專利名稱：鹽酸地爾硫控釋膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用有機(jī)包衣層持續(xù)釋放藥物的、小丸狀為特征的醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體是含降壓藥物鹽酸地爾硫的控釋包衣小丸制成的膠囊劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸地爾硫是一種治療心絞痛和高血壓的鈣通道阻滯劑。大多數(shù)藥物緩釋制劑，服藥后藥物是從膜控包衣層里釋放的，釋放速度服從Fick擴(kuò)散定律，釋放速度與存留于制劑中的藥物量成正比、與膜的孔隙率成正比。對(duì)于孔隙率固定的膜控小丸，其藥物釋放速度必然是一個(gè)減速過程，開始時(shí)較快以后不斷減慢。這種藥物模型對(duì)體內(nèi)消除半衰期較短的降壓藥(如鹽酸地爾硫)是不適合的，因?yàn)楫?dāng)藥物釋放太快時(shí)血藥濃度過高，而釋放慢時(shí)血藥濃度過低，因而導(dǎo)致血壓波動(dòng)較大，不符合治療的要求，同時(shí)還會(huì)發(fā)生不良反應(yīng)。
為了維持血漿中鹽酸地爾硫濃度平穩(wěn)地在其治療窗內(nèi)、減少患者服藥次數(shù)，我們有必要研制每天只服用一次、恒速釋放鹽酸地爾硫的制劑。現(xiàn)有的鹽酸地爾硫緩釋制劑有緩釋片和緩釋小丸制成的膠囊如美國專利No.4894240公開的一種每天口服一次的鹽酸地爾硫控釋小丸制劑，該制劑中控釋小丸的控釋膜層以內(nèi)除了藥物成分鹽酸地爾硫外，還必須加入有機(jī)酸才能調(diào)節(jié)藥物按設(shè)定的速度釋放，美國專利No.4917899公開的另一種控制釋放的鹽酸地爾硫小丸制劑，它是由一種緩釋小丸和一種速釋小丸填充在同一個(gè)硬膠囊組成；CN1185104A也公開了一種鹽酸地爾硫控釋制劑的產(chǎn)品和制備方法，為了達(dá)到其24小時(shí)內(nèi)服用一次，且使藥物釋放接近于恒速或零級(jí)釋放，其藥物也是制成二種不同釋藥速率的小丸，混合裝在一個(gè)單一劑量系統(tǒng)來實(shí)現(xiàn)的，這樣的制劑存在的缺點(diǎn)是要分別制造二種不同釋藥速率的小丸，工藝復(fù)雜繁瑣，且二種小丸由于大小、比重、比例不同，會(huì)引起混合不均勻的現(xiàn)象，而使達(dá)不到如期的藥效作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供藥物釋放速度達(dá)到接近于恒速或零級(jí)釋放的一天服藥一次的鹽酸地爾硫控釋膠囊劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑的制備方法。
為了達(dá)到本發(fā)明的目的，所采用的技術(shù)方案是每粒膠囊中含鹽酸地爾硫90～180mg制成的控釋小丸，所說的控釋小丸是由如下重量百分比的復(fù)合物制備而成a、在丸種(1)外有含鹽酸地爾硫和水溶性粘合劑的貯藥層(2)制成含藥50～75％的含藥小丸(3)，或由鹽酸地爾硫、微晶纖維素和糖和/或淀粉、水溶性粘合劑制成含藥50～75％的含藥小丸(3)；b、在含藥小丸(3)外有一層水不溶但藥物可透過的高分子聚合物、腸溶材料、增塑劑和潤滑劑組成的重量為含藥小丸(3)的5～20％的控釋膜層(4)；c、在控釋膜層(4)外有一層含鹽酸地爾硫和水溶性粘合劑組成的，重量為已包控釋膜層(4)小丸的5～35％的速釋藥層(5)。
為了使藥物制劑的保質(zhì)期延長，藥物不受光和濕度的影響，在速釋藥層(5)外可有一層水溶性粘合劑組成的保護(hù)層(6)來保證制劑的質(zhì)量。
本發(fā)明的技術(shù)方案中控釋膜層的組成是影響藥物釋放速率的重要因素，我們經(jīng)反復(fù)多次試驗(yàn)后控釋膜層(4)優(yōu)選由下列重量百分比的材料組成水不溶但藥物可透過的高分子聚合物 60～90％腸溶材料 0.5～15％增塑劑2～30％潤滑劑0.5～6％這里所說的水不溶但藥物可透過的高分子聚合物可以為乙基纖維素(藥用級(jí)，4～25mPaS)、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯以2∶1∶0.1～0.2比例的共聚物；所說的腸溶包衣材料可以用甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚合物，和/或鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCAS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)等，以優(yōu)選甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯(以1∶1～2比例)的聚合物為佳；所說的增塑劑可采用癸二酸二丁酯和/或檸檬酸三乙酯和/或鄰苯二甲酸二乙酯，或它們的同系物等，以優(yōu)選癸二酸二丁酯和/或檸檬酸三乙酯為佳；所說的水溶性粘合劑有合成聚合物如纖維素衍生物羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素，聚乙二醇、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物等，或天然產(chǎn)物如糖類、明膠、阿拉伯膠等；以優(yōu)選羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮為佳。
速釋藥層5優(yōu)選由下列重量份的材料組成鹽酸地爾硫 8～10水溶性粘合劑 1本發(fā)明的鹽酸地爾硫控釋膠囊劑的制備方法，是以制備1公斤鹽酸地爾硫的控釋小丸按如下重量的原料稱取鹽酸地爾硫 500～750g丸種 0～380g微晶纖維素0～310g糖粉 0～35g淀粉 0～35g水不溶但藥物可透過的高分子聚合物 35～95g腸溶包衣材料 0.3～12.5g
增塑劑 1.0～25g水溶性粘合劑 30～80g潤滑劑 0.8～3.5g具體操作步驟a.制備含藥小丸(3)方法之一是將鹽酸地爾硫總量的80～95％溶于或混懸于含水溶性粘合劑的水或乙醇液中，將上述藥液噴到丸種(1)表面，形成貯藥層(2)制成含藥小丸(3)；方法之二是將鹽酸地爾硫粉末在同時(shí)噴入含水溶性粘合劑的水或乙醇液的條件下，撒向丸種(1)并包敷在上述丸種(1)表面，形成貯藥層(2)制成含藥小丸(3)；方法之三是將鹽酸地爾硫粉末、微晶纖維素和糖和/或淀粉混合，加入水溶性粘合劑的水或乙醇液制軟材，軟材擠出-圓化成所需的含藥小丸(3)。
b.包控釋膜層(4)方法是按配料量配制控釋膜液后，按制藥工業(yè)常規(guī)的有機(jī)溶劑包衣法或用水性包衣法工藝進(jìn)行包衣；c.包速釋藥層(5)方法是將余量的鹽酸地爾硫溶于水溶性粘合劑水或乙醇液中制成溶液或懸浮液，用制藥工業(yè)常規(guī)的有機(jī)溶劑包衣法或用水性包衣法工藝進(jìn)行包敷。
將做好的控釋小丸測定藥物含量，按每粒膠囊含90或120或150或180mg鹽酸地爾硫裝膠囊。
當(dāng)需要在速釋藥層(5)包保護(hù)層時(shí)則配成含1％～5％水溶性粘合劑的水溶液作包衣液，用制藥工業(yè)常規(guī)的包衣法工藝進(jìn)行包衣，使包保護(hù)層后小丸增重0.5％～5％。
為了保證控釋小丸的質(zhì)量，從制備含藥小丸到制成控釋小丸，優(yōu)選底噴式沸騰包衣技術(shù)進(jìn)行操作。
本發(fā)明是以水不溶性的甲基丙烯酸及其酯類和丙烯酸及其酯類的聚合物或乙基纖維素為主，配以適量的腸溶高分子材料，制成溶液或懸浮液或乳膠液，在適當(dāng)?shù)陌聶C(jī)器中向含藥小丸實(shí)行包衣以形成膜控包衣小丸。這些包衣小丸的控釋膜在胃腸道pH值不斷升高的環(huán)境下，由于腸溶材料不斷溶解使控釋膜的通透性不斷增加，產(chǎn)生有促使藥物釋放增快的因素，從而克服了存留于小丸的藥物量減小而產(chǎn)生的減慢藥物釋放速度的相反因素的影響，結(jié)果是藥物在胃腸道內(nèi)更長的時(shí)間呈近恒速地釋放，有利于控制血藥濃度及其生理效應(yīng)，同時(shí)產(chǎn)品可達(dá)到藥物釋放速度接近于恒速或零級(jí)釋放的一天服藥一次。用本發(fā)明的制備方法提供的鹽酸地爾硫控釋膠囊劑進(jìn)行體外釋放度試驗(yàn)和人體生物利用度試驗(yàn)可得到證實(shí)。
一、體外釋放度試驗(yàn)試驗(yàn)方法取本品采用槳法裝置，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分鐘，以900ml水為溶劑，依法操作，定時(shí)分別取10ml溶液，濾過，并即時(shí)在操作容器中補(bǔ)充水10ml，精密量取續(xù)濾液適量，用水稀釋制成每1ml約含8μg溶液，另精密稱取經(jīng)105℃干燥2小時(shí)的鹽酸地爾硫對(duì)照品適量，加水溶解并定量稀釋成每1ml約含8μg溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法在236nm的波長處分別測定吸收度；計(jì)算出每粒膠囊在不同時(shí)間的釋放量。
試驗(yàn)樣品樣品1為實(shí)施例1的樣品，規(guī)格180mg/粒樣品2為實(shí)施例2的樣品，規(guī)格180mg/粒樣品3為實(shí)施例3的樣品，規(guī)格150mg/粒樣品4為實(shí)施例4的樣品，規(guī)格120mg/粒樣品5為實(shí)施例5的樣品，規(guī)格90mg/粒試驗(yàn)結(jié)果

結(jié)果表明釋放度范圍在1小時(shí)為5～20％、4小時(shí)為30～50％、10小時(shí)為70～90％、15小時(shí)不小于80％。
二、人體生物利用度試驗(yàn)1.材料1.1 藥物與試劑受試制劑按上述所發(fā)明的方法制成的鹽酸地爾硫(DiltiazemHydrochloride)控釋膠囊(規(guī)格每粒180mg)。鹽酸地爾硫化學(xué)對(duì)照品(批號(hào)DZ90201，純度100.04％，廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所)；N-去甲基地爾硫(N-monodesmethyldiltiazem)化學(xué)對(duì)照品(含量99.9％，Sigma公司)。維拉帕米(Verapamil)化學(xué)對(duì)照品(批號(hào)20000113，含量99.9％，用作內(nèi)標(biāo)物)。
乙腈、甲醇(美國Fisher Scientific，HPLC級(jí))；醋酸鈉(廣州化學(xué)試劑二廠，化學(xué)純)；冰醋酸(上?；瘜W(xué)試劑一廠，分析純)；試驗(yàn)用水為新鮮雙蒸水。
1.2 儀器設(shè)備高效液相色譜儀系統(tǒng)由Waters M510泵、Waters 717plus自動(dòng)取樣器、WatersTM486檢測器、Waters MillenniumTM色譜工作站組成。
2.方法2.1 HPLC測定血漿樣本地爾硫濃度2.1.1 色譜條件 色譜柱HYPERSIL BDS C18柱(大連依利特科學(xué)儀器有限公司，5μm，200mm×4.6mm，批號(hào)1222267)。流動(dòng)相0.01mol·L-1醋酸鈉緩沖液(PH5.8)-乙腈(55∶45)；流速1.0mL·min-1；室溫25～28℃；自動(dòng)取樣器溫度18℃；紫外檢測波長236nm；靈敏度0.002AUFS。
2.1.2 樣本處理 用加樣器取血漿樣品1mL與10mL離心管-1中，加入20ng·μL-1內(nèi)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)溶液10μL，充分渦旋30s，靜置5min，加入正己烷-乙醚(5∶1)4mL，充分渦旋60s，靜置5min，4000r·min-1離心10分鐘，充分吸取上清液入10mL離心管-2中，加0.01mol·L-1HCL200μL入離心管-2，充分渦旋60s，靜置5min，于4000r·min-1離心10分鐘，下清液再經(jīng)離心純化后吸入自動(dòng)進(jìn)樣器小管，進(jìn)樣10μL分析。
2.1.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線與色譜行為 制備Diltiazem濃度分別為2、10、25、50、100、150、200、250、300ng/ml的1ml正常人血漿樣品為標(biāo)準(zhǔn)曲線樣品。此樣品依上述方法處理進(jìn)樣分析，以標(biāo)準(zhǔn)濃度為橫坐標(biāo)(X)，所得Diltiazem和內(nèi)標(biāo)的色譜峰面積之比為縱坐標(biāo)(Y)，繪圖得標(biāo)準(zhǔn)曲線，直線回歸得回歸方程、相關(guān)系數(shù)Y＝0.0126X-0.0042(r＝0.9996，n＝9)。在血漿中的最低定量限為2ng/ml。保留時(shí)間N-monodesmethyldiltiazem約為2.85min、Desacetyldiltiazem約為2.99min、Diltiazem約為4.10min、Verapamil(內(nèi)標(biāo))約為5.78min。Diltiazem、Verapamil兩峰均無干擾，峰形分離良好。
2.1.4 精密度與準(zhǔn)確度 低、中、高3個(gè)濃度的Diltiazem標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品進(jìn)行精密度與準(zhǔn)確度考察樣品日內(nèi)RSD為2.5～6.5％，日間RSD為2.9～5.4％；平均提取回收率為66.9～77.8％，平均相對(duì)回收率為96.5～99.3％。表明本測定方法可滿足Diltiazem生物利用度研究的要求。
2.1.5 穩(wěn)定性 低、中、高3個(gè)濃度的Diltiazem質(zhì)控樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察低、中、高3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品在室溫(25℃)條件下存放24h可保持穩(wěn)定(偏離度為-0.6～4.0％)；在凍融3次(-30℃)條件下可保持穩(wěn)定(偏離度-4.7～3.9％)；在冰凍(-30℃)條件下存放15天可保持穩(wěn)定(偏離度-6.5～-3.0％)。
2.2 試驗(yàn)設(shè)計(jì)2.2.1 受試者選擇單次給藥選擇20例年輕成年健康男性志愿者為受試者，年齡22.1±1.5，身高170.7±3.4cm，體重60.7±5.3kg。所有受試者均經(jīng)體檢證實(shí)無胃腸道疾病，心、肝、腎功能正常，且試驗(yàn)前一個(gè)月內(nèi)未服用任何藥物。服藥前12h及試驗(yàn)期間禁食、禁煙酒、禁含咖啡因的飲料、避免劇烈運(yùn)動(dòng)，服藥后禁食4h，統(tǒng)一給予低脂膳食。試驗(yàn)期間沒有服用其它藥物。
多次給藥選擇20例年輕成年健康男性志愿者為受試者，年齡22.5±0.8，身高169.6±3.8cm，體重59.7±3.5kg。所有受試者均經(jīng)體檢證實(shí)無胃腸道疾病，心、肝、腎功能正常，且試驗(yàn)前一個(gè)月內(nèi)未服用任何藥物。服藥前12h及試驗(yàn)期間禁食、禁煙酒、禁含咖啡因的飲料、避免劇烈運(yùn)動(dòng)，前5d服藥后禁食2h，第6d服藥后禁食4h，統(tǒng)一給予低脂膳食。試驗(yàn)期間沒有服用其它藥物。
2.2.2 試驗(yàn)方案單次給藥清晨7:30單次空腹口服藥物180mg，用250ml溫開水送服。于服藥前、服藥后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、12h、24h、36h、48h、60h時(shí)間點(diǎn)依次取血，每次5ml。將血樣品置于肝素化試管中，離心(4000rpm，10min)，分離出血漿，-30℃避光保存至測定。
多次給藥清晨7:30單次空腹口服藥物180mg，用250ml溫開水送服，連續(xù)6日。于第1d、第4d、第5d、第6d服藥前，及第6d服藥后0.5h、1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、10h、14h、24h從上肢靜脈取血，每次5ml。將血樣品置于肝素化試管中，離心(4000rpm，10min)，分離出血漿，-30℃避光保存至測定。
2.3 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)計(jì)算2.3.1.單次給藥達(dá)峰濃度Cmax、達(dá)峰時(shí)間Tmax均取實(shí)測值；t1/2＝0.693/λZ；λZ為對(duì)數(shù)血藥濃度-時(shí)間曲線末端直線部分的斜率；AUC0-tn采用梯形法計(jì)算；AUC0→∞＝AUC0-tn+Ctn/λZ；吸收率Fa＝(Ct+0.693×AUC0-t/t1/2)/(0.693×AUC0→∞/t1/2)×100％，t1/2取值為3.7h。
2.3.2 多次給藥Cmax、Tmax為穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個(gè)給藥劑量的實(shí)測峰濃度、達(dá)峰時(shí)間；Cmin為最后一個(gè)給藥劑量間隔服藥前與τ時(shí)間實(shí)測谷濃度的平均值；AUCSS采用梯形法計(jì)算；CAV＝AUCSS/τ；DF＝(Cmax-Cmin)/CAV×100％，Cmin為穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個(gè)給藥劑量的實(shí)測谷濃度。
3.結(jié)果單次給藥受試制劑的Cmax為89.0±25.6ng/ml；Tmax為6.00±2.55h；t1/2為10.80±1.44h；AUC0-t為1610.5±311.7ng/ml·h；AUC0→∞為1648.8±312.1ng/ml·h。
多次給藥受試制劑的Cmax為164.3±36.8ng/ml；Cmin為40.3±14.7ng/ml；Tmax為3.73±2.20h；t1/2為10.73±2.72h；AUCSS為2168.8±544.5ng/ml·h；CAV為90.4±22.7ng/ml；DF為139.5±31.3ng/ml。
4.結(jié)論上述試驗(yàn)表明，符合上述釋放度標(biāo)準(zhǔn)的鹽酸地爾硫控釋膠囊(規(guī)格180mg)連續(xù)口服受試制劑達(dá)穩(wěn)態(tài)后，24小時(shí)鹽酸地爾硫血藥濃度均在國際公認(rèn)的治療窗(50～200ng/ml)內(nèi)，符合本品控釋制劑的要求。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)本發(fā)明所提供的鹽酸地爾硫控釋膠囊劑，在24小時(shí)內(nèi)可維持血漿中鹽酸地爾硫濃度平穩(wěn)地在其治療窗內(nèi)，是一種恒速釋放的控釋制劑；減少了患者服藥次數(shù)，每天只需服用一次；本發(fā)明的產(chǎn)品一粒膠囊中只有一種小丸就可達(dá)到控釋制劑的要求，所以本發(fā)明的制備工藝簡單，產(chǎn)品的均勻度好，保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。
下面結(jié)合具體實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案。
具體實(shí)施方案實(shí)施例1操作步驟a、制含藥小丸31、稱取市售30～36目規(guī)格的500g丸種1，投于底噴式沸騰床包衣機(jī)中，開機(jī)并調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)量使丸種呈適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、以5～15ml/min的速度噴入由1100g鹽酸地爾硫、100g羥丙基甲基纖維素(HPMC 6mPaS)、3000g 50％乙醇配成的懸浮液于丸種1的表面，形成貯藥層2，此過程控制進(jìn)風(fēng)溫度40～60℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、繼續(xù)通入熱空氣干燥，出料；4、過篩，得含藥小丸1632g。
b、包控釋膜層41、取上述含藥小丸700g投料至底噴式沸騰床包衣機(jī)內(nèi)，通入熱空氣使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯為2∶1∶0.2的共聚物的水分散體(含30％固體)17.0g，甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯為2∶1∶0.1的共聚物的水分散體(含30％固體)141.2g，檸檬酸三乙酯23.5g，含甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯為1∶1的聚合物的水分散體(含30％固體)39.5g，微粉硅膠1.7g，水350g的混懸液。此過程控制進(jìn)風(fēng)溫度55℃，霧化壓力1.3×105Pa；3、噴完后干燥、出料；4、過篩，得小丸777g。
c、包速釋藥層51、將上述已包控釋膜的小丸777g投入底噴沸騰床包衣機(jī)中，通入熱風(fēng)使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含150g鹽酸地爾硫、17g HPMC、400g水的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度為48～52℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料；4、過篩，得小丸915g。用中國藥典(2000年版)的方法測鹽酸地爾硫的含量，結(jié)果含量為61％5、裝膠囊，每粒膠囊的裝量為上述0.302g小丸，產(chǎn)品規(guī)格相當(dāng)于含鹽酸地爾硫為180mg。
實(shí)施例2a、制含藥小丸3
1.稱取市售30～36目規(guī)格的500g丸種1，投入側(cè)噴式沸騰床中，開機(jī)并調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)量使丸種呈適當(dāng)?shù)男D(zhuǎn)狀態(tài)；2.以5～15ml/min的速度噴入由100gHPMC、2500g水配成的溶液，同時(shí)撒入由1800g鹽酸地爾硫粉組成的混粉形成貯藥層2，此過程控制進(jìn)風(fēng)溫度40～60℃，霧化壓力1.6×105Pa；3.繼續(xù)通入熱空氣干燥，出料；4.過篩，得小丸2304g。
b、包控釋膜層4將上述含藥小丸1230g按以下列處方料液進(jìn)行包衣乙基纖維素水分散體(含30％固體)607g、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯為2∶1∶0.2的共聚物的水分散體(含30％固體)60g、檸檬酸三乙酯42g、微粉硅膠1.7g、水1000g的混懸液。
包衣的工藝與實(shí)施例1相似。得小丸1460g。
c、包速釋藥層51、將上述已包控釋膜的小丸1460g投入底噴沸騰床包衣機(jī)中，通入熱風(fēng)使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含440g鹽酸地爾硫、44g HPMC、1200g水的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度為48～52℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料、過篩，得小丸1885g，小丸測鹽酸地爾硫的含量，結(jié)果含量為67％。
4、裝膠囊，每粒膠囊的裝量為上述的0.275g小丸，產(chǎn)品規(guī)格相當(dāng)于含鹽酸地爾硫為180mg。
實(shí)施例3a、制含藥小丸31、將1400g鹽酸地爾硫粉、900g微晶纖維素、100g蔗糖粉、100g淀粉在攪拌制粒機(jī)中混合均勻，加入3％HPMC水溶液約2100g混合制成軟材；
2、軟材在擠出-圓化機(jī)中擠出、圓化成小丸；擠出機(jī)篩網(wǎng)孔徑0.8mm、擠出速度30～70rpm、圓化機(jī)轉(zhuǎn)速600～1100rpm、圓化時(shí)間3～9分鐘；3 小丸在45～65℃溫度干燥；4、過篩，得含藥小丸2489g。
b、包控釋膜層4稱取上述含藥小丸1000g按以下列處方料液進(jìn)行包衣乙基纖維素(藥用級(jí)，12mPaS)45.5g、甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯為1∶1的聚合物0.2g、甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯為1∶2的聚合物0.1g、癸二酸二丁酯3.15g、滑石粉3.35g、75％乙醇800g的混懸液；包衣的工藝與實(shí)施例1相似。得小丸1040g。
c、包速釋藥層51、將上述已包控釋膜的小丸1040g投入底噴沸騰床包衣機(jī)中，通入熱風(fēng)使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含80g鹽酸地爾硫、10g HPMC、250g水的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度為48～52℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料、過篩，得小丸1100g，測鹽酸地爾硫的含量，結(jié)果含量為53％。
4、裝膠囊，每粒膠囊的裝量為上述0.290g小丸，產(chǎn)品規(guī)格相當(dāng)于含鹽酸地爾硫為150mg。
實(shí)施例4a、制含藥小丸3同實(shí)施例2.得小丸2300g。
b、包控釋膜層41、將上述含藥小丸1500g加至側(cè)噴式沸騰床包衣機(jī)內(nèi)，通入熱空氣使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸甲酯為2∶1的共聚物的水分散體(含30％固體)400g、乙基纖維素水分散體(含30％固體)170g、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶1)聚合物的水分散體(含30％固體)33.3g、鄰苯二甲酸二乙酯3g、微粉硅膠1.7g、水1000g的混懸液。此過程控制進(jìn)風(fēng)溫度低于40℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料。得小丸1670g。
c、包速釋藥層51、稱取上述已包控釋膜的小丸1680g投入底噴沸騰床包衣機(jī)中，通入熱風(fēng)使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含410g鹽酸地爾硫、44g HPMC、1200g水的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度為48～52℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料、過篩，得小丸2060g，測鹽酸地爾硫的含量，結(jié)果含量為69％。
4、裝膠囊，每粒膠囊的裝量為上述0.178g小丸，產(chǎn)品規(guī)格相當(dāng)于含鹽酸地爾硫為120mg。
實(shí)施例5a、制含藥小丸3制含藥小丸的工藝與實(shí)施例1相同。得小丸1632g。
b、包控釋膜層4稱取上述含藥小丸900g按以下列處方包衣取甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯為2∶1∶0.2的共聚物20g、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯為2∶1∶0.1的共聚物30g、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶1)聚合物5g、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1∶2)聚合物3g、癸二酸二丁酯9g、微粉硅膠3.3g、水250g、乙醇750g的混懸液；包衣的工藝與實(shí)施例1相似。得小丸960g。
c、包速釋藥層51、將上述已包控釋膜的小丸約970g投入底噴沸騰床包衣機(jī)中，通入熱風(fēng)使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含150g鹽酸地爾硫、15g羥丙基甲基纖維素HPMC、400g水的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度為48～52℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料、過篩，得小丸1090g。
d、包保護(hù)層61、將上述已包控釋膜的小丸1090g投入底噴沸騰床包衣機(jī)中，通入熱風(fēng)使之成適當(dāng)?shù)牧骰癄顟B(tài)；2、噴入含22g羥丙基甲基纖維素HPMC、438g水的溶液，控制進(jìn)風(fēng)溫度為48～52℃，霧化壓力1.5×105Pa；3、噴完后干燥、出料、過篩，得小丸1100g，測鹽酸地爾硫的含量，結(jié)果含量為60％。
4、裝膠囊，每粒膠囊的裝量為上述0.153g小丸，產(chǎn)品規(guī)格相當(dāng)于含鹽酸地爾硫為90mg。
權(quán)利要求
1.一種治療高血壓的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑，其特征在于每粒膠囊中含鹽酸地爾硫90～180mg制成的控釋小丸，所說的控釋小丸是由如下重量百分比的復(fù)合物制備而成a、在丸種(1)外有含鹽酸地爾硫和水溶性粘合劑的貯藥層(2)制成含藥50～75％的含藥小丸(3)；或由鹽酸地爾硫、微晶纖維素和糖和/或淀粉和水溶性粘合劑制成含藥50～75％的含藥小丸(3)；b、在含藥小丸(3)外有一層水不溶但藥物可透過的高分子聚合物、腸溶材料、增塑劑和潤滑劑組成的重量為含藥小丸(3)的5～20％的控釋膜層(4)；c、在控釋膜層(4)外有一層含鹽酸地爾硫和水溶性粘合劑組成的，重量為已包控釋膜層(4)小丸的5～35％的速釋藥層(5)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑，其特征在于在速釋藥層(5)外有一層水溶性粘合劑組成的保護(hù)層(6)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑，其特征在于控釋膜層(4)是由下列重量百分比的材料組成水不溶但藥物可透過的高分子聚合物60～90％腸溶材料0.5～15％增塑劑 2～30％潤滑劑 0.5～6％
4.根據(jù)權(quán)利要求3所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑，其特征在于所說的水不溶但藥物可透過的高分子聚合物為乙基纖維素(藥用級(jí)，4～25mPaS)、甲基丙烯酸甲酯∶丙烯酸乙酯∶甲基丙烯酸氯化三甲銨基乙酯以2∶1∶0.1～0.2比例的共聚物；所說的腸溶材料為甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯以1∶1～2比例的聚合物；所說的增塑劑為癸二酸二丁酯和/或檸檬酸三乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑，其特征在于所說的水溶性粘合劑為羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑，其特征在于速釋藥層(5)是由下列重量份的材料組成鹽酸地爾硫 8～10水溶性粘合劑 1
7.根據(jù)權(quán)利要求1所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑的制備方法，其特征在于，制備1公斤鹽酸地爾硫的控釋小丸按如下重量的原料稱取鹽酸地爾硫 500～750g丸種 0～380g微晶纖維素0～310g糖粉 0～35g淀粉 0～35g水不溶但藥物可透過的高分子聚合物 35～95g腸溶包衣材料 0.3～12.5g增塑劑1.0～25g水溶性粘合劑 30～80g潤滑劑0.8～3.5g操作步驟a.制備含藥小丸(3)方法之一是將鹽酸地爾硫總量的80～95％溶于或混懸于含水溶性粘合劑的水或乙醇液中，將上述藥液噴到丸種(1)表面，形成貯藥層(2)制成含藥小丸(3)；方法之二是將鹽酸地爾硫粉末在同時(shí)噴入含水溶性粘合劑的水或乙醇液的條件下，撒向丸種(1)并包敷在上述丸種(1)表面，形成貯藥層(2)制成含藥小丸(3)；方法之三是將鹽酸地爾硫粉末、微晶纖維素和糖和/或淀粉混合，加入水溶性粘合劑的水或乙醇液制軟材，軟材擠出-圓化成所需的含藥小丸(3)；b.包控釋膜層(4)方法是按配料量配制控釋膜液后，按制藥工業(yè)常規(guī)的有機(jī)溶劑包衣法或用水性包衣法工藝進(jìn)行包衣；c.包速釋藥層(5)方法是將余量的鹽酸地爾硫溶于水溶性粘合劑水或乙醇液中制成溶液或懸浮液，用制藥工業(yè)常規(guī)的有機(jī)溶劑包衣法或用水性包衣法工藝進(jìn)行包敷。
8.據(jù)權(quán)利要求7在所說的含鹽酸地爾硫的控釋膠囊劑的制備方法，其特征在于在速釋藥物層(4)外面包保護(hù)層(5)，方法是將水溶性粘合劑配成1％～5％的水溶液作包衣液，用制藥工業(yè)常規(guī)的有機(jī)溶劑溶液包衣法工藝進(jìn)行包衣，增重約0.5％～5％。
全文摘要
鹽酸地爾硫控釋膠囊劑及其制備方法，涉及用有機(jī)包衣層持續(xù)釋放藥物的、小丸狀的醫(yī)藥配制品及其制備方法。每粒膠囊中含鹽酸地爾硫90～180mg的控釋小丸，小丸是由如下重量百分比的復(fù)合物制備而成有含藥50～75％的含藥小丸，在含藥小丸外有一層水不溶但藥物可透過的高分子聚合物、腸溶材料、增塑劑和潤滑劑組成的重量為含藥小丸的5～20％的控釋膜層，在控釋膜層外有一層含鹽酸地爾硫和水溶性粘合劑組成的，重量為已包控釋膜層小丸的5～35％的速釋藥層。本品在24小時(shí)內(nèi)可維持血漿中鹽酸地爾硫濃度平穩(wěn)地在其治療窗內(nèi)，是一種恒速釋放的控釋制劑。
文檔編號(hào)A61K31/554GK1554346SQ20031011747
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者張霖澤, 梁超峰 申請(qǐng)人:廣州市醫(yī)藥工業(yè)研究所, 廣東百澳藥業(yè)有限公司