粘著劑、釋放改進(jìn)劑、滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑和/或另一種藥用賦形劑和添加劑。
本發(fā)明的泡沫或膜組合物特別適于局部和經(jīng)上皮陰道、鼻腔、口腔、陰唇和陰囊輸送輸送治療劑或輸送到體循環(huán)。代表性治療劑是抗炎劑、局部麻醉藥、鈣信道拮抗劑、鉀信道阻滯劑、β-腎上腺素能激動藥、血管舒張劑、環(huán)氧合酶抑制劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗真菌劑、抗緊張劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗偏頭痛劑、抗HIV劑、抗瘤劑、抗癲癇劑、抗神經(jīng)變性劑和化療劑，和生物技術(shù)衍生的藥理學(xué)藥劑，如蛋白質(zhì)和肽。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選配制為固體、半固體或液體泡沫或膜。
A.泡沫配制劑適于藥理學(xué)藥劑輸送的泡沫配制劑包括預(yù)形成為具體形狀的固體結(jié)構(gòu)或半固體或液體制劑的泡沫，它在與上皮組織或用具表面接觸時形成泡沫層?？梢栽谂菽纬芍盎蛲糠箢A(yù)制造聚合物泡沫支架或包衣的內(nèi)孔或泡沫或膜的表面引入藥理學(xué)有效藥劑。
可以通過采用藥物或添加劑在二氯甲烷或乙醇中的稀溶液噴淋泡沫將藥物和其它添加劑加入到預(yù)制造的聚合物泡沫支架中。優(yōu)選溶液的數(shù)量、溫度、和環(huán)境空氣速度使得就在溶液吸收入泡沫中或在它的表面上吸收之后溶劑蒸發(fā)。此過程相似于當(dāng)對丸劑施加包衣時使用的過程。
選擇每克泡沫施加的溶液體積使得泡沫的基本大部分都被涂敷。確定適當(dāng)?shù)娜芤后w積后，選擇藥物濃度以獲得每單位重量或每單位體積的所需藥物劑量。
或者，藥物和添加劑可以由乳液涂敷引入，其中通過施加真空將在聚合物溶液中制備的油包水或水包油乳液強(qiáng)制通過預(yù)制造的泡沫支架。在溶劑蒸發(fā)之后，包含藥物和添加劑的聚合物膜沉積在多孔支架表面上。此乳液涂敷的加工參數(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，要求優(yōu)化穩(wěn)定性和藥理學(xué)藥劑從支架結(jié)構(gòu)中釋放的任何類型工藝、添加劑和設(shè)備認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
1.泡沫的制造本發(fā)明涉及適合將治療劑輸送到和通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇和陰囊角質(zhì)化和非角質(zhì)化上皮輸送的泡沫組合物。具有固體、半固體或液體結(jié)構(gòu)的該生物降解或非生物降解泡沫組合物可以由本領(lǐng)域已知的工藝制備，該工藝在聚合物基體中引入孔隙，即通過凍干法、換氣法、冷凍干燥、烴模板、鹽或微粒浸瀝、凝膠或溶劑流延、氣體膨脹、燒結(jié)、高內(nèi)相乳液的聚合、和游離形式制造技術(shù)如三維聚合物印刷。制造泡沫的最優(yōu)選工藝是凍干法，以下詳細(xì)描述該工藝。先前已經(jīng)描述可用于制造本發(fā)明中包括的泡沫的工藝應(yīng)用的例子。參見，例如Proc.Natl.Acad.Sci.USA，97，1970-1975(2000)；Polymer，35，1068-1077(1994)；J.Biomat.Sci.Polym.Ed.，7，23-28(1995)；Biomaterials，17，1417-1422(1996)；J.Biomed.Mat.Res.，30，449-461(1996)；J.ControlledRel.，40，77-87(1996)；Biomaterials，24，3133-3137(2003)和J.ControlledRel.，87，57-68(2003))。
凍干的泡沫是開孔、高表面積、生物降解或非生物降解的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)可以從各種聚合物，優(yōu)選從親水性聚合物制造。泡沫材料的特征為受控的化學(xué)和物理性能，其可以根據(jù)它們的希望應(yīng)用進(jìn)行調(diào)節(jié)。
可調(diào)節(jié)的性能包括親水性、流體吸收速率、降解情況和溶解速率，融解速率是泡沫完全消失所需要的時間。在圖1-3中說明藥物的釋放、泡沫或膜的水吸收和溶解。
本發(fā)明因此可以是泡沫，該泡沫水合和快速形成凝膠，能夠在相對大區(qū)域內(nèi)分配。本發(fā)明也可以是泡沫，該泡沫水合和緩慢形成凝膠以使得治療劑在數(shù)小時或數(shù)天內(nèi)持續(xù)釋放?？梢酝ㄟ^改變聚合物、聚合物之間的比例或聚合物對藥物和/或添加劑的比例有利地改進(jìn)這些性能，如圖1和3所示。
典型地，采用需要制備1-10％(w/w)溶液的數(shù)量，通過在含水或非含水溶劑，如甲醇、乙醇、甘油、二氯甲烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、糖呋醇、鯨蠟醇、二氟乙烷和異丙醇，優(yōu)選凈化水中溶解用作基質(zhì)材料、如以下部分C中所示的適當(dāng)聚合物，優(yōu)選親水性聚合物，或其混合物來制備凍干的泡沫。或者，可以在乙酸、環(huán)己烷、乙腈、叔丁醇、乙醇、和異丙醇中或在水和非水溶劑的混合物中制備含有藥物和添加劑的聚合物溶液。
組合物由如下方式制備在合適的溶劑、優(yōu)選凈化水中溶解選擇的約0.01-約2000mg或更多的適當(dāng)數(shù)量的藥理學(xué)藥劑或兩種或多種這樣藥劑的混合物，將此溶液與聚合物溶液一起混合約10分鐘-約幾小時，優(yōu)選約15-60分鐘，在-60℃到約-100℃下，優(yōu)選在-80℃下冷凍該混合物成所需的形狀，例如在冷凍之前，通過將該混合物傾注入所需形狀的小瓶、盤、板、管等或傾注入泡沫板中，冷凍時，將所述板切割成所需形狀的結(jié)構(gòu)，使用任何類型的適當(dāng)凍干機(jī)或凍干設(shè)備來凍干該冷凍混合物。凍干條件和裝置和設(shè)備是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，任何類型的凍干工藝或設(shè)備認(rèn)為在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
典型地，將上述的聚合物或聚合物混合物和藥物溶液對于完成的凍干泡沫所需的形狀和尺寸的形式，首先冷凍至少15分鐘，典型地至少30分鐘。對于水溶液，冷凍溫度是0℃到-80℃和優(yōu)選小于-10℃。在冷凍之后，將冷凍的樣品從形成物中彈射或取出，可選擇地可以在形成物外部簡單加溫。將冷凍的樣品放入預(yù)冷卻到低于溶劑凝固點的溫度的托盤。在真空下，在0℃到-80℃和優(yōu)選小于-20℃下凍干(冷凍-干燥)約48小時-約144小時將樣品轉(zhuǎn)化成泡沫?？赡苄枰倩蚋嗟臅r間，這取決于泡沫或膜的厚度和組成。在除去水之后，將泡沫或膜升溫到室溫，典型地同時仍然在真空下。該過程得到其中包含引入的藥物的治療有用的泡沫或膜。
或者，可以由換氣工藝制備閉孔形式。在此工藝中，將聚合物溶液在混合機(jī)如Oakes混合機(jī)中，由高剪切混合葉片快速混合，同時注入空氣或另一種氣體?？梢詫@得的泡沫計量入模具或作為薄層噴淋到基質(zhì)膜上。然后可以在環(huán)境條件下或采用加熱干燥泡沫。
或者，可以根據(jù)以上描述的過程冷凍和凍干以上的泡沫。
2.生物降解和非生物降解泡沫在一個實施方案中，本發(fā)明涉及配制成泡沫、用于輸送治療劑到或通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇、和陰囊上皮的組合物?？梢哉{(diào)節(jié)本發(fā)明泡沫的物理和化學(xué)性能以優(yōu)化它們的所需用途，這由如下方式實現(xiàn)控制引入泡沫的藥理學(xué)活性藥劑的釋放速率。藥物從輸送用具的釋放可以由擴(kuò)散或溶蝕、或由兩者的結(jié)合而發(fā)生，導(dǎo)致藥劑到或通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇、或陰囊上皮的立即的、受控的或脈沖輸送。
藥物釋放的速率取決于藥物的理化性能、泡沫的組成、在給藥位置的周圍介質(zhì)，其中pH、離子強(qiáng)度、溫度、緩沖能力、酶活性、和細(xì)胞活性僅是具有影響力的變量的幾個例子。
從組合物制造，在給藥位置由各種機(jī)理降解成更小單元或聚合物的泡沫支架分類為生物降解體系。優(yōu)選設(shè)計生物降解聚合物以允許由本體或表面溶蝕的藥物釋放，包括單獨或與如下物質(zhì)結(jié)合的天然和合成聚合物多糖的代表性但非限制性例子如藻酸鹽、葡聚糖、纖維素、膠原、及其化學(xué)衍生物，蛋白質(zhì)如白蛋白明膠及其共聚物和共混物，多羧基酸如聚交酯、聚乙醇酯交酯及其共聚物、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚丁酸、聚戊酸、聚交酯-共-己內(nèi)酯、聚酐、多正酯、及其共混物和共聚物。
本發(fā)明中的非降解泡沫體系是這樣一種體系，其中組合物抵制在給藥位置輸送體系三維功能的破壞，使得從組合物的藥物釋放主要為擴(kuò)散。可以單獨或與生物降解聚合物結(jié)合使用以制造如本發(fā)明所述具有所需特性的泡沫組合物的非生物降解聚合物的代表性但非限制性例子包括聚酰胺、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚甲基丙烯酸、及其單獨的衍生物或作為其共聚混合物。
3.泡沫的形狀可以使用本領(lǐng)域已知的適當(dāng)工藝通過凍干來制備具有一定尺寸范圍和各種形狀的泡沫組合物，該形狀包括泡沫膜、片、枕塊、管、圓筒體、球、片劑、環(huán)、珠粒和任何其它所需的形狀，該工藝在聚合物基體中引入孔隙，即凍干法、換氣法、冷凍干燥、烴模板、鹽或微粒浸瀝、凝膠或溶劑流延、氣體膨脹、燒結(jié)、高內(nèi)相乳液的聚合、和游離形式制造技術(shù)如三維聚合物印刷。
將泡沫預(yù)形成為如棉塞、棉塞狀圓筒體、條、墊、枕塊、管、片、球、片劑、環(huán)或珠?；蛩璧娜魏纹渌螤畹挠镁?，或作為一種組分施加到更復(fù)雜藥物輸送系統(tǒng)的表面，該藥物輸送系統(tǒng)包括作為第二組分、由不同材料如由該泡沫覆蓋的常規(guī)陰道棉塞、棉塞狀用具、子宮托、環(huán)、條、墊、枕塊、片、管、球、片劑或珠粒制成的用具。
含藥物的泡沫可以用作獨立藥物輸送平臺，其中將藥物引入泡沫，是泡沫的一部分，或它們可以用作更復(fù)雜藥物輸送系統(tǒng)的一種組分，該輸送系統(tǒng)也可以包括栓劑、棉塞、或棉塞狀用具。藥物可以在固體、半固體、或液體結(jié)構(gòu)的泡沫形成之前引入，或它可以通過部分或完全涂敷預(yù)制造聚合物泡沫支架的內(nèi)孔或表面而引入。
沉積藥物的優(yōu)選途徑是采用濃縮藥物溶液噴淋泡沫，隨后干燥溶劑。
可以通過采用藥物或添加劑在二氯甲烷或乙醇中的稀溶液噴淋泡沫，將藥物和其它添加劑加入到凍干的泡沫中。優(yōu)選溶液的數(shù)量、溫度和環(huán)境空氣速度使得溶液吸收入泡沫中之后溶劑立即蒸發(fā)。此過程相似于當(dāng)對丸劑施加包衣時使用的過程。
選擇每克泡沫施加的溶液體積使得泡沫的基本大部分被涂敷。確定適當(dāng)?shù)娜芤后w積后，選擇藥物濃度以獲得每單位重量或每單位體積的所需藥物劑量。
或者，和較不優(yōu)選地，可以由噴嘴計量藥物溶液到泡沫上。與上述噴淋方法相比，此方法的覆蓋不夠均勻，溶劑除去緩慢。
4.藥物從泡沫的釋放在使用中，將預(yù)形成的泡沫用具放置在與鼻腔、口腔、陰道腔中的上皮緊密接觸處或覆蓋陰唇和陰囊，或在所需的給藥位置使用合適的組合物原位形成泡沫，該組合物在給藥之后立即產(chǎn)生多孔泡沫結(jié)構(gòu)，例如使用可噴啉或可膠凝化組合物。接觸時間由所需的藥物治療作用和藥劑從泡沫組合物的釋放情況確定。與上皮的最優(yōu)選接觸是體內(nèi)放置之后的至少兩小時。由本發(fā)明的教導(dǎo)，藥理學(xué)活性藥劑的最優(yōu)釋放可以持續(xù)至多72小時。通過采用聚合物和/或添加劑的混合物可以實現(xiàn)更長的藥物釋放，允許長期持續(xù)延長的藥物釋放。
通過改變引入聚合物和其它添加劑的組成控制釋放情況，其影響孔隙率和密度以及通過改變用具的尺寸，如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的那樣。在給藥位置與組分相互作用時，生物降解泡沫體系開始崩解成更小的單元。當(dāng)用具的破壞出現(xiàn)時，藥物從泡沫中釋放出，遵循立即、受控或脈沖釋放動力學(xué)。
優(yōu)選，在與上皮接觸之后活性成分連續(xù)釋放至少8小時。對于最先的幾個小時可能需要脈沖釋放，隨后為更緩慢的″維持″釋放速率至多72小時?？梢允褂梅巧锝到獾呐菽w系達(dá)到相似的藥物輸送情況，而藥理學(xué)活性藥劑到或通過上皮組織的輸送速率主要由溶解控制。
本發(fā)明的用具具有良好的粘合性能以在給藥位置保持對上皮的緊密接觸。粘合可要求此用具中的聚合物組合物與給藥位置的組分如水或離子進(jìn)行相互作用。
或者，本發(fā)明中的泡沫組合物可包含賦形劑，該賦形劑促進(jìn)給藥之后用具的固有粘合性能。用具的粘合允許當(dāng)磨損時用具的安全定位，保證在有益于疾病治療的一定時間內(nèi)對活性藥劑的所要求的輸送。
活性成分可主要影響其中給藥的上皮表面，它導(dǎo)致疾病的局部或部分治療或，或者，主要的效果發(fā)生在明顯與給藥位置分開的治療目標(biāo)處，因此，取決于在經(jīng)過上皮組織進(jìn)入體循環(huán)的轉(zhuǎn)移之后活性藥劑的系統(tǒng)分布。在與覆蓋陰道上皮的粘液層接觸時，凍干的泡沫首先吸收流體，這通過溶解開始釋放活性藥劑，同時，支持泡沫結(jié)構(gòu)變成凝膠的降解過程，該凝膠具有良好的結(jié)構(gòu)整體性以在進(jìn)一步溶解成液體之前在延長的時間內(nèi)輸送舒馬普坦(sumatriptan)。此特征促進(jìn)用具的粘合，有助于控制活性成分的輸送速率。
本發(fā)明的用具達(dá)到基本溶解成液體并且直到當(dāng)泡沫或膜用具結(jié)構(gòu)不再明顯的點所要求的時間稱為溶解時間，可以使用體外溶解技術(shù)測定。在完全溶解時，生物降解泡沫在鼻腔分泌物、唾液或陰道流體中完全分散為更小的聚合物單元。因此，不需要除去用具，從鼻腔、口腔或陰道腔的正常排泄由生理學(xué)陰道分泌物的連續(xù)流完成。
在圖3中看到溶解方式和水吸收。從本發(fā)明泡沫或膜的藥物釋放是受控的和可以由設(shè)計改變。具體地，某些聚合物允許更快地吸收進(jìn)入泡沫或凝膠的水，導(dǎo)致藥物的更快釋放。其它聚合物或混合物，特別是包含羥丙基甲基纖維素的那些有益于更緩慢的水吸收和降低的藥物釋放速率。水吸收速率是泡沫釋放藥物能力的一個指標(biāo)。為確定從泡沫的水吸收速率，對單獨或結(jié)合的微結(jié)晶纖維素(Avicel)和HPMC進(jìn)行評價。根據(jù)實施例5-7制備用于此研究的泡沫。
B.膜組合物在一個實施方案中，本發(fā)明涉及配制成膜、用于局部或經(jīng)上皮陰道、口腔、鼻腔、陰唇或陰囊輸送治療劑的聚合物。本發(fā)明的聚合物膜是從各種聚合物溶液制備的高表面積片，該片加工成膜。
相似于泡沫，本發(fā)明的膜的特征為它們的受控化學(xué)和物理性能，其可以根據(jù)它們希望的應(yīng)用進(jìn)行調(diào)節(jié)?？烧{(diào)節(jié)的性能包括親水性、流體吸收速率和包括溶解速率的降解情況。本發(fā)明的膜因此通過溶解或溶蝕或這些機(jī)理的結(jié)合來釋放活性成分，這取決于膜組合物與給藥位置的組分的相互作用，該組分包括但不限于流體和離子。這會達(dá)到所需的膜生物粘合性能，控制對于數(shù)小時或數(shù)天的治療方案所要求的藥劑釋放速率。
典型地，以需要制備約1-約10％(w/w)溶液需要的數(shù)量，在水或非水溶劑，如甲醇、乙醇、甘油、二氯甲烷、丙二醇、碳酸丙烯酯、糖呋醇、鯨蠟醇、二氟乙烷和異丙醇，優(yōu)選凈化水中溶解用作基質(zhì)材料的以下列出的適當(dāng)聚合物，優(yōu)選親水性聚合物，或其混合物制備膜。然后在水或非水溶劑、優(yōu)選凈化水中溶解選擇的約為0.01-約2000mg適當(dāng)數(shù)量的和偶爾更多的藥理學(xué)藥劑或兩種或多種這樣藥劑的混合物。將兩種溶液混合在一起約10分鐘-約幾小時，優(yōu)選約15-60分鐘，將該混合物以0.5-約2mm、優(yōu)選約1mm的層在平表面或板、如玻璃板上，使用例如TCL涂敷器鋪展，在25℃下干燥，直至水完全蒸發(fā)。膜層典型地在約24-約148小時、通常約在70小時后干燥。或者，可以通過噴淋該混合物和干燥來制備膜。
在另外的實施方案中，可以在乙酸、環(huán)己烷、乙腈、叔丁醇、乙醇、和異丙醇中或在水和非水溶劑的混合物中制備含有藥物和添加劑的聚合物溶液。
1.單層膜和多層膜包含藥物的單層膜特別用于其中膜在兩個側(cè)面上與組織接觸的應(yīng)用中。因此藥物能夠從膜的兩個側(cè)面擴(kuò)散出去。
當(dāng)從第二層要求不同的功能時，兩層膜或多于兩層膜是有用的。例如，對于口腔應(yīng)用，藥物洗脫層是抗粘膜所最需的。然而在相反的一面，第二屏蔽膜層可用于防止藥物進(jìn)入唾液和消化系統(tǒng)的損失。有用的屏蔽膜聚合物包括聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、和尼龍。
作為多層膜的功能例子，多層膜由上述屏蔽膜、用作藥物儲槽的中間層、和包括粘膜粘著劑和/或釋放改進(jìn)劑的第三層組成，第三層膜接觸身體，控制膜和組織的粘合和從儲槽層釋放藥物的速率。
2.膜v.泡沫組合物聚合物膜是材料的均勻?qū)?，通常小?mm厚，至少部分地由提供結(jié)構(gòu)整體性的聚合物組成?？蛇x擇地，膜可具有多層結(jié)構(gòu)，其中每個層具有不同的組成。正常膜中夾帶的空氣會遠(yuǎn)小于以體積計的10％。至多0.5英寸厚的更厚聚合物層通常稱為片。
對于本發(fā)明的膜，生產(chǎn)方法是產(chǎn)生至少一種聚合物的溶液。此溶液可包含另外的溶解和不溶的聚合物、藥物、transcutol、賦形劑等?？梢詫⑷芤壕鶆虻劁佌够驀娏茉诒砻?玻璃，紙，或另一個聚合物片)上，可在環(huán)境條件下或可選擇地，加熱干燥。在溶劑蒸發(fā)之后，留下可以剝離的膜。膜由于它們的薄度提供患者對于鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊應(yīng)用的良好舒適感。
相反，如上所述聚合物泡沫可由聚合物組合物組成，其包含至少10％、通常大于50％的由空氣或另一種氣體填充的空隙體積。對于凍干的泡沫，從聚合物和添加劑的溶液開始。正常地至少一種聚合物是水溶性的。在將溶液傾注入所需形狀的模具之后，溶液冷凍成固體。冷凍的溶液，可選擇地，在從模具脫除之后，在低溫，如-40℃下和在低壓下凍干直到水含量降低到低水平。在干燥條件下升溫樣品之后，獲得具有模具形狀的凍干泡沫。泡沫是軟的三維用具，它對于陰道和陰唇治療是特別方便的。
C.用于生產(chǎn)泡沫或膜組合物的基質(zhì)材料用于本發(fā)明的泡沫或膜組合物制備的基質(zhì)材料是親水性或疏水性聚合物，優(yōu)選親水性聚合物。這些聚合物可以單獨使用或彼此結(jié)合使用。當(dāng)使用兩種或幾種聚合物的混合物時，其彼此之間可以有不同的濃度和比例。
基質(zhì)聚合物的非窮盡列舉包括纖維素和纖維素衍生物、微結(jié)晶纖維素、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚丙二醇、二乙烯基二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷。其它可能的聚合物包括纖維素衍生物如羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚交酯、聚乙醇酯交酯、聚甲基丙烯酸、聚-γ-芐基-L-谷氨酸酯、聚富馬酸丙二醇酯、聚-∈-己內(nèi)酯，聚-對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，5-二甲基-1，5-己二烯、二乙烯基苯、聚苯乙烯-二乙烯基苯、聚酐如聚雙對羧基-苯氧基丙烷-共-癸二酸、聚羥基鏈烷酸酯如聚-β-羥基丁酸酯或聚-β-丁內(nèi)酯、和烷基取代的硅膠如正硅酸四乙酯和二甲基二乙氧基硅烷。
1.親水性聚合物適于泡沫或膜制造的親水性聚合物的例子包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇(PEG)、藻酸、藻酸鈉鹽、粘膠質(zhì)、明膠、膠原、聚乙烯基吡咯烷酮、泊洛沙姆(poloxamer)、丙烯酸基聚合物，如聚羧乙烯、noveon、聚氨酯、聚乙烯醇、殼聚糖、羥丙基纖維素、聚環(huán)氧乙烷、纖維結(jié)合素、透明質(zhì)酸、多糖膠如刺梧酮樹膠、聚丙烯酰胺、聚卡波非、葡聚糖、黃單胞菌膠、聚丙烯酰胺、聚丙烯酰胺、交聯(lián)的聚甲基乙烯基醚-共-馬來酸酐，市售為GentrezTM、明膠、玉米淀粉及其混合物。
2.疏水性聚合物適于形成泡沫和或膜的疏水性聚合物的例子尤其是聚環(huán)氧丙烷、聚酰胺、聚苯乙烯、和聚甲基丙烯酸。
在表1中列出用于泡沫和膜制備的合適和優(yōu)選的基質(zhì)材料及其混合物。
表1
使用的藻酸是藻酸鈉鹽。
3.添加劑泡沫和膜配制劑可僅包括兩種組分，即上述聚合物和以下在部分D中所述治療劑，或它們可包含另外的組分，該另外的組分包括各種賦形劑和添加劑，如釋放改進(jìn)劑、粘膜粘著劑、和/或滲透促進(jìn)劑/吸收促進(jìn)劑、填料、染料等，或其它藥用賦形劑和添加劑。
a.粘膜粘著劑如上所述，本發(fā)明的泡沫或膜組合物包含聚合物，它可具有或可以不具有粘膜粘著性能。在許多情況下，聚合物，特別是親水性聚合物具有某些程度的粘膜粘著性能。這樣的性能有利地支持本發(fā)明的組合物粘合到粘膜、陰唇或陰囊上皮的能力，然而，它可能足以或可能不足以達(dá)到對于組合物對組織的局部粘合的完全粘膜粘合或提供藥理學(xué)藥劑的經(jīng)上皮、經(jīng)陰唇或經(jīng)陰囊輸送的足夠支持。在這樣的情況下，組合物可方便地包含另一種粘膜粘著劑以達(dá)到與組織的延長和緊密接觸、組合物對組織的粘合和藥物與粘膜、陰唇或陰囊表面的相互作用。
用于增加膜或泡沫用具對粘膜的粘合的粘膜粘著劑優(yōu)選是聚合物如羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚交酯-共-乙醇酸交酯、殼聚糖、殼聚糖酯或亞丙基二氯殼聚糖、海藻酸鈉、泊洛沙姆、聚羧乙烯、粘膠質(zhì)、或另一種纖維素衍生物。由于它可是泡沫或膜制備的一種基質(zhì)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)特別優(yōu)選用于本發(fā)明。粘膜粘著劑的其它例子包括聚丙烯酸、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非(polycarbophil)和聚羧乙烯(carbopol)。
粘膜粘著劑典型地以約0.5-約10％存在。
b.滲透促進(jìn)劑/吸收促進(jìn)劑對于使用經(jīng)粘膜、經(jīng)陰唇或經(jīng)陰囊組合物將藥物輸送到體循環(huán)，組合物另外包括吸收促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。
吸收促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑是可電離或不可電離分子，它們改變上皮的物理和/或生物化學(xué)屏蔽性能，增強(qiáng)了藥理學(xué)活性藥劑進(jìn)入體循環(huán)的轉(zhuǎn)移。
可電離滲透促進(jìn)劑包括陽離子、陰離子、和兩性離子賦形劑，它們適于改進(jìn)親水性和親脂性藥物分子經(jīng)過陰道、鼻腔、口腔和陰唇或陰囊表面的覆蓋上皮的轉(zhuǎn)移。
優(yōu)選的陰離子滲透促進(jìn)劑包括脂肪酸的衍生物、膽汁酸、磷酸酯、羧酸鹽、和硫酸鹽/磺酸鹽。為簡例起見，對于陰離子滲透促進(jìn)劑顯示鈉反荷離子，它不是限制性的，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員目前已知或未來發(fā)現(xiàn)的任何其它生物兼容性的反荷離子。
具體地，優(yōu)選的陰離子滲透促進(jìn)劑包括己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚油酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、磺琥辛酯鈉、牛膽酸鈉、膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、去氧膽酸鈉、牛磺脫氧膽酸鈉、甘氨脫氧膽酸鈉、烏索脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、?；蛆Z脫氧膽酸鈉、二醇鵝脫氧膽酸鈉、膽酰肌氨酸鈉、N-甲基?；悄懰徕c、?；?24，25-二氫夫西地酸(fusidate)鈉、聚氧乙烯-10油基醚磷酸二鈉、脂肪醇的酯化產(chǎn)物或與磷酸或酸酐的脂肪醇乙氧基化物、醚羧酸鹽、琥珀化甘油單酯、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂酰基丙二醇?xì)溏晁狨?、甘油單酯和甘油二酯的?二乙酰基化酒石酸酯，甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳酯、脂肪酸的乳酰基酯、藻酸鹽、乙氧基化烷基硫酸鹽、烷基苯砜、α-烯烴磺酸鹽、?；u乙基磺酸鹽、?；；撬猁}、烷基甘油醚磺酸鹽、辛基磺基琥珀酸二鈉、十一碳烯酰氨基-MEA-磺基琥珀酸二鈉、磷脂酸、磷脂?；视?、聚丙烯酸、透明質(zhì)酸鈉、甘草亭酸、乙二胺四乙酸鹽和檸檬酸鈉。
陽離子滲透促進(jìn)劑包括銨鹽和吡啶鎓鹽。為簡便起見，對于陽離子滲透促進(jìn)劑顯示氯根反荷離子，它不是限制性的，包括本領(lǐng)域技術(shù)人員目前已知或未來發(fā)現(xiàn)的任何其它生物兼容性的反荷離子。具體地，優(yōu)選的陽離子滲透促進(jìn)劑包括殼聚糖、三甲基殼聚糖、聚-L-精氨酸殼聚糖、聚-L-賴氨酸殼聚糖、胺化明膠、氯化十六烷基三銨、氯化癸基三甲基銨、氯化鯨蠟基三甲基銨、氯化烷基芐基二甲基銨、氯化二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨、氯化乙基吡啶鎓、氯化異丙基吡啶鎓、N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸、N-辛基，N，N-二乙基甘氨酸、聚氧乙烯-15椰胺、聚-L-賴氨酸、聚-L-精氨酸。
兩性離子滲透促進(jìn)劑包括在給藥位置同時顯示正電荷和負(fù)電荷的天然和合成化合物。具體地，優(yōu)選的兩性離子滲透促進(jìn)劑包括卵磷脂、溶血卵磷脂、羥化卵磷脂、溶血磷脂膽堿、磷酸卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、二癸?；?L-α-磷酸卵磷脂、月桂?；舛緣A、?；舛緣A、棕櫚?；?D，L-肉毒堿。
這些促進(jìn)劑的濃度隨著化合物不同而變化顯著，然而，它們優(yōu)選以約0.01-約60％，和更優(yōu)選約10-約15％的濃度使用。
不可電離二醇醚衍生物是由選自如下的化合物表示的聚氧乙烯烷基醚、酯或與甘油酯的二醇衍生物聚氧乙烯烷基醚例如，聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯單油基醚和乙氧基二甘醇、聚氧乙烯基烷基苯酚，例如聚氧乙烯基壬基苯酚和聚氧乙烯辛基苯酚醚，聚氧乙烯甾醇，例如聚氧乙烯膽甾醇醚和聚氧乙烯大豆甾醇醚，和環(huán)糊精，例如α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精，甲基化-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精或山梨醇。
不可電離二醇酯衍生物是聚氧乙烯二醇酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯或聚氧乙烯植物油或氫化油，該衍生物由選自如下的化合物表示聚氧乙烯二醇酯，例如聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯單和二油酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯甘油基月桂酸酯和聚氧乙烯甘油基油酸酯、聚丙二醇脂肪酸酯，例如油酸丙二醇酯和硬脂酸丙二醇酯、聚氧乙烯甘油酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯和聚氧乙烯三硬脂酸酯、聚氧乙烯植物油或氫化油，例如聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯杏仁油(almond oil)、聚氧乙烯杏仁油(apricot kernel oil)、聚氧乙烯辛酸或癸酸甘油酯或月桂?；垡叶几视王?。
與甘油酯的不可電離二醇衍生物由與甘油酯的二醇衍生物表示，例如聚氧乙烯油酸酯和聚氧乙烯甘油基硬脂酸酯。
在用于形成本發(fā)明的泡沫或膜的聚合物組合物中，變化或不可電離的促進(jìn)劑以約0.01-約60wt％，優(yōu)選約5-約25wt％，最優(yōu)選約10-約15wt％的數(shù)量存在。
最優(yōu)選的不可電離二醇衍生物是乙氧基二甘醇，也已知為TRANSCUTOL，購自Gattefosse，Westwood，N.J。
c.釋放改進(jìn)劑為達(dá)到從粘膜、經(jīng)粘膜、陰唇、經(jīng)陰唇、陰囊、或經(jīng)陰囊泡沫或膜組合物的所需藥物釋放，將藥理學(xué)藥劑非必要地引入載體，藥物對于該載體具有低親合力，該載體促進(jìn)從泡沫或膜的藥物釋放或該載體可改進(jìn)這樣的釋放速率。因此，將親脂性藥物引入親水性改性劑和將親脂性藥物引入親水性載體。
親水性改性劑包括聚乙二醇200、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、聚氧乙烯甘油基椰酸酯和聚羧乙烯。
疏水性改性劑包括Suppocire AS2、Suppocire AS2X、suppocire CM、WitepsolH15、Witepsol W25、礦物油、玉米油、石蠟油、蕓苔油、蓖麻油、棉籽油、卵磷脂、花生油、芝麻油、大豆油和氫化植物油。
釋放改進(jìn)劑可以在組合物中以約5％-約70wt％的數(shù)量存在。
d.其他賦形劑和添加劑1.增溶劑增溶劑用于在用具的生產(chǎn)期間增加藥劑在配制劑中的溶解度或，或者，在用具的使用期間增加藥劑在組織流體中的溶解度。
可以使用任何藥用增溶劑。優(yōu)選的增溶劑是聚乙二醇(PEG)、環(huán)葡聚糖、糖呋醇、丙二醇、碳酸丙烯酯和表面活性劑。
典型地以約5％-約30％的數(shù)量加入增溶劑。
2.緩沖劑緩沖劑用于控制用具中間環(huán)境的pH以控制或提高藥劑的釋放。任何藥用緩沖劑或其混合物可用于本發(fā)明的目的。例示的緩沖劑是偏磷酸鉀、磷酸鉀、一元乙酸鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、硼酸、酒石酸、氨基丁三醇檸檬酸酯(tris citrate)和三乙醇胺。
典型地以約1％-約10％的數(shù)量加入緩沖劑。
3.填料填料是用于增加尺寸或改進(jìn)用具使用性的惰性成分。任何藥用填料可以方便地用于本發(fā)明的目的。例示的填料是碳酸鈣、二氧化硅、二氧化鈦、石蠟、硬脂酸、滑石、蠟和硬脂酸鋅。
典型地以約5％-約15％的數(shù)量加入填料。
4.防腐劑防腐劑用于防止在貯藏期間微生物的生長?？梢允褂盟械闹扑幒线m的防腐劑。優(yōu)選的防腐劑是苯扎氯銨、對羥基苯甲酸丙酯、芐基醇、山梨酸、苯酚、苯乙醇、BHA和BHT。
典型地以約0.01％-約5％的數(shù)量加入防腐劑。
5.增塑劑增塑劑是用于軟化膜或泡沫的化合物。例示的增塑劑是甘油、水、聚乙二醇、丙二醇、山梨醇和三醋汀，以提及一些。
典型地以約5％-約25％的數(shù)量加入增塑劑。
6.表面活性劑表面活性劑，如吐溫80、月桂基硫酸鈉和Brij，如需要可以有利地采用0.01％-約5％的數(shù)量加入。
7.抗氧劑適用于泡沫和膜的抗氧劑選自抗壞血酸、BHA、BHT、亞硫酸氫鈉、維生素E、偏亞硫酸氫鈉和沒食子酸丙酯，可以采用0.1％-約3％的數(shù)量加入。
D.藥理學(xué)藥劑本發(fā)明的泡沫或膜組合物適于將任何藥理學(xué)藥劑或兩種或多種藥劑的混合物經(jīng)上皮輸送，當(dāng)局部輸送到陰道、鼻腔、口腔、陰唇或陰囊上皮時它有助于治療效果或可以通過陰道、鼻腔、口腔、陰唇或陰囊上皮輸送到體循環(huán)。
a.代表性藥理學(xué)藥劑使用本發(fā)明的泡沫或膜可以很方便地進(jìn)行輸送的代表性藥理學(xué)藥劑是抗炎劑、鈣或鉀信道拮抗劑、β-腎上腺素能激動藥、血管舒張劑、局部麻醉劑、環(huán)氧合酶抑制劑、抗菌劑、抗病毒劑、抗緊張劑、抗癲癇劑、抗真菌劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗偏頭痛劑、抗HIV劑、抗神經(jīng)變性劑、抗癌劑、類阿片止痛劑、和生物技術(shù)衍生的藥理學(xué)藥劑，如蛋白質(zhì)和肽。這些藥物的非限制性代表性例子是非甾體抗炎劑，它包括阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、苯基丁氮酮、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘普酮、酮咯酸、和萘普生。
鈣信道拮抗劑的例子包括地爾硫卓、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、和芐普地爾。
鉀信道阻滯劑的例子包括多非利特、阿莫蘭特、司美利特、氨巴利特、阿齊利特、替地沙米、索他洛爾、吡羅昔康、和伊布利特。
β-腎上腺素能激動藥的例子包括特布他林、沙丁胺醇、奧西那林、和利托君。
血管舒張劑包括硝酸甘油、硝酸異山梨酯和單硝酸異山梨酯。
環(huán)氧合酶(COX)抑制劑的例子是乙酰水楊酸、萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、芬那酯、布洛芬、雙氯芬酸、替諾昔康、bromfenal、塞來考昔、萘普酮、苯基丁氮酮、羅非考昔、舒林酸、美洛昔康和氟舒胺。
局部麻醉藥的例子包括利多卡因、甲哌卡因、依替卡因、布比卡因、2-氯普魯卡因鹽酸鹽、普魯卡因、和鹽酸丁卡因。
抗骨質(zhì)疏松藥的例子是選自如下的二膦酸鹽阿倫膦酸鹽、氯膦酸鹽、1-羥基-乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、氨羥二磷酸二鈉、替魯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、奧帕膦酸鹽，利塞膦酸鹽、奈立膦酸鹽和唑來膦酸鹽。
抗真菌劑、抗菌劑的例子是咪康唑、特康唑、異康唑、芬替康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑、克林霉素、5-氟脲嘧啶、阿昔洛韋、AZT、泛昔洛韋、青霉素、四環(huán)素、紅霉素、安潑那韋、amividine、更昔洛韋、indivaris、lapinavis、那非那韋、rifonavir和saguinar。
抗偏頭痛劑的例子是阿莫曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦、佐米曲坦、麥角胺、氫化麥角胺、波生坦和拉萘匹坦。
抗瘤(neoplastin)或化療藥物的例子是長春新堿、順鉑、多柔比星、柔紅霉素、放線菌素D、秋水仙堿、地高辛、依托泊苷、托泊昔康、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、吉西他濱、米托蒽醌、托泊昔康、替泥泊苷、長春堿和絲裂霉素C。
抗HIV劑的例子是沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、安潑那韋、那非那韋、洛匹那韋和更昔洛韋。
止惡心藥的例子是aprepitant、賽克力嗪、多拉司瓊、多潘立酮、屈大麻酚、左南曲朵、甲氧氯普胺、大麻隆、昂丹司瓊、丙氯拉嗪、異丙嗪和托烷司瓊。
類阿片止痛劑的例子是丁丙諾啡、強(qiáng)啡肽A、芬太尼、甲硫啡肽、嗎啡、納洛酮、噴他佐辛和螺朵林。
抗癲癇劑的例子是卡馬西平、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、和丙戊酸鹽。
用于神經(jīng)變性疾病治療的抗緊張劑的例子是溴隱亭、卡比多巴、加蘭他敏、美金剛、培高利特、司來吉蘭、他克林和苯海索。
用于治療精神病癥的藥物的例子是阿普唑侖、阿米替林、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、丁螺環(huán)酮、氯氮卓、氯丙嗪、氯氮平、地西泮、氟西汀、氟奮乃靜、氟哌啶醇、丙米嗪、洛沙平、metrotiline、奧沙西泮、帕羅西汀、奮乃靜、苯乙肼、匹莫齊特、普拉西泮、普羅替林、利培酮、司來吉蘭、舍曲林、thoridazine和曲唑酮。
抗惡心藥的例子是aprepitant、賽克力嗪、多拉司瓊、多潘立酮、屈大麻酚、左南曲朵、甲氧氯普胺、大麻隆、昂丹司瓊、丙氯拉嗪、異丙嗪和托烷司瓊。
生物技術(shù)衍生藥物的例子是胰島素、降鈣素、生長抑素、加壓素、醋酸亮丙瑞林(luprolide)、縮宮素、比伐盧定、依替巴肽(integrilin)、腦促尿鈉排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17肽、齊考諾肽、三苯美侖(cereport)、白細(xì)胞介素、人化抗體和生長激素。
b.藥理學(xué)藥劑的劑量以局部或全身治療有效的數(shù)量加入藥理學(xué)藥劑。典型地，以約0.01-約2000mg的數(shù)量加入藥物，如下所示。偶然地，劑量可超過2000mg范圍直到20,000mg，特別是當(dāng)存在重復(fù)給藥時。
鈣信道拮抗劑芐普地爾(50-1600mg)，地爾硫卓(30-1500mg)，非洛地平(1-50mg)，伊拉地平(1-20mg)，尼卡地平(30-600mg)，硝苯地平(15-650mg)，尼莫地平(100-1400mg)，維拉帕米(100-1500mg)。
鉀信道阻滯劑阿莫蘭特，氨巴利特，阿齊利特，多非利特(0.2-5mg)，伊布利特(0.3-5mg)，司美利特，索他洛爾，(80-1300mg)，替地沙米。
β-腎上腺素能激動藥奧西那林(20-240mg)，利托君(100-2000mg)，沙丁胺醇(0.1-5mg)，特布他林(1-60mg)。
血管舒張劑硝酸異山梨酯(10-500mg)，單硝酸異山梨酯(10-250mg)，硝酸甘油(2-150mg)。
環(huán)氧合酶抑制劑乙酰水楊酸(5-8000mg)，溴芬酸，塞來考昔(100-2400mg)，雙氯芬酸(50-800mg)，芬那酯，氟舒胺，布洛芬(600-6,000mg)，吲哚美辛(30-600mg)，酮洛芬(50-1200mg)，酮咯酸(5-200mg)，美洛昔康(2-60mg)，萘普酮(500-4,000mg)，萘普生(100-3000mg)，phylbutazone，羅非考昔(5-200mg)，舒林酸，替諾昔康。
局部麻醉藥2-氯普魯卡因(50-2400mg)，布比卡因(50-1600mg)，依替卡因，利多卡因(10-150mg)，甲哌卡因(25-1600mg)，普魯卡因(150-3,000mg)，丁卡因。
抗骨質(zhì)疏松藥阿倫膦酸鹽(2-160mg)，奧帕膦酸鹽，氯膦酸鹽(1-3200mg)，1-羥基-乙基-1，1-二膦酸(2-1400mg)，伊班膦酸鹽(0.01-100mg)，奈立膦酸鹽(0.1-200mg)，氨羥二磷酸二鈉(1-3,000mg)，利塞膦酸鹽(0.05-50mg)，替魯膦酸鹽(0.02-400mg)，唑來膦酸(0.05-150mg)。
抗菌劑阿昔洛韋(100-4,000mg)，安潑那韋(150-7,200mg)，amivudine(10-1200mg)，布康唑，克林霉素(75-20,000mg)，克霉唑(5-200mg)，益康唑(2-100mg)，紅霉素(100-16,000mg)，泛昔洛韋，芬替康唑，氟康唑(50-1600mg)，更昔洛韋(250-12,000mg)，茚地那韋(400-9,600mg)，異康唑，酮康唑(1-6400mg)，洛匹那韋(50-2000mg)，甲硝唑(100-10,000mg)，咪康唑(600-15,000mg)，那非那韋(300-10,000mg)，制菌霉素(0.5-12 Mio U)，青霉素VK(100-8000mg)，利托那韋(150-4800mg)，沙奎那韋(300-15,000mg)，特康唑(2-400mg)，四環(huán)素(300-16,000mg)。
抗偏頭痛劑阿莫曲坦(2-100mg)，波生坦(50-1000mg)，氫化麥角胺(1-20mg)，依來曲普坦(1-400mg)，麥角胺，夫羅曲普坦，拉萘匹坦，那拉曲坦(0.5-20mg)，利扎曲普坦(2-120mg)，舒馬普坦(10-800mg)，佐米曲坦(0.5-40mg)。
抗瘤劑/化療藥物放線菌素D，順鉑(5-400mg/m2)，秋水仙堿(0.1-50mg)，環(huán)磷酰胺(50-800mg)，柔紅霉素，多西他賽，多柔比星(50-2,500mg/m2)，依托泊苷，吉西他濱(70-4,000mg/m2)，伊立替康，甲氨喋呤(0.2-40mg)，米托蒽醌(0.05-2mg/m2)，絲裂霉素C，紫杉醇，替泥泊苷，托泊昔康，長春堿，長春新堿(1-200mg)。
生物技術(shù)衍生藥物阿巴瑞克，比伐盧定(0.5-1000mg)，降鈣素(100-20,000IU)，cereport，丙谷胺G17肽，生長激素，人化抗體，胰島素，integrilin(0.1-1400mg)，白細(xì)胞介素，luprolide，腦促尿鈉排泄肽(0.001-2mg)，縮宮素(0.01-10,000U)，生長抑素，加壓素(0.1-40,000U)，齊考諾肽。
止惡心藥aprepitant(40-600mg)，賽克力嗪，多拉司瓊(25-400mg)，多潘立酮，屈大麻酚(1-60mg/m2)，左南曲朵，甲氧氯普胺(10-200mg)，大麻隆，昂丹司瓊(4-75mg)，丙氯拉嗪(5-600mg)，異丙嗪(5-200mg)，托烷司瓊。
類阿片止痛劑丁丙諾啡(0.5-2000mg)，強(qiáng)啡肽A，芬太尼(0.1-10mg)，甲硫啡肽，嗎啡(30-1000mg)，納洛酮(0.1-3000mg)，pentazocine(50-1500mg)，螺朵林。
抗癲癇劑卡馬西平(100-9,600mg)，氯硝西泮(3-60mg)，苯巴比妥(15-800mg)，苯妥英(150-1200mg)，撲米酮(5-3000mg)，丙戊酸鹽(350-12,000mg)神經(jīng)變性疾病中的藥物溴隱亭(0.5-400mg)，卡比多巴(5-400mg)，加蘭他敏(4-100mg)，美金剛，培高利特(0.02-20mg)，司來吉蘭(2-40mg)，他克林(20-650mg)，苯海索(0.5-40mg)精神病癥中的藥物阿普唑侖(0.2-40mg)，阿米替林(5-400mg)，阿莫沙平(25-1200mg)，丁氨苯丙酮(25-1800mg)，丁螺環(huán)酮(5-250mg)，氯氮卓(5-1200mg)，氯丙嗪(10-3200mg)，氯氮平(5-1200mg)，地西泮(1-200mg)，氟西汀(5-350mg)，氟奮乃靜(0.2-40mg)，氟哌啶醇(0.5-400mg)，丙米嗪(10-1200mg)，洛沙平(10-1000mg)，馬普替林(10-1000mg)，奧沙西泮(20-600mg)，帕羅西汀(5-250mg)，奮乃靜(10-300mg)，苯乙肼(20-400mg)，匹莫齊特(0.5-40mg)，普拉西泮，普羅替林(10-300mg)，利培酮(0.1-20mg)，司未吉蘭(2-40mg)，舍曲林(10-800mg)，thoridazine，曲唑酮(50-1200mg。
c.藥理學(xué)藥劑從泡沫或膜組合物的均勻性和釋放為確定本發(fā)明的泡沫或膜是否有效用于藥物輸送和是否因此適用于治療目的，測定藥物從泡沫或膜的釋放和它的均勻性。
使用含有在藻酸鈉鹽中的酮咯酸氨丁三醇的凍干泡沫棒測定表達(dá)為藥理學(xué)藥劑從泡沫的回收和釋放％的均勻性。
酮咯酸在根據(jù)實施例5制備的泡沫中的分布均勻性由UV吸光度方法測量。通過在322.5nm(徑長12.31mm)下對于如下物質(zhì)測量UV吸光度建立酮咯酸在去離子水中的標(biāo)準(zhǔn)曲線單獨的藻酸，含有酮咯酸(7.4％)和藻酸鈉鹽(92.6％)的酮咯酸溶液，和包括酮咯酸(3.8％)，藻酸(48.1％)和羥丙基甲基纖維素(48.1％)混合物的酮咯酸溶液。不含藥物的藻酸溶液單獨用作對照物，具有可忽略的吸光度。
對于此研究，選擇從包含7.4％酮咯酸和92.6％藻酸的混合物制備的三個泡沫棒A，B和C用于分析。將約2mm的不規(guī)則材料從泡沫棒的兩端去掉。使用保險刀片，將每個泡沫棒分成長度9mm的5個更短的圓筒形區(qū)段。記錄每個區(qū)段的重量。使用高強(qiáng)度混合器將每個區(qū)段分散入200ml去離子水。記錄每個溶液在322.5nm的UV吸光度。
從標(biāo)準(zhǔn)曲線，以μg/ml計的酮咯酸溶液濃度按如下關(guān)系式計算吸光度＝0.051×濃度+0.0001。
對于每個泡沫區(qū)段，乘以200ml的濃度得到酮咯酸在該溶液中的重量(μg)。對于每個區(qū)段，將酮咯酸重量除以泡沫區(qū)段的重量得到以每mg泡沫μg酮咯酸計的每個區(qū)段酮咯酸重量。最后，將獲得的結(jié)果除以來自配制劑的理想數(shù)值(73.4μg/mg泡沫)得到從每個泡沫區(qū)段回收的％酮咯酸。結(jié)果見表2。
表2酮咯酸回收率(％)
理想的100％酮咯酸回收率是每1mg泡沫73.4μg酮咯酸。
藻酸鈉鹽(AA)溶液濃度為每100g水包含2.5g藻酸。
酮咯酸氨丁三醇的濃度代表泡沫重量的7.43％。酮咯酸∶AA的比例是2∶25。
如表2所示，對于所有三個棒的平均回收率非常接近100％，即分別地95.7，97.4和97.7％。結(jié)果顯示當(dāng)藥物以藥物對聚合物的2∶25比例存在時，從藻酸鈉鹽制備的泡沫中酮咯酸釋放幾乎可以達(dá)到100％。
以上的研究進(jìn)一步展開到在pH 4.22磷酸鹽緩沖液中酮咯酸氨丁三醇從藻酸鈉鹽/HPMC泡沫的釋放。對于該研究，酮咯酸濃度是7.4％，規(guī)格化到120mg泡沫。泡沫為從藻酸鈉鹽/HPMC混合物制備。
顯示在圖1中的結(jié)果表明與僅從酮咯酸和藻酸制備的泡沫相比，從酮咯酸、藻酸和HPMC的混合物制備的泡沫具有更緩慢的酮咯酸受控釋放速率。
在圖1中可以看出，與僅從酮咯酸和藻酸鈉鹽制備的泡沫相比，從酮咯酸、藻酸鈉鹽和HPMC的混合物制備的泡沫具有更緩慢的酮咯酸受控釋放速率。
如圖1所示，大約93％的酮咯酸從藻酸泡沫在2小時釋放，而大約54％的藥物同時從50∶50AA∶HPMC泡沫釋放。
這些結(jié)果說明藥物從泡沫的緩慢對快速釋放的點。可以通過改變基質(zhì)或通過結(jié)合基質(zhì)材料和改變它們相對于彼此或相對于藥物的比例而方便地控制和調(diào)節(jié)釋放速度。
數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示酮咯酸在凍干藻酸或藻酸/HPMC混合物中的分布特別均勻。
如圖1所示，大約93％酮咯酸從藻酸泡沫在2小時釋放，而大約54％藥物同時從藻酸/HPMC泡沫(50∶50)釋放。
這些結(jié)果說明藥物從泡沫的緩慢對快速釋放的點?？梢酝ㄟ^改變基質(zhì)或通過結(jié)合基質(zhì)材料和改變它們相對于彼此或相對于藥物的比例而方便地控制和調(diào)節(jié)釋放速度。
數(shù)據(jù)進(jìn)一步顯示酮咯酸在凍干藻酸或藻酸/HPMC混合物中的分布特別均勻。
對于膜組合物進(jìn)行相同類型的試驗，其中測量酮咯酸從藻酸膜進(jìn)入pH 4.2的合成陰道流體的釋放。
如圖2所示，在兩小時間隔下，大約55％酮咯酸從由96.2％藻酸(鈉鹽)和3.8％酮咯酸組成的溶液制備的膜釋放。膜根據(jù)實施例7制備。
對于膜組合物進(jìn)行相同類型的試驗，其中測量酮咯酸從藻酸膜進(jìn)入pH 4.2的合成陰道流體的釋放。如圖2所示，兩小時后，大約55％酮咯酸從由96.2％藻酸鈉鹽和3.8％酮咯酸組成的溶液制備的膜釋放。膜根據(jù)實施例7制備。
d.藥物從泡沫的釋放從本發(fā)明泡沫或膜的藥物釋放是受控的和可以由設(shè)計改變。具體地，某些聚合物允許更快吸收進(jìn)入泡沫或凝膠的水，導(dǎo)致藥物的更快釋放，其它聚合物或混合物，特別是包含羥丙基甲基纖維素的那些有益于更緩慢的水吸收和降低的藥物釋放速率。
為確定從泡沫的水吸收和藥物釋放，對單獨或以各種濃度結(jié)合的微結(jié)晶纖維素(Avicel)、HPMC進(jìn)行測試。根據(jù)實施例4-6制備用于此研究的泡沫。
在圖3中顯示此研究的結(jié)果。圖3清楚地顯示與從包含相同數(shù)量每種物質(zhì)(50％/％50％)的AVICEL/HPMC混合物制備的泡沫或僅從HPMC制備的泡沫相比，從AVICEL/HPMC混合物(95.2％/4.8％)制備的泡沫更快和以更大數(shù)量吸收水。
圖3展示對于從AVICEL/HPMC混合物制備的泡沫，水吸收取決于微結(jié)晶纖維素(AVICEL)的比例。當(dāng)相對于HPMC的比例更高時觀察到更快的水吸收。HPMC減緩水吸收。
e.改進(jìn)藥物釋放為制造具有快速釋放藥理學(xué)活性藥劑性能的泡沫或膜層，選擇聚合物或聚合物的混合物以提高藥物在水合聚合物層中的溶解度。對于高溶解度藥物，吸濕性聚合物如纖維素衍生物單獨或與降低粘度的賦形劑、例如表面活性劑結(jié)合使用?；蛘撸梢酝ㄟ^引入少部分的疏水性聚合物如聚乙烯或聚丙烯和使用溶解度增強(qiáng)劑和/或表面活性劑促進(jìn)低溶解度藥物的溶解。
通過引入在水合時提高粘度的聚合物或降低藥物溶解度的聚合物，達(dá)到受控和持續(xù)釋放。引入不同物理形式如無定形對結(jié)晶的藥物粒子也可延遲藥物從泡沫或膜用具的釋放。包括快速與持續(xù)釋放層結(jié)合的平衡方案會達(dá)到脈沖釋放，該脈沖釋放有益于疾病的治療。
局部泡沫、膜、和噴霧劑典型地包含數(shù)量為約0.5wt％-約10wt％濃度的粘膜粘著劑、約1％-約10％滲透促進(jìn)劑、和約1％-約10％緩沖劑，其中藥物對聚合物比例是從約1-15到約85-99。
經(jīng)粘膜、經(jīng)陰唇或經(jīng)陰囊泡沫和膜典型地包含數(shù)量為約0.5wt％-約25wt％濃度的粘膜粘著劑、約5％-約25％滲透促進(jìn)劑和約1％-約10％緩沖劑，其中藥物對聚合物比例是約1-15到約85-99。
本發(fā)明的局部泡沫或膜至少包括親水性或疏水性聚合物，優(yōu)選具有粘膜粘著性能的聚合物和藥理學(xué)藥劑。如果聚合物的粘膜粘著性能很輕微或如果聚合物不具有粘膜粘著性能，則加入粘膜粘著劑。
經(jīng)粘膜的藥物輸送允許藥物直接通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮傳遞進(jìn)入體循環(huán)，因此避免侵入性靜脈給藥或較不有效的口服給藥。
II.治療組合物本發(fā)明的治療組合物是局部鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊組合物或經(jīng)上皮組合物，其通過鼻腔、口腔或陰道粘膜或通過陰唇或陰囊上皮輸送藥物到體循環(huán)。
d.局部鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊泡沫或膜本發(fā)明的局部泡沫或膜至少包括親水性或疏水性聚合物，優(yōu)選具有粘膜粘著性能的聚合物和藥理學(xué)藥劑。如果聚合物的粘膜粘著性能輕微或如果聚合物不具有粘膜粘著性能，則加入粘膜粘著劑。
B.經(jīng)上皮組合物經(jīng)上皮藥物輸送允許藥物直接通過鼻腔、口腔、陰道粘膜或通過陰唇或陰囊上皮傳遞進(jìn)入體循環(huán)，因此避免侵入性靜脈藥物或較不有效的口服給藥。
本發(fā)明的經(jīng)粘膜或經(jīng)上皮泡沫或膜典型地至少包括親水性或疏水性聚合物基質(zhì)，優(yōu)選具有粘膜粘著性能的聚合物、滲透促進(jìn)劑或吸收促進(jìn)劑和和藥理學(xué)藥劑。如果聚合物的粘膜粘著性能輕微或如果聚合物基質(zhì)不具有粘膜粘著性能，則加入粘膜粘著劑。
C.具體的例示泡沫或膜組合物具體和優(yōu)選的局部，和經(jīng)上皮泡沫或膜組合物是包括聚合物、優(yōu)選配制用于快速或緩慢藥物輸送的粘膜粘著聚合物或聚合物混合物的組合物。這些組合物也包括空泡沫或膜，它可以方便地引入藥物溶液或粉末。也包括其中泡沫或膜用于覆蓋常規(guī)用具、如棉塞的組合物，這取決于從這種用具中對藥物釋放進(jìn)行調(diào)節(jié)的聚合物(s)，取決于它們的用途。
因此，對于快速藥物釋放對于局部用途，組合物主要包含與適當(dāng)粘膜粘著劑結(jié)合的AVICEL類聚合物，而對于緩慢釋放，組合物主要包含HPMC類聚合物，它可具有粘膜粘著性能但主要調(diào)節(jié)藥物的釋放。
本發(fā)明的泡沫或膜組合物基本由如下物質(zhì)的結(jié)合物組成約0.01mg-約2000mg和偶爾更高的有效量藥理學(xué)藥劑，該藥劑選自以上在部分D中例示的藥劑或適于經(jīng)粘膜輸送的任何其它藥物，引入從聚合物或其混合物制備的泡沫或膜，優(yōu)選包含至少一種或幾種滲透促進(jìn)劑和/或釋放改進(jìn)劑和/或另外的粘膜粘著劑和/或另外的非毒性藥理學(xué)可接受生物相容性賦形劑。
該組合物典型地配制為適于插入鼻腔、口腔或陰道腔的泡沫或膜或以適于放置在陰唇或陰囊上的形狀配制，該組合物進(jìn)一步非必要地引入鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊用具或覆蓋這樣的用具。
在表3中列出具體的代表性組合物。
表3泡沫和膜配制劑
AA＝藻酸，鈉鹽(Sigma)HPMC＝羥丙基甲基纖維素USP(Dow Chemical)Ktr＝酮咯酸氨丁三醇USP(Quimica Sintetica)Avicel＝Avicel NF，Ph-101(FMC Biopolymer)，公稱粒度50微米Wt％＝干燥組分在泡沫中的重量％
在制備本發(fā)明經(jīng)粘膜或經(jīng)上皮組合物的通用方法中，取決于藥物的本質(zhì)，將0.01-2000mg藥物溶于水或非水溶劑，與用于泡沫或膜制備的聚合物或聚合物混合物結(jié)合，如上所述經(jīng)歷適當(dāng)?shù)墓に囈灾圃炫菽湍ぃ瑑?yōu)選上述的凍干、換氣、噴霧干燥或干燥?？梢约尤牖虿患尤胨龅钠渌砑觿?。生成的泡沫或膜可以成形為單獨的用具或引入用具，如陰道內(nèi)棉塞、泡沫栓劑、泡沫片劑、泡沫子宮托等，或模塑成可口腔溶解的片劑、條或墊或引入泡沫膠囊、凝膠膠囊或適于鼻腔、口腔插入和適于這些應(yīng)用的另一種形式，或如上所述，可以引入或用于覆蓋獨立的非泡沫、非膜用具。
典型地，對于經(jīng)上皮陰道、陰唇和陰囊輸送，由于鼻腔和頰粘膜的屏蔽性能限制性較小，血液供應(yīng)比在陰道粘膜中更接近粘膜表面，與用于鼻腔或口腔經(jīng)粘膜輸送相比，組合物包含更高比例的粘膜粘著劑和滲透促進(jìn)劑。對于陰唇或陰囊用途，由于這些組合物必須經(jīng)過非角質(zhì)化或角質(zhì)化非粘膜上皮，泡沫或膜包含更高數(shù)量的粘膜粘著劑和滲透促進(jìn)劑的數(shù)量一般更高。
根據(jù)本發(fā)明組合物的泡沫或膜用于由通過陰道、鼻腔、口腔、陰唇或陰囊上皮的滲透將藥物直接輸送到體循環(huán)。粘膜粘著聚合物增強(qiáng)泡沫或膜到覆蓋上皮的粘合，在這些組合物中最佳存在的二醇衍生物增強(qiáng)通過粘膜的滲透，特別是藥物的滲透，該藥物否則不能經(jīng)過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮屏障。
另外，由與適當(dāng)粘膜粘著劑結(jié)合的二醇衍生物增溶的藥物化合物允許藥物與粘膜表面的接觸延長，因此進(jìn)一步增強(qiáng)化合物的輸送效率。
III.配制劑和用具本發(fā)明的每種泡沫或膜組合物根據(jù)其具體用途進(jìn)行配制，即對于作為局部或經(jīng)上皮陰道、鼻腔、口腔或陰唇、經(jīng)陰唇、陰囊或經(jīng)陰囊泡沫或膜的用途。
A.配制劑配制劑根據(jù)其可能使用的輸送途徑具體地進(jìn)行制備。
因此，對于鼻腔經(jīng)上皮給藥，將組合物配制為泡沫或膜，優(yōu)選可噴淋泡沫或可膠凝化膜。
對于口腔經(jīng)上皮輸送，將組合物配制為泡沫片劑或膠囊或凝膠泡沫或噴霧劑或微引入可插入口腔空間的用具，如口腔貼劑、條、可滲透墊或袋等。
對于陰道經(jīng)粘膜輸送，將組合物配制為泡沫棉塞、泡沫環(huán)、泡沫子宮托、泡沫栓劑或泡沫海綿。這些中的每一種可以方便地引入陰道內(nèi)用具，例如常規(guī)棉塞、陰道環(huán)、子宮托、栓劑或陰道海綿。
對于陰唇經(jīng)上皮輸送，泡沫或膜采用可方便連接到陰唇的結(jié)構(gòu)，如條、枕塊、墊、蝶形繃帶等。
對于陰囊經(jīng)上皮輸送，將組合物優(yōu)選配制為液體或半固體，將它們方便地噴淋或另外施加到陰囊。
對于經(jīng)上皮陰囊輸送，將泡沫或膜配制為條、可連接或噴淋在上面作為可膠凝化膜。
對于低釋放，生物粘合泡沫片劑、條、墊、或膜基本由羥丙基纖維素和聚丙烯酸組成。一旦將它們在陰唇或陰囊上皮之上或緊密靠近陰唇或陰囊上皮放置，這些泡沫或膜釋放藥物至多五天。
對于所有這些經(jīng)粘膜給藥，也可以將藥物首先配制為溶液、懸浮液、乳膏、洗劑、糊劑、軟膏或凝膠，它們可以引入泡沫或膜和施加到鼻腔或口腔或陰道、陰唇或陰囊。
其他合適的添加劑和賦形劑的選擇取決于特定經(jīng)粘膜輸送途徑的精確本質(zhì)和其中輸送藥物的形式。因此，實際的配制劑取決于藥理學(xué)藥劑的性能和活性成分是否要配制為泡沫或膜或間接配制為隨后引入泡沫或膜的乳膏、洗劑、泡沫、糊劑、溶液、或凝膠，以及取決于活性成分的特性。
2.用具根據(jù)本發(fā)明的治療泡沫或膜可以是單獨用具或它可以是更復(fù)雜組合體的一部分，該組合體包括作為一種組分的泡沫或膜和作為第二組分的由與在此所述泡沫或膜不同的材料組成的用具或配制劑。這種其它用具的形式可以為例如，結(jié)構(gòu)用具如條、墊、球、枕塊、棉塞、棉塞狀用具、陰道環(huán)、海綿或子宮托，或它的形式可以為配制劑，如片劑、糊劑、栓劑、生物粘合片劑、生物粘合微粒子、乳膏、洗劑、軟膏、或凝膠。
結(jié)構(gòu)用具如棉塞可以完全或部分由泡沫或膜包衣或覆蓋或泡沫或膜可以采用任何方便的排列插入用具內(nèi)部或插入用具的某一部分。
或者，藥物可以引入非泡沫、非膜用具和空泡沫或膜組合物可用于包衣或覆蓋僅用于釋放速率控制的目的的用具。
IV.輸送途徑本發(fā)明涉及用于輸送治療劑到和通過鼻腔、口腔或陰道粘膜上皮以及通過陰唇和陰囊的角質(zhì)化或非角質(zhì)化上皮的聚合物泡沫或膜。特別地，本發(fā)明涉及其中含有引入的治療劑的固體、半固體或液體聚合物泡沫或膜，其中在該泡沫或膜在鼻腔、口腔或陰道粘膜、陰唇或陰囊表面上放置時，該藥劑從該泡沫或膜釋放。本發(fā)明的泡沫具有受控的膠凝化、溶脹和降解速率。
使用本發(fā)明的方法的各種疾病，如骨質(zhì)疏松癥、炎癥、疼痛、前列腺癌和其它腫瘤生長、真菌、細(xì)菌、病毒或寄生蟲感染和其它醫(yī)療病況的治療包括將鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮與適于這樣病況治療的治療劑直接接觸。這樣的直接接觸允許各種疾病或醫(yī)療病況的立即、連續(xù)和有效治療。使用經(jīng)上皮途徑的全身藥物輸送消除由胃腸道或由肝代謝的藥劑失活。這樣的直接治療也允許僅使用治療受影響的組織所要求的劑量的藥劑。
對于每一種治療，如所述以不同的方法配制藥物。簡單地，配制活性藥物以粘合到粘膜、陰唇或陰囊上皮和直接經(jīng)過粘膜、陰唇或陰囊上皮或通過粘膜、陰唇或陰囊上皮傳遞。對于到體循環(huán)的經(jīng)上皮輸送，如果對于藥物的性能是必需和適當(dāng)?shù)模尤胩砑觿?，該添加劑促進(jìn)到傳遞的粘合和藥物通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮的滲透。
A.陰道輸送陰道藥物輸送體系提供藥物到陰道上皮的持續(xù)輸送，用于治療包括如下疾病的各種病況痛經(jīng)、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤生長、偏頭痛、神經(jīng)變性疾病、陰道或全身感染。
可以由其中含有引入的藥物的泡沫用具或膜進(jìn)行陰道輸送或它可以是固體物質(zhì)輸送體系如常規(guī)陰道棉塞、環(huán)、子宮托、片劑或栓劑，例如，由泡沫或膜包衣或包含泡沫或膜?；蛘?，它可以是引入到具有足夠厚度以保持陰道上皮接觸延長的的泡沫或膜的糊劑或凝膠。或者，泡沫或膜例如可以在栓劑壁或海綿或由包含液體藥物的溶液、洗劑、或生物粘合粒子的懸浮液浸漬的其它吸收性材料上提供包衣。有效輸送治療劑到陰道上皮的任何形式的藥物輸送體系包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
陰道內(nèi)局部輸送包括陰道上皮和粘膜與泡沫或膜組合物的接觸，該組合物包括單獨的治療有效劑或在與如下物質(zhì)的混合物中的治療有效劑載體，粘膜粘著劑，吸收促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。
陰道內(nèi)輸送由如下方式達(dá)到直接輸送本發(fā)明的泡沫或膜組合物到陰道或輸送本發(fā)明的組合物到引入陰道用具的陰道，如上所述。將泡沫或膜組合物或由其包衣或引入的用具放置在與陰道上皮緊密接觸處或放置在緊密靠近陰道上皮的位置，其中藥劑從組合物或用具釋放或從泡沫或膜用具釋放，直接或通過粘膜粘著化合物的作用，它與陰道上皮接觸或粘合到陰道上皮和粘膜，其中它滲透陰道壁和通過陰道粘膜吸收或傳遞而輸送到子宮和/或輸送到血液循環(huán)。
使用本發(fā)明的泡沫或膜將藥物通過陰道粘膜進(jìn)行輸送顯著提高了全身生物利用度和極大地增加這些藥物在血漿中的濃度。
B.口腔輸送用于藥物口腔輸送的經(jīng)上皮泡沫或膜允許藥物直接通過鼻腔粘膜傳遞進(jìn)入體循環(huán)，因此避免侵入性靜脈給藥或較不有效的口服給藥。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及口腔輸送體系，設(shè)計該體系以與襯口腔的上皮相互作用，其中從這些用具釋放的藥物可局部對頰粘膜起作用或成功經(jīng)過口腔上皮的屏蔽和達(dá)到粘膜和粘膜下層區(qū)域，其中它們達(dá)到體循環(huán)以分布到明顯與給藥位置分離的目標(biāo)。
由于它是非侵入性的和提供到給藥位置的容易通路，通過口腔途徑的藥物輸送可應(yīng)用于兩種性別的患者，達(dá)到高順應(yīng)性。頰粘膜富含血管，促進(jìn)到體循環(huán)的通路。另外，從頰粘膜吸收的藥物會避免相似于陰道途徑的肝首過代謝。
C.鼻腔輸送在另一個實施方案中，本發(fā)明也涉及泡沫和膜藥物輸送用具到鼻腔粘膜的給藥，其中引入的藥物可以釋放到鼻腔上皮或滲透上皮屏障以達(dá)到更深的粘膜組織，其中它可達(dá)到體循環(huán)進(jìn)行分布。鼻腔途徑的優(yōu)點是提供快速吸收與較少藥物降解或無藥物降解，該藥物具有全身目標(biāo)，這是由于從鼻腔的血引流也繞過肝首過(first-pass)代謝。此途徑由于鼻腔制劑給藥容易而由患者廣泛接受。特別感興趣的是用于生物技術(shù)衍生藥物如蛋白質(zhì)的鼻腔輸送方案，該藥物與身體免疫系統(tǒng)和輔助劑免疫防御措施(即疫苗)相互作用。通過鼻子到免疫系統(tǒng)的通路以鼻腔相關(guān)淋巴組織(NALT)的形式僅在上皮以下幾個細(xì)胞層中提供。
D.陰唇輸送本發(fā)明涉及通過外部非角質(zhì)化粘膜陰唇上皮的輸送。
本發(fā)明的泡沫或膜含有治療劑和/或治標(biāo)抗炎劑、止痛劑、化療劑、抗瘤劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗真菌劑、抗菌劑、抗病毒劑或殺寄生蟲藥到非角質(zhì)化陰唇上皮或通過此屏障的給藥，以直接輸送藥理學(xué)活性藥劑以體循環(huán)。
將泡沫或膜組合物或含藥用具按需要每天施加一次、兩次或幾次，或根據(jù)治療法施加。用具，或它的活性部分，例如包含泡沫或膜組合物的墊或由泡沫或膜組合物覆蓋的墊典型地以干燥或潮濕形式提供或可以在插入之前潤濕。
用于通過陰唇上皮的藥物輸送的泡沫或膜女用用具典型地是插入物，如帶、小枕塊、微型墊，優(yōu)選小矩形墊或以蝶形式連接的兩個帶或墊的結(jié)合或連接到到陰唇的一個或兩個這樣的插入物，其可以保持陰道插入物放就位。陰唇給藥的優(yōu)點在于兩個用具和/或用具有兩側(cè)，不管用具是墊或是帶，可以含藥，而且這兩個插入物可以同時沿陰蒂的每一側(cè)施加。
本發(fā)明的一個實施方案是具有如下設(shè)計的女用泡沫或膜用具陰唇蝶形墊、一對陰唇墊或陰唇墊與陰道插入物的結(jié)合以保持陰唇用具就位。改進(jìn)以上兩種用具用于包含、或接收、包括藥理學(xué)藥劑或由藥理學(xué)藥劑浸漬，引入用具的該藥理學(xué)藥劑配制為成乳膏、洗劑、泡沫、軟膏、微粒子、納米粒子、微乳液、溶液、或凝膠。
或者，藥物可以引入在泡沫墊或海綿上的包衣，或包括在泡沫墊中作為栓劑、海綿、片劑或其它吸收性材料可以由液體的含藥物的溶液、洗劑、或生物粘合粒子的懸浮浸漬，成形為墊。
通過陰唇的藥物輸送的女性用具一般是可以連接或施加到陰唇的任何結(jié)構(gòu)。用具可以是單獨的或連接到一些結(jié)構(gòu)支持物，如滑片。
典型地，除了上述用具，女性用具可以是泡沫帶、粘合帶、繃帶、墊、小袋或袋子，它們可以直接連接到陰唇或安裝入一些結(jié)構(gòu)支持物，如滑片或夾環(huán)等。
用具可非必要地包括電池作動力的加熱器具以增強(qiáng)血液流動和/或促進(jìn)藥物釋放和輸送。電池連接到墊或可以連接到滑片或夾環(huán)的腰帶。
E.陰囊輸送本發(fā)明的泡沫或膜允許治療抗炎劑、止痛劑、化療劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗瘤劑、抗真菌劑、抗菌劑、抗病毒劑或殺寄生蟲藥理學(xué)藥劑對角質(zhì)化陰囊上皮或通過此屏障的給藥，以輸送藥理學(xué)活性藥劑到前列腺、睪丸或直接到體循環(huán)用于全身藥物輸送。
本發(fā)明涉及如下發(fā)現(xiàn)可以通過使用局部組合物或含有特別配制的治療劑的用具，集中藥物治療的輸送直接到非粘膜陰囊上皮而克服采用全身輸送引起的許多問題。特別配制的泡沫或膜組合物促進(jìn)從用具釋放的藥物到陰囊的粘合用于經(jīng)陰囊輸送。非必要地，這樣的組合物含有增強(qiáng)藥物通過陰囊上皮的滲透和吸收的其他組分。
經(jīng)陰囊治療的方法包括典型的局部治療，該局部治療包括通過提供局部泡沫或膜組合物或包括局部組合物的用具，該局部組合物含有與至少一種粘膜粘著劑結(jié)合以促進(jìn)藥物到陰囊上皮的粘合和，必要地與滲透促進(jìn)劑結(jié)合而配制的藥物，將輕微角質(zhì)化的陰囊上皮與藥物或與包括藥物的用具直接接觸，接觸的時間根據(jù)需要可以延長。
本發(fā)明的一個實施方案涉及由泡沫或膜組成或由泡沫或膜包衣的男性用具，用于通過非粘膜輕微角質(zhì)化陰囊組織輸送藥理學(xué)藥劑。用具提供與陰囊上皮的連續(xù)接觸，因此保證了引入其中的本發(fā)明的組合物的治療效果。
典型地，男性用具是泡沫或膜帶、粘合帶、繃帶、墊、或帶、繃帶或墊組件、小袋或袋子，它們可以直接連接到陰囊或安裝入一些結(jié)構(gòu)支持物，如夾環(huán)、運(yùn)動員護(hù)身彈性織物、吊帶等，但它也可以是在陰囊上噴淋的泡沫或膜凝膠。
將泡沫或膜組合物或泡沫或膜包衣的用具按需要給藥或施加到鼻腔、口腔或陰道腔或到陰唇或陰囊每天一次、兩次或多次，或根據(jù)治療法給藥或施加。它可以施用一次后留在覆蓋上皮上幾小時或數(shù)天或它可以以各種間隔重復(fù)施加。用具，或它的活性部分，例如單獨的泡沫或膜包衣墊或包含組合物的墊典型地以干燥或潮濕形式提供或可以在放入鼻腔、口腔或陰道腔或陰唇或陰囊之前潤濕。
實施例1酮康唑泡沫此實施例說明含有酮康唑的泡沫的制備。
從Fluka Chemika獲得聚乙二醇400，從Sigma-Aldrich獲得藻酸鈉鹽，從Quimica Sintetica S.A獲得酮康唑(USP 24，微粉化的)。
將酮康唑溶于聚乙二醇(PEG)400以形成均勻的10mg/mL溶液。將藻酸鈉鹽溶于蒸餾水以生產(chǎn)5.0w/w％溶液。將四十五毫升(45.0mL)藻酸溶液與5.0mL酮康唑/PEG 400溶液結(jié)合，將這些溶液在70℃下一起混合15分鐘。將五毫升(5.0mL)此溶液的等分試樣傾入5.0mL塑料注射器和在-80℃下冷凍。將冷凍的圓筒形樣品隨后從注射器模具取出，使用Virtis Unitop 1000L架式冷凍真空干燥器凍干。得到圓筒形含酮康唑的聚合物泡沫。
實施例2陰道輸送用含藥物的泡沫的制備此實施例描述用于局部陰道輸送酮康唑的泡沫的制備方法。
從Quimica Sintetica S.A獲得酮康唑(USP 24，微粉化的)。從DowChemical，Midland，Michigan獲得羥丙基甲基纖維素(Methocel@K，HPMC K15M)。從Spectrum Chemical Manufacturing Corp.，Gardena，加利福尼亞獲得聚山梨酯80(吐溫@80)。
通過在燒杯中加入1.0gm的吐溫80到100.0mL蒸餾水中制備泡沫。將溶液加熱到80℃和隨后加入2.5gm的Methocel。機(jī)械攪拌用于制備均勻溶液。將溶液冷卻到60℃和加入2.0gm酮康唑。機(jī)械攪拌以完全混合獲得的配制劑。
將十八個5.0mL塑料注射器由含藥物的溶液填充和放入-80℃的冰箱一小時。然后將溶液的冷凍圓筒體從注射器排出和放入VirtisUnitop 1000L冷凍真空干燥器。隨后凍干圓筒體以獲得圓筒形含酮康唑的泡沫樣品。
實施例3用于局部陰道輸送的含藥物的泡沫的制備此實施例描述用于經(jīng)陰道輸送酮康唑的泡沫的制備方法。
從Quimica Sintetica S.A獲得酮康唑(USP 24，微粉化的)。從DowChemical，Midland，Michigan獲得羥丙基甲基纖維素(Methocel@K，HPMC K15M)。從Spectrum Chemical Manufacturing Corporation，Gardena，加利福尼亞獲得聚山梨酯80(吐溫@80)。所有其它化學(xué)品從Sigma Aldrich，St.Louis，密蘇里獲得。
使用0.1摩爾檸檬酸溶液和0.2摩爾磷酸氫二鈉溶液制備檸檬酸/磷酸鹽緩沖液溶液(pH＝5.0)。通過加入49.0mL檸檬酸溶液到51.0mL磷酸氫二鈉溶液制備一百毫升溶液。
通過在燒杯中加入1.0gm的吐溫80到100.0mL檸檬酸/磷酸鹽緩沖液溶液中制備泡沫。將溶液加熱到80℃和隨后加入2.5gm的Methocel。機(jī)械攪拌以制備均勻的溶液。將溶液冷卻到60℃和加入2.000mg酮康唑。機(jī)械攪拌以完全混合獲得的配制劑。
將十八個5.0mL塑料注射器由含藥物的溶液填充和放入-80℃的冰箱一小時。然后將溶液的冷凍圓筒體從射排出和放入Virtis Unitop1000L冷凍真空干燥器。隨后冷凍干燥圓筒體以生產(chǎn)圓筒形含酮康唑的泡沫樣品。
實施例4用于經(jīng)陰道輸送的含藥物的泡沫的制備此實施例描述用于經(jīng)陰道輸送酮康唑的泡沫的制備方法。
通過在燒杯中加入2.5gm的Methocel到100.0mL蒸餾水中和加熱到80℃制備泡沫。機(jī)械攪拌以制備均勻溶液。將溶液冷卻到60℃，加入2.0gm酮康唑。
將十八個5.0mL塑料注射器由含藥物的溶液填充和放入-80℃的冰箱一小時。然后將溶液的冷凍圓筒體從注射器排出和放入VirtisUnitop 1000L冷凍真空干燥器。隨后凍干圓筒體以生產(chǎn)圓筒形含酮康唑的泡沫樣品。
實施例5含酮咯酸的泡沫此實施例描述使用藻酸/羥丙基甲基纖維素基質(zhì)的含酮咯酸的泡沫的制備。
溶液由如下方式制備在70-80℃下采用攪拌混合0.2015g酮咯酸氨丁三醇與100.0ml去離子水，隨后加入1.2507g羥丙基甲基纖維素，隨后采用連續(xù)攪拌加入1.2503g藻酸。將溫溶液以10ml等分試樣分散入10ml塑料注射器。將樣品在-80℃下冷凍18hr。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-40℃的金屬盤上。樣品在真空下在-20℃下冷凍干燥117hr，隨后在真空下升溫到室溫5hr，轉(zhuǎn)化成泡沫。在干燥條件下貯存獲得的泡沫。
實施例6含酮咯酸的藻酸泡沫此實施例描述含酮咯酸氨丁三醇的藻酸泡沫的制備。
溶液由如下方式制備在70-80℃下采用攪拌混合0.2002g酮咯酸氨丁三醇與100.0ml去離子水，隨后采用連續(xù)攪拌加入2.5023g藻酸。
將溫溶液以10ml等分試樣分散入10ml塑料注射器。將樣品在-80℃下冷凍18hr。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-40℃的金屬盤上。樣品在真空下在-20℃下冷凍干燥117hr，隨后在真空下升溫到室溫5hr，轉(zhuǎn)化成泡沫。在干燥條件下貯存獲得的泡沫。
實施例7含酮咯酸的藻酸膜此實施例描述含酮咯酸氨丁三醇的藻酸膜的制備。
通過在80℃下采用攪拌混合2.5g藻酸與50.0ml去離子水制備溶液。在冷卻到室溫之后，加入100mg酮咯酸和攪拌1hr。將溶液傾入直徑為4-英寸的模具，在室溫下干燥70hr。在干燥條件下貯存獲得的膜。
實施例8羥丙基甲基纖維素-Avicel泡沫此實施例描述使用羥丙基甲基纖維素和微結(jié)晶纖維素衍生物作為基質(zhì)的泡沫制備。
通過在約70℃下采用攪拌混合1.0046羥丙基甲基纖維素和20.0192g的Avicel PH-101微結(jié)晶纖維素與79.0g去離子水制備溶液。將溫溶液以5ml等分試樣分散入5ml塑料注射器。在冷卻到室溫之后，將樣品在-80℃下冷凍2hr。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-20℃的金屬盤上。樣品在-20℃下冷凍干燥90hr和在-10℃下冷凍干燥2hr轉(zhuǎn)化成泡沫。然后在真空下將樣品升溫到環(huán)境溫度22hr。在干燥條件下貯存獲得的泡沫棒。
實施例9羥丙基甲基纖維素泡沫此實施例描述使用羥丙基甲基纖維素和微結(jié)晶纖維素衍生物作為基質(zhì)的泡沫制備。
通過在約70℃下采用攪拌混合5.0014羥丙基甲基纖維素和5.0050g的Avicel PH-101微結(jié)晶纖維素與90.0g去離子水制備溶液。將溫溶液以5ml等分試樣分散入5ml塑料注射器。在冷卻到室溫之后，將樣品在-80℃下冷凍2hr。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-20℃的金屬盤上。樣品在-20℃下冷凍干燥90hr和在-10℃下冷凍干燥2hr轉(zhuǎn)化成泡沫。然后在真空下將樣品升溫到環(huán)境溫度22hr。在干燥條件下貯存獲得的泡沫棒。
實施例10羥丙基甲基纖維素泡沫此實施例描述使用羥丙基甲基纖維素和微結(jié)晶纖維素衍生物作為基質(zhì)的泡沫制備。
通過在約70℃下采用攪拌混合5.0044羥丙基甲基纖維素和20.0017g的Avicel PH-101微結(jié)晶纖維素與75.0g去離子水制備溶液。將溫溶液以5ml等分試樣分散入5ml塑料注射器。在冷卻到室溫之后，將樣品在-80℃下冷凍2hr。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-20℃的金屬盤上。樣品在-20℃下冷凍干燥90hr和在-10℃下冷凍干燥2hr轉(zhuǎn)化成泡沫。然后在真空下將樣品升溫到環(huán)境溫度22hr。在干燥條件下貯存獲得的泡沫棒。
實施例11含Transcutol和酮咯酸氨丁三醇的藻酸-HPMC泡沫此實施例描述含滲透促進(jìn)劑transcutol和酮咯酸氨丁三醇的藻酸/HPMC泡沫的制備。
溶液由如下方式制備在70-80℃下采用攪拌混合0.20g酮咯酸氨丁三醇與100.0ml去離子水，隨后加入1.25g羥丙基甲基纖維素，隨后采用連續(xù)攪拌加入1.25g藻酸。將溫溶液以10ml等分試樣分散入10ml塑料注射器。將樣品在-80℃下冷凍18hr。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-40℃的金屬盤上。樣品在真空下在20℃下冷凍干燥117hr，隨后在真空下升溫到室溫5hr轉(zhuǎn)化成泡沫。將切割到約4cm長和重約160mg的泡沫棒采用約1.0ml在二氯甲烷中的1.6％transcutol氨丁三醇噴灑。使用輕微熱量蒸發(fā)二氯甲烷，在泡沫棒中留下約16mg的transcutol氨丁三醇。在干燥條件下貯存獲得的泡沫。
實施例12含環(huán)糊精B的HPMC泡沫此實施例描述含環(huán)糊精B的HPMC泡沫的制備。
組合物
通過在70℃下采用攪拌混合羥丙基甲基纖維素、β-環(huán)糊精、和去離子水制備溶液。將溫溶液以5ml等分試樣分散入5ml塑料注射器。在冷卻到室溫之后，將樣品在-80℃下冷凍35min。在室溫下簡單升溫之后，將樣品從注射器射出到預(yù)冷卻到-20℃的金屬盤上。樣品在-20℃下冷凍干燥17hr和在-10℃下冷凍干燥49hr轉(zhuǎn)化成泡沫。然后在真空下將樣品升溫到環(huán)境溫度4.5hr。在所有的情況下生產(chǎn)軟的白色泡沫棒。在干燥條件下貯存泡沫棒。
實施例13藻酸膜此實施例描述藻酸膜的制備。
將從Sigma-Aldrich獲得的藻酸鈉鹽溶于蒸餾水以生產(chǎn)5.0w/w％溶液。將藻酸和水在80℃下使用磁力攪拌棒混合至少2小時以形成均勻溶液。將厚度為300mm-2.0mm的此粘性藻酸溶液的層使用手動薄層色譜(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允許溶液層在25℃下干燥24小時，將獲得的聚合物膜從玻璃板除去。得到清澈、柔軟、親水性的藻酸膜。
實施例14藻酸阿倫膦酸鈉鹽膜此實施例描述含有阿倫膦酸鹽的藻酸膜的制備。
使用上述方法將從Sigma-Aldrich獲得的藻酸鈉鹽溶于蒸餾水以生產(chǎn)5.0w/w％溶液。阿倫膦酸鈉鹽(Lot#ASFPG004)從AlbanyMolecular Research，Albany，紐約獲得，將50.6mg加入到25.0mL藻酸溶液中。將溶液在25℃下在50mL塑料錐形管中使用腕作用振蕩器攪拌至少一小時以形成清澈、均勻溶液。將粘性藻酸阿倫膦酸鈉鹽溶液以大約1.0mm厚的層使用手動薄層色譜(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允許溶液層在25℃下干燥24小時，將獲得的聚合物膜從玻璃板除去。得到清澈、柔軟、親水性的藻酸阿倫膦酸鈉鹽膜。
實施例15藻酸鹽酸甲氧氯普胺膜此實施例描述含有甲氧氯普胺的藻酸膜的制備。
使用上述方法將從Sigma-Aldrich獲得的藻酸鈉鹽溶于蒸餾水以生產(chǎn)5.0w/w％溶液。鹽酸甲氧氯普胺從ICN Biomedicals，Inc.，Aurora，俄亥俄獲得，將51.6mg加入到25.0mL藻酸溶液中。將溶液在25℃下在塑料50mL錐形管中使用腕作用振蕩器攪拌至少一小時以形成清澈、均勻溶液。將粘性藻酸鹽酸甲氧氯普胺溶液以大約1.0mm厚的層使用手動薄層色譜(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允許溶液層在25℃下干燥24小時，將獲得的聚合物膜從玻璃板除去。得到清澈、柔軟、親水性的藻酸/鹽酸甲氧氯普胺膜。
實施例16HPMC/阿倫膦酸鈉鹽膜此實施例描述用于制備含阿倫膦酸鹽的膜的過程。
從Dow Chemical Company(Methocel K15M)獲得羥丙基甲基纖維素(HPMC)，使用上述方法將其溶于蒸餾水以生產(chǎn)2.5w/w％溶液。阿倫膦酸鈉鹽(Lot#ASFPG004)從Albany Molecular Research，Albany，紐約獲得，和49.0mg加入到25.0mL的HPMC溶液中。將溶液在25℃下在塑料50mL錐形管中使用腕作用振蕩器攪拌至少一小時以形成清澈、均勻溶液。將粘性HPMC/阿倫膦酸鹽鈉溶液以大約1.0mm厚的層使用手動薄層色譜(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允許溶液層在25℃下干燥24小時，將獲得的聚合物膜從玻璃板除去。得到清澈、柔軟、親水性的HPMC/阿倫膦酸鈉鹽膜。
實施例17HPMC/鹽酸甲氧氯普胺膜此實施例描述用于制備含甲氧氯普胺的膜的過程。
從Dow Chemical Company(Methocel K15M)獲得羥丙基甲基纖維素(HPMC)，使用上述方法將其溶于蒸餾水以生產(chǎn)2.5w/w％溶液。鹽酸甲氧氯普胺從ICN Biomedicals，Inc.，Aurora，俄亥俄獲得，將50.8mg加入到25.0mL HPMC溶液中。將溶液在25℃下在塑料50mL錐形管中使用腕作用振蕩器攪拌至少一小時以形成清澈、均勻溶液。將粘性鹽酸甲氧氯普胺溶液以大約1.0mm厚的層使用手動薄層色譜(TLC)板涂料器(CAMAG，瑞士)涂敷到玻璃板(20×20cm2)上。允許溶液層在25℃下干燥24小時，將獲得的聚合物膜從玻璃板除去。得到清澈、柔軟、親水性的HPMC/鹽酸甲氧氯普胺膜。
實施例18包含藥理學(xué)藥劑的泡沫或膜的制備此實施例描述用于粘膜、經(jīng)粘膜、陰囊、經(jīng)陰囊、陰唇或經(jīng)陰唇輸送各種藥理學(xué)藥劑的的泡沫或膜的制備。
根據(jù)實施例1-17任意制備的用于如下每種藥物在指示劑量粘膜、經(jīng)粘膜、陰唇、經(jīng)陰唇、陰囊或經(jīng)表囊給藥的泡沫或膜阿司匹林(975mg)，吡羅昔康(20mg)，吲哚美辛(50mg)，芬那酯(500mg)，舒林酸(200mg)，萘普酮(750mg)，酮咯酸(10mg)，布洛芬(200mg)，苯基丁氮酮(50mg)，溴芬酸(50mg)，萘普生(550mg)，利多卡因(100mg)，甲哌卡因(0.2mg)，依替卡因(200mg)，布比卡因(100mg)，2-鹽酸氯普魯卡因(100mg)，普魯卡因(200mg)，鹽酸丁卡因(20mg)，地爾硫卓(60mg)，伊拉地平(10mg)，尼莫地平(30mg)，非洛地平(450mg)，硝苯地平(90mg)，尼卡地平(30mg)，利托君(150mg)，芐普地爾(300mg)，多非利特(1mg)，阿莫蘭特(1mg)，司美利特(1mg)，氨巴利特(1mg)，阿齊利特(1mg)，替地沙米(100mg)，索他洛爾(240mg)，伊布利特(1mg)，特布他林(5mg)，沙丁胺醇(1mg)，吡羅昔康(20mg)，硫酸奧西那林(20mg)，硝酸甘油(3mg)，硝酸異山梨酯(40mg)，單硝酸異山梨酯(120mg)。可以采用相同的方式以在以上部分D所述的數(shù)量配制其它藥物。
需要輸送所需劑量的藥物劑量取決于活性成分在組合物中的濃度和滲透促進(jìn)劑或粘膜粘著劑的數(shù)量。本發(fā)明組合物的陰道經(jīng)粘膜給藥的治療劑量范圍隨患者的大小而變化。
實施例19用于經(jīng)粘膜鼻腔輸送的含有酮咯酸的膜溶液的制備此實施例描述經(jīng)粘膜含乙氧基二甘醇的鼻腔組合物的制備。
使用高剪切混合器，將1g酮咯酸氨丁三醇、1.5g吐溫80、1.0g聚卡波非、0.05g氯化鈉和2.5g山梨醇在44g去離子水中分散。將該溶液通過0.2微米Millipore過濾器進(jìn)行消毒。獲得的半透明混合物適于噴淋或鋪展到鼻組織上。
實施例20含酮咯酸的經(jīng)粘膜泡沫凝膠組合物的制備此實施例描述用于經(jīng)陰道輸送的含酮咯酸的經(jīng)粘膜凝膠組合物的制備。
將酮咯酸氨丁三醇(1g)、吐溫80(5g)、丙二醇(10g)和乙氧基二甘醇(Transcutol P)(15g)加入到在200ml燒瓶中加熱到70-80℃的去離子水(44g)中，同時采用高剪切混合器混合。逐漸加入三醋汀(20g)和羥丙基甲基纖維素(5g)同時保持溫度和混合。在冷卻時，粘度增加直到混合物具有凝膠的稠度。
實施例21含氨羥二磷酸二鈉的口腔泡沫墊的制備此實施例描述含氨羥二磷酸二鈉的口腔墊的制備。
購自Sigma，St.Louis，MO的無標(biāo)簽氨羥二磷酸二鈉的劑量是0.2mg/kg體重。氨羥二磷酸二鈉口腔墊由如下方式制備在相似于實施例4所述制備的氨羥二磷酸二鈉溶液中浸泡棉花、羥丙基甲基纖維素或泡沫墊。
實施例22粘膜粘著口腔膜此實施例描述用于經(jīng)粘膜輸送的含有作為親水性藥物的肽藥物鮭降鈣素的粘膜粘著口腔膜的制備。
鮭降鈣素(MW＝3.4kD)購自Bachem(Torrance，CA)。50∶50聚(D，L-丙交酯-共-乙醇酸交酯)從Boehringer Ingelheim(Ingelheim，德國)獲得。殼聚糖谷氨酸鹽，醫(yī)療級(MW＝150kD)從Pronova Biochemical AS(奧斯陸，挪威)得到。甲醇、二氯甲烷和甘油購自Sigma Chemical(St Louis，MO)。在攪拌(9500rpm)下在15℃下將5g采用0.5mL在甲醇中2％(w/w)鮭降鈣素和4.5mL在氯仿中20％(w/w)聚(D，L-丙交酯-共-乙醇酸交酯制備的溶液，滴入殼聚糖水溶液(2％，w/w)與0.5％(w/w)甘油中形成水包油乳液。將混合物攪拌20分鐘，使用CAMAG TLC板涂料器作為薄層鋪展到玻璃板上，在30℃下進(jìn)行溶劑蒸發(fā)。
權(quán)利要求
1.一種局部輸送藥理學(xué)有效藥劑到鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮或通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮進(jìn)入體循環(huán)的聚合物泡沫或膜組合物，所述組合物含有至少一種基質(zhì)聚合物或基質(zhì)聚合物和藥理學(xué)有效藥劑的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述基質(zhì)聚合物是親水性物質(zhì)、疏水性物質(zhì)或兩者的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述基質(zhì)聚合物選自羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸、藻酸鈉鹽、聚乙二醇、粘膠質(zhì)、膠原、泊洛沙姆、聚羧乙烯、微結(jié)晶纖維素、聚丙烯酸、聚乙二醇、聚丙二醇、二乙烯基二醇、聚環(huán)氧乙烷、聚環(huán)氧丙烷、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚交酯、聚乙醇酯交酯、聚甲基丙烯酸、聚-γ-芐基-L-谷氨酸酯、聚富馬酸丙二醇酯、聚-∈-己內(nèi)酯、聚-對苯二甲酸丁二醇酯、聚乙烯醇、聚乙烯基醚、聚-1-乙烯基-2-吡咯烷酮、2，5-二甲基-1，5-己二烯、二乙烯基苯、聚苯乙烯-二乙烯基苯、聚雙對羧基-苯氧基丙烷-共-癸二酸、聚-β-羥基丁酸酯、聚-β-丁內(nèi)酯、正硅酸四乙酯或二甲基二乙氧基硅烷。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中聚合物是羥丙基甲基纖維素、明膠、藻酸、藻酸鈉鹽、聚乙二醇、粘膠質(zhì)、膠原、泊洛沙姆、聚羧乙烯或微結(jié)晶纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，進(jìn)一步含有滲透促進(jìn)劑、吸收促進(jìn)劑、粘膜粘著劑、親水性或疏水性釋放改進(jìn)劑、或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述粘膜粘著劑選自羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、聚交酯-共乙醇酸交酯、殼聚糖、殼聚糖酯或亞丙基二氯殼聚糖、海藻酸鈉、泊洛沙姆、聚羧乙烯、粘膠質(zhì)、聚丙烯酸、透明質(zhì)酸、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚卡波非或聚羧乙烯，其中所述滲透促進(jìn)劑選自己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚油酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉、磺琥辛酯鈉、牛膽酸鈉、膽酸鈉、甘氨膽酸鈉、去氧膽酸鈉、?；敲撗跄懰徕c、甘氨脫氧膽酸鈉、烏索脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、?；蛆Z脫氧膽酸鈉、二醇鵝脫氧膽酸鈉、膽酰肌氨酸鈉、N-甲基牛磺膽酸鈉、?；?24，25-二氫夫西地酸鈉、聚氧乙烯-10油基醚磷酸二鈉、脂肪醇的酯化產(chǎn)物、與磷酸或酸酐的脂肪醇乙氧基化物、醚羧酸鹽、琥珀化甘油單酯、硬脂酰醇富馬酸鈉、硬脂?；?xì)溏晁狨?、甘油單酯和甘油二酯的?二乙?；剖狨?、甘油單酯和甘油二酯的檸檬酸酯、脂肪酸的甘油基-乳酯、脂肪酸的乳?；ァ⒃逅猁}、乙氧基化烷基硫酸鹽、烷基苯砜、α-烯烴磺酸鹽、酰基羥乙基磺酸鹽、?；；撬猁}、烷基甘油醚磺酸鹽、辛基磺基琥珀酸二鈉、十一碳烯酰氨基-MEA-磺基琥珀酸二鈉、磷脂酸、磷脂?；视?、聚丙烯酸、透明質(zhì)酸鈉、烏熱酸、乙二胺四乙酸鹽、檸檬酸鈉、殼聚糖、三甲基殼聚糖、聚-L-精氨酸殼聚糖、聚-L-賴氨酸殼聚糖、胺化明膠、氯化十六烷基三銨、氯化癸基三甲基銨、氯化鯨蠟基三甲基銨、氯化烷基芐基二甲基銨、氯化二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨、氯化乙基吡啶鎓、氯化異丙基吡啶鎓、N-月桂基，N，N-二甲基甘氨酸、N-辛基，N，N-二乙基甘氨酸、聚氧乙烯-椰胺、聚-L-賴氨酸、聚-L-精氨酸、卵磷脂、溶血卵磷脂、羥化卵磷脂、溶血磷脂膽堿、磷酸卵磷脂、腦磷脂、絲氨酸磷脂、二癸?；?L-α-磷酸卵磷脂、月桂?；舛緣A、?；舛緣A、棕櫚酰基-D，L-肉毒堿、聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯單油基醚、乙氧基二甘醇、聚氧乙烯基壬基苯酚、聚氧乙烯辛基苯酚醚、聚氧乙烯膽甾醇醚、聚氧乙烯大豆甾醇醚、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、甲基化-β-環(huán)糊精、2-羥丙基-β-環(huán)糊精、山梨醇、聚氧乙烯二醇酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯植物油或氫化油、聚氧乙烯單油酸酯、聚氧乙烯二月桂酸酯、聚氧乙烯單和二油酸酯、聚氧乙烯甘油基月桂酸酯、聚氧乙烯甘油基油酸酯、油酸丙二醇酯、硬脂酸丙二醇酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯、聚氧乙烯三硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯杏仁油、聚氧乙烯辛酸甘油酯、聚氧乙烯癸酸甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯，和其中所述釋放改進(jìn)劑選自聚乙二醇200、聚乙二醇8000、泊洛沙姆、聚氧乙烯甘油基椰酸酯、聚羧乙烯、Suppocire AS2X、Suppocire CM、Witepsol H15、Witepsol W25、礦物油、玉米油、石蠟油、蕓苔油、蓖麻油、棉籽油、卵磷脂、花生油、芝麻油、大豆油或氫化植物油。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其中所述粘膜粘著劑的存在量約為0.5wt％-約10wt％，其中所述滲透促進(jìn)劑的存在量約為0.1wt％-約60wt％，其中所述釋放改進(jìn)劑的存在量約為5％-約70wt％。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的組合物，進(jìn)一步包括藥理學(xué)可接受的添加劑或賦形劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其中所述添加劑或賦形劑是增溶劑、緩沖劑、填料、防腐劑、增塑劑、表面活性劑或抗氧劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中單獨或結(jié)合的基質(zhì)聚合物進(jìn)一步與選自如下的藥理學(xué)有效藥劑結(jié)合抗骨質(zhì)疏松劑、非甾體抗炎劑、鈣信道拮抗劑、局部麻醉藥、鉀信道拮抗劑、β-腎上腺素能激動藥、血管舒張劑、環(huán)氧合酶抑制劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗菌劑、抗寄生物藥、抗癲癇劑、抗偏頭痛劑、抗HIV劑、抗神經(jīng)變性劑、抗緊張劑、化療藥物或抗瘤劑或類阿片止痛劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中所述非甾體抗炎劑選自阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、苯基丁氮酮、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘普酮、酮咯酸、或萘普生；其中所述鈣信道拮抗劑選自地爾硫卓、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、或芐普地爾；其中所述鉀信道阻滯劑選自多非利特、阿莫蘭特、司美利特、氨巴利特、阿齊利特、替地沙米、索他洛爾、吡羅昔康或伊布利特；其中所述β-腎上腺素能激動藥選自特布他林、沙丁胺醇、奧西那林、利托君；其中所述COX-2或COX-1抑制劑選自萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、雙氯芬酸、替諾昔康、塞來考昔、美洛昔康或氟舒胺；其中所述血管舒張劑選自硝酸甘油、硝酸異山梨酯、或單硝酸異山梨酯；其中所述二碳磷酸鹽化合物選自阿倫膦酸鹽、氯膦酸鹽、1-羥基-乙基-1，1-二膦酸、氨羥二磷酸二鈉、替魯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、利塞膦酸鹽或奈立膦酸鹽；其中所述抗真菌藥選自咪康唑、特康唑、異康唑、芬替康唑、噻康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑或伊曲康唑；其中所述抗菌劑選自甲硝唑、克林霉素、四環(huán)素、紅霉素、多西環(huán)素、洛美沙星、諾氟沙星、阿拉沙星、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、頭孢甲肟或多西環(huán)素；其中所述選擇的殺寄生蟲劑是甲硝唑或克霉唑；其中所述抗病毒劑是阿昔洛韋或AZT；其中所述抗偏頭痛藥是阿莫曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦、佐米曲坦、麥角胺、二氫麥角胺、波生坦或拉奈匹坦；其中所述抗瘤劑是長春新堿、順鉑、多柔比星、柔紅霉素、依托泊苷、托泊昔康、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、或吉西他濱；其中所述抗HIV藥劑是沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、安潑那韋、那非那韋、洛匹那韋或更昔洛韋；和其中所述藥理學(xué)活性蛋白質(zhì)或肽是胰島素、降鈣素、加壓素、醋酸亮丙瑞林、生長抑素、縮宮素、比伐盧定、依替巴肽、腦促尿鈉排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齊考諾肽、三苯美侖、白細(xì)胞介素、人化抗體或生長激素。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的組合物，給藥到鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊用具的表面。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，配制為泡沫。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的組合物，其中泡沫具有不同的形狀和大小。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的組合物，其中將泡沫預(yù)形成為形狀為片、管、棉塞、圓筒體、枕塊、條、墊、球、片劑、環(huán)、或珠的用具。
16.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，配制為膜。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的組合物，其中泡沫具有不同的厚度和大小。
18.根據(jù)權(quán)利要求12所述的組合物，其中膜用作鼻腔、口腔、陰道或陰唇用具的包衣。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其中所述泡沫或膜由凍干法或由換氣法制備。
20.一種包括權(quán)利要求1-18任一所述的聚合物泡沫或膜組合物的用具，所述用具適于局部輸送治療有效的藥劑到鼻腔、口腔、陰道或陰唇洞，其中所述用具由所述組合物包衣或所述組合物引入到所述用具。
21.根據(jù)權(quán)利要求19所述的用具，其中用具是棉塞、棉塞狀用具、環(huán)、海綿、子宮托、栓劑、枕塊、墊、條、圓筒體、球或珠，其中組合物是泡沫或膜包衣或引入所述用具的泡沫或膜。
22.一種局部或系統(tǒng)輸送到鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮或通過鼻腔、口腔、陰道、陰唇或陰囊上皮輸送藥物的方法，所述方法包括陰道、鼻腔、口腔、陰唇或陰囊上皮與基本由基質(zhì)聚合物和藥理學(xué)有效藥劑組成的泡沫或膜組合物接觸的步驟。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中藥理學(xué)有效藥劑選自非甾體抗炎劑、抗前列腺素、前列腺素抑制劑、環(huán)氧合酶抑制劑、鈣信道阻滯劑、鉀信道阻滯劑、β-腎上腺素能激動藥、血管擴(kuò)張劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌藥、抗霉菌劑、二碳磷酸鹽化合物、抗惡心劑、抗緊張劑、抗偏頭痛藥、抗HIV藥、抗癌藥和化學(xué)治療藥物或藥物活性蛋白質(zhì)或肽、抗癲癇劑、類阿片止痛劑，其中給藥到粘膜的所述組合物中所述藥劑的數(shù)量足以輸送約0.01-約2000mg的治療有效劑量的藥劑到體循環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述非甾體抗炎劑選自阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、苯基丁氮酮、溴芬酸、芬那酯、舒林酸、萘普酮、酮咯酸、或萘普生；其中所述鈣信道拮抗劑選自地爾硫卓、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、維拉帕米、硝苯地平、尼卡地平、或芐普地爾；其中所述鉀信道阻滯劑選自多非利特、阿莫蘭特、司美利特、氨巴利特、阿齊利特替地沙米、索他洛爾、吡羅昔康或伊布利特；其中所述β-腎上腺素能激動藥選自特布他林、沙丁胺醇、奧西那林、利托君；其中所述環(huán)氧合酶抑制劑選自萘普生、酮洛芬、酮咯酸、吲哚美辛、雙氯芬酸、替諾昔康、塞來考昔、美洛昔康或氟舒胺；其中所述血管舒張劑選自硝酸甘油、硝酸異山梨酯、或單硝酸異山梨酯；其中所述二碳磷酸鹽化合物選自阿倫膦酸鹽、氯膦酸鹽、1-羥基-乙基-1，1-二膦酸、氨羥二磷酸二鈉、替魯膦酸鹽、伊班膦酸鹽、唑來膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、利塞膦酸鹽或奈立膦酸鹽；其中所述抗真菌藥選自咪康唑、特康唑、異康唑、芬替康唑、噻康唑、氟康唑、制霉菌素、酮康唑、克霉唑、布康唑、益康唑、甲硝唑或伊曲康唑；其中所述抗菌劑選自甲硝唑、克林霉素、四環(huán)素、紅霉素、多西環(huán)素、洛美沙星、諾氟沙星、阿拉沙星、環(huán)丙沙星、阿奇霉素、頭孢甲肟或多西環(huán)素；其中所述選擇的殺寄生蟲劑是甲硝唑或克霉唑；其中所述抗病毒劑是阿昔洛韋或AZT；其中所述抗偏頭痛藥是阿莫曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、那拉曲坦、利扎曲普坦、舒馬普坦、佐米曲坦、麥角胺、二氫麥角胺、波生坦或拉奈匹坦；其中所述抗瘤劑是長春新堿、順鉑、多柔比星、柔紅霉素、依托泊苷、托泊昔康、伊立替康、紫杉醇、多西他賽、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤、或吉西他濱；其中所述抗HIV藥劑是沙奎那韋、利托那韋、茚地那韋、安潑那韋、那非那韋、洛匹那韋或更昔洛韋；和其中所述藥理學(xué)活性蛋白質(zhì)或肽是胰島素、降鈣素、加壓素、醋酸亮丙瑞林、生長抑素、縮宮素、比伐盧定、依替巴肽、腦促尿鈉排泄肽、阿巴瑞克、丙谷胺G17、肽、齊考諾肽、三苯美侖、白細(xì)胞介素、人化抗體或生長激素。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中通過陰道上皮輸送所述組合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中通過鼻腔粘膜輸送所述組合物。
27.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中通過頰粘膜輸送所述組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中通過陰囊上皮輸送所述組合物。
全文摘要
輸送治療劑到和通過鼻腔粘膜、口腔或陰道粘膜和陰唇和陰囊的角質(zhì)化或非角質(zhì)化上皮的聚合物泡沫和膜。聚合物泡沫或可吸收或不可吸收膜包含引入其中的治療劑，其中所述泡沫或膜放置在鼻腔、口腔、或陰道、陰唇或陰囊的表面上皮上，所述治療劑從所述泡沫或膜中釋放。泡沫或膜具有受控的膠凝化、溶脹和降解速率和預(yù)形成為用具或作為包衣施加到更復(fù)雜藥物輸送系統(tǒng)的表面。
文檔編號A61K9/00GK1720024SQ200380104617
公開日2006年1月11日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者G·M·保萊蒂, K·J·德賽, S·L·羅恩特, D·C·哈里森, L·M·桑德斯 申請人:Umd公司