專利名稱：一種治療、預防中風的緩釋雙層片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種緩釋制劑，用于治療中風，預防缺血性中風復發(fā)的阿司匹林、雙嘧達莫的緩釋制劑，同時涉及該緩釋制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
隨著社會生產(chǎn)力的發(fā)展，人們的物質(zhì)生活水平明顯提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的變化，高膽固醇類、高動物油、高鹽等增加，過量能量的攝入，使高血脂、高血粘度、高血壓及動脈硬化等明顯增加，而高血壓、糖尿病及心臟病患者，皆為腦中風的高危險群，從而導致腦中風病人的急劇增加；另一原因是現(xiàn)代社會中生活節(jié)奏的加快，工作壓力的增加，體育鍛煉的減少，精神壓力過重，再加上吸煙、酗酒等均能促進腦中風的發(fā)生。腦中風(又稱腦卒中)是目前人類三大死因之一，全球每年有460萬人死于此病，腦中風也是亞洲的第二大死因，甚至可以說是六十五歲以上老年人的頭號殺手，每年超過二百萬人死于中風。無論世界不同地區(qū)或不同種族，腦血管意外都是死亡和致殘的主要原因。
我國每年新發(fā)完全性腦中風180～220萬人，死亡達140～160萬人，存活者中約75％致殘，五年內(nèi)復發(fā)率高達41％，存活者中需要醫(yī)療照顧的有200余萬人。因此如何預防腦中風，便成為一件極為重要的課題。
目前用于預防腦中風，醫(yī)生最常使用的是小劑量阿司匹林制劑。阿司匹林能與環(huán)氧合酶活性部分絲氨酸發(fā)生不可逆的乙?；磻姑甘Щ?，抑制花生四烯酸代謝，減少對血小板有強大促聚集作用的血栓烷A2(TXA2)的產(chǎn)生，使血小板功能抑制。血小板在止血、血栓形成、動脈粥樣硬化等過程中起著重要作用，藥物主要通過抑制花生四烯酸代謝，增加血小板內(nèi)環(huán)化一磷酸腺甙(cAMP)濃度等機制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。環(huán)氧合酶的抑制，也抑制血管內(nèi)皮產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2)，后者對血小板也有抑制作用。
然而阿司匹林對血小板中環(huán)氧合酶的抑制是不可逆的，只有當新的血小板進入血液循環(huán)才能恢復，而血管內(nèi)皮細胞中環(huán)氧合酶因DNA合成而較快恢復。而于一九九六年，歐洲發(fā)表了一篇結(jié)合了阿司匹林及雙嘧達莫二種藥，用于預防腦中風的臨床試驗報告，簡稱ESPS-2。實驗結(jié)果顯示，單獨使用阿司匹林的患者，和安慰劑比較起來，中風的危險性減少了百分之十八，單獨使用雙嘧達莫的患者，危險性減少了百分之十六，合并使用兩種藥的病患，危險性減少百分之三十七。副作用出現(xiàn)比例低且不嚴重，整體的遵醫(yī)囑性甚高。
雙嘧達莫(dipyridamole)又名潘生丁(persantin)，對血小板有抑制作用。能抑制磷酸二酯酶，使環(huán)化一磷酸腺甙(cAMP)增高，也能抑制腺苷攝取，進而激活血小板腺苷環(huán)化酶使cAMP濃度增高。單獨應用作用較弱。雙嘧達莫抑制血小板、血管內(nèi)皮細胞和紅細胞對腺甙的吸收。由此，血液中腺甙濃度升高，腺甙通過與血小板A2受體結(jié)合來激活血小板腺甙酸環(huán)化酶(Adenylate cyclase)，從而提高環(huán)化一磷酸腺甙(cAMP)的水平。由于cAMP的水平升高，血小板激活因子(PAF)，二磷酸腺甙(ADP)和膠原(Collagen)等引導的血小板凝集(凝血)受到抑制。雙嘧達莫還能抑制磷酸二酯酶(PDE)的活性。它能夠有效地抑制環(huán)化一磷酸鳥甙-磷酸二酯酶(cGMP-PDE)的活性，使由氧化氮(Nitric oxide，NO)促進產(chǎn)生的環(huán)化一磷酸鳥甙(cGMP)不被分解。結(jié)果是cGMP水平上升，血管擴張，減輕血管阻塞引起的供血不足現(xiàn)象。但單獨應用作用較弱。
由此可見，本品組方合理，藥理作用具有協(xié)同作用，強力抑制血小板大量聚集，并可提高各自的血藥濃度而起到抗血栓作用，臨床療效優(yōu)越，具有極大的社會意義和市場價值。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于公開了一種強力抑制血小板大量聚集，并可提高各自血藥濃度而起到抗血栓作用，用于治療中風，預防缺血性中風復發(fā)的阿司匹林、雙嘧達莫緩釋雙層片；本發(fā)明的另一個目的在于公開制備一種用于治療中風，預防缺血性中風復發(fā)的阿司匹林、雙嘧達莫的緩釋雙層片的制備方法；本發(fā)明的另一個目的在于公開阿司匹林、雙嘧達莫的緩釋雙層片的質(zhì)量控制方法。
本發(fā)明藥物組合物的原料藥組成及配比如下(按重量份)阿司匹林 15-40重量份 雙嘧達莫150-250重量份羥丙基甲基纖維素 45-75重量份 乳 糖 30-55重量份十八醇15-30重量份 淀 粉 40-65重量份微晶纖維素15-35重量份 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3-8重量份硬脂酸鎂 1-5重量份 滑石粉 1-5重量份本發(fā)明組合物制備成緩釋雙層片的方法為取處方量雙嘧達莫依次加入羥丙基甲基纖維素、乳糖、十八醇(均粉碎過80目篩)，混勻，加入15-30重量份90％乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂；另取處方量阿司匹林加入淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(均粉碎過80目篩)，混勻，加入10-30重量份10％淀粉漿制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂。壓制雙層片，包衣，即得。本發(fā)明阿司匹林、雙嘧達莫緩釋制劑的質(zhì)量控制方法包括鑒別和/或檢查和/或含量測定。
鑒別a.取本發(fā)明緩釋雙層片的細粉適量(約相當于雙嘧達莫0.2g)，加氯仿20ml，攪拌，使雙嘧達莫溶解，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣溶于乙醇中，即顯綠色熒光，加酸后熒光消失。b.取含量測定項下的溶液，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定，記錄色譜圖，供試品中阿司匹林和雙嘧達莫峰的保留時間應與阿司匹林對照品及雙嘧達莫對照品峰的保留時間一致。
檢查a.游離水楊酸精密稱取水楊酸對照品7.5mg，用流動相溶解并定量稀釋制成含水楊酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使水楊酸峰高在滿量程的20％以上。取含量測定項下細粉400mg，置10ml容量瓶中，加無水乙醚振搖提取，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置5ml容量瓶中，用氮氣吹干，加流動相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即測定，照含量測定項下方法(檢測波長改為300nm)，精密量取20ul，注入液相色譜儀，所得色譜圖中水楊酸相應保留時間的峰面積，不得大于水楊酸對照品的峰面積，(以阿司匹林計，含水楊酸不得過1.5％)。b.釋放度取本發(fā)明緩釋雙層片，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法裝置，以0.1mol/L HCl 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1、3和7小時時分別取溶液5ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶劑5ml；精密量取續(xù)濾液2ml，用流動相稀釋至5ml，搖勻，作為供試液；另精密稱取阿司匹林及雙嘧達莫對照品適量，用上述溶劑溶解，并用流動相稀釋制成阿司匹林10ug/ml，雙嘧達莫40ug/ml的對照品溶液；照含量測定方法下測定，計算。阿司匹林在1小時時的溶出量，應為標示量的85％以上；，雙嘧達莫在1、3和7小時時的釋放度，應分別為標示量的15～35％、35～70％和70％以上。c.其它雜質(zhì)取含量測定項下的粉末適量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和雙嘧達莫800ug/ml的溶液，照含量測定項下方法注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍，所得色譜圖中除去溶劑峰、阿司匹林峰及水楊酸峰后的其它雜質(zhì)峰的峰面積之和，不得超過雙嘧達莫峰面積的1.0％。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺(260-290∶200-240∶0.3∶0.1)為流動相，檢測波長為225nm，理論塔板數(shù)按阿司匹林和雙嘧達莫峰計應均不低于1000。測定法取本發(fā)明緩釋雙層片20片，精密稱定，研細，精密稱取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/LHCl乙醇液超聲30min，搖勻，濾過，精密量取1ml，用流動相稀釋至50ml，精密吸取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。另精密稱取阿司匹林對照品25mg和雙嘧達莫對照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，再用流動相定量稀釋制成含阿司匹林10ug/ml和雙嘧達莫80ug/ml的溶液，同法測定，計算，即得。
本發(fā)明組合物盡其用以阿司匹林和雙嘧達莫二藥合用組方合理，藥理作用具有協(xié)同作用，強力抑制血小板大量聚集，并可提高各自的血藥濃度而起到抗血栓作用，臨床療效優(yōu)越，制備工藝中將兩種藥物分別制粒，壓成雙層片，避免了兩種藥物直接接觸，保證了藥品質(zhì)量不受影響。將其制成復方片劑釋放穩(wěn)定，操作簡便可控，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)。
以下實驗例進一步說明本發(fā)明。
實驗例1 處方篩選
1、阿司匹林處方選擇1.1 稀釋劑的選擇分別以用微晶纖維素、乳糖、淀粉、微晶纖維素加淀粉作為稀釋劑壓片(片重定為100mg)，以外觀、硬度、成本作為指標考察，結(jié)果表1。
表1 阿司匹林處方選擇

由上述結(jié)果可以看出，淀粉為稀釋劑成本低但可壓性不好，其它成本相對較高。綜合考慮，選微晶纖維素與淀粉作為稀釋劑。
1.2 粘合劑的選擇對眾多粘合劑進行考察，結(jié)果1％HPMC粘合效果好，故選用1％HPMC作為粘合劑。
1.3 崩解劑的選擇許多崩解劑在制顆粒后，崩解效果不理想，經(jīng)大量試驗，選取交聯(lián)羧甲基纖維素鈉作為崩解劑。
1.4 崩解劑用量的選擇分別加入不同量崩解劑(1％，5％，10％)，考察崩解時間。實驗結(jié)果表明，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉是一種良好的崩解促進劑，三種處方崩解均符合要求，隨量的增大釋放加快，5％與10％差別不明顯，故選擇處方量5％作用崩解劑的用量。
2.雙嘧達莫處方選擇2.1 HPMC類型的選擇由于本處方雙嘧達莫要求12小時緩釋，經(jīng)實驗，應選用高粘度HPMC，故選擇K4M，K15M的HPMC考察粘度對釋放的影響(雙嘧達莫∶HPMC為1∶1)，結(jié)果見表2。
表2 不同粘度HPMC對雙嘧達莫釋放度的影響

由上表結(jié)果可以看出不同粘度的HPMC對釋放有一定影響，粘度高釋放慢，但兩者均能達到阻止藥物釋放的目的，由于本制劑主藥占比例較多，故選擇高粘度的HPMC(K15M)。
2.2 HPMC用量的選擇分別考察雙嘧達莫與HPMC的不同比例對釋放影響，比例分別1∶1；2∶1和4∶1，乳糖為稀釋劑，結(jié)果見表3。
表3 雙嘧達莫與HPMC不同比例的釋放度結(jié)果

從上表結(jié)果可看出主藥與HPMC比例應為2∶1-4∶1范圍內(nèi)。但單獨用HPMC時釋放效果不理想，考慮加入十八醇作為阻滯劑。
2.3 阻滯劑用量的選擇固定HPMC用量(主藥與之比例為3∶1)，分別加入不同量的阻滯劑(十八醇)，用量為10mg，30mg，50mg，乳糖為稀釋劑，結(jié)果見表4。
表4 不同量阻滯劑的釋放度結(jié)果

從上表結(jié)果可看出十八醇用量在10mg-30mg范圍內(nèi)較好。
2.4 稀釋劑選擇考察不同稀釋劑對釋放影響(雙嘧達莫∶HPMC∶十八醇為200∶67∶30)，分別選用乳糖、淀粉或蔗糖為稀釋劑，測定釋放度，結(jié)果見表5。
表5 不同稀釋劑的釋放度結(jié)果

由上表結(jié)果可以看出，淀粉釋放不完全，乳糖、蔗糖的釋放比較相近，釋放完全，但蔗糖粉易吸濕，故選擇乳糖作為稀釋劑。
2.5 粘合劑的選擇我們分別選擇了1％HPMC、水、50％乙醇、90％乙醇為粘合劑，前三者粘性太強，制成的軟材成團塊，故采用90％乙醇為潤濕劑。
3 復方阿司匹林/雙嘧達莫緩釋片的處方優(yōu)選3.1 正交設(shè)計優(yōu)選最佳處方在預實驗和總結(jié)大量文獻資料的基礎(chǔ)上，以HPMC的用量、十八醇的用量、乳糖的用量以及速釋部分的填充劑淀粉和微晶纖維素的比例為四因素，采用下面三水平HPMC用量60mg；70mg；80mg十八醇用量10mg；20mg；30mg乳糖用量30mg；40mg；50mg速釋部分填充劑 淀粉∶微晶纖維素(MMC)1∶1；2.5∶1；5∶1表6 因素與水平

3.2 實驗安排選用四因素三水平的正交設(shè)計L9(34)制備緩釋片，測定各處方的體外釋放度，以主要時間點的藥物釋放度為評價標準，選定最優(yōu)處方。
對釋放度重點考察1小時、3小時、7小時三個時間點的累計釋放度，與國外同類產(chǎn)品此時間點的累積釋放度進行比較。采用綜合P＝|P1hr樣品(阿)-P1hr對照(阿)|+| P1hr樣品(雙)-P1hr對照(雙)|+|P3hr樣品(雙)-P3hr對照(雙)|+|P7hr樣品(雙)-P7hr對照(雙)|，P值越小，得分越低，表明與所選用的標準趨勢越接近，見表7。
從表中可以看出，復方阿司匹林/雙嘧達莫緩釋片處方2釋放度與國外對照產(chǎn)品的釋放度最為接近，因此選用A1B2C2D2為最優(yōu)處方。
表7 復方阿司匹林/雙嘧達莫緩釋片的正交設(shè)計表處方 ABCDP1111131.7212223.93133312.24212312.25223115.66231222.67313211.98321311.29332125.04 硬度范圍的選擇片子硬度是影響藥物釋放的很重要的工藝之一，在此考察了硬度分別為5KG、8KG、10KG三種條件下藥物釋放的情況。
實驗結(jié)果表明，壓力越小，片劑的硬度越低，速釋部分及緩釋部分的釋藥均較快。壓力增大，片劑的硬度隨之增大，速釋部分及緩釋部分的釋藥減慢。硬度為8KG時藥物釋放符合要求，且釋藥穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，故選此硬度。
5 包衣液的選擇我們選擇了三種包衣液，并對其對藥物釋放的影響進行考察。分別考察自制包衣液(2％HPMC、鈦白粉、蓖麻油、色淀)、國外包衣液(color公司)、國產(chǎn)包衣液(山東瑞泰輔料廠)對藥物釋放度的影響，結(jié)果見表8。
表8 使用不同包衣液藥物釋放結(jié)果

注(阿)代表阿司匹林的溶出度；(雙)代表雙嘧達莫的釋放度。
由上表結(jié)果可以看出，三種包衣液對藥物釋放的影響差別不顯著。自制包衣液不穩(wěn)定，重現(xiàn)性較差，國外進口包衣液價格較高，故選擇國產(chǎn)(山東瑞泰輔料廠)包衣液。
通過正交實驗和單因素考察，確定了復方阿司匹林/雙嘧達莫緩釋片的制備工藝取雙嘧達莫依次加入羥丙基甲基纖維素、乳糖、十八醇(均粉碎過80目篩)，混勻，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂；另取阿司匹林加入淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(均粉碎過80目篩)，混勻，加入淀粉漿制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂。壓制雙層片，包衣，即得。
6 優(yōu)化后處方的重現(xiàn)性按正交設(shè)計后得到的最佳處方和工藝制備六批樣品，對它們的釋放度進行了進一步的考察，考察它的均一性和重現(xiàn)性，測定方法詳見申報資料7，結(jié)果見表9。
表9 復方阿司匹林/雙嘧達莫緩釋片的釋放度重現(xiàn)性結(jié)果時間批號X SD(hr) 0109010109020109030109040109050109061(阿) 96.8 98.9 100.6 99.7 94.5 97.7 98.0 2.21(雙) 21.1 23.2 23.6 24.5 22.1 20.1 22.4 1.72(雙) 30.6 33.7 31.6 35.4 30.2 32.6 32.4 2.03(雙) 48.9 49.6 50.8 51.3 48.6 52.6 50.3 1.55(雙) 65.6 65.3 65.4 64.2 63.1 64.5 64.7 1.07(雙) 79.6 81.7 82.6 84.5 82.3 78.1 81.5 2.312(雙)99.4 100.6 100.5 99.2 102.0 101.9 100.61.2注(阿)代表阿司匹林的溶出度；(雙)代表雙嘧達莫的釋放度。
從上表可見，按照本處方制得的樣品的釋放度的重現(xiàn)性、均一性良好，說明處方工藝可行。
以下實施例均能達到上述實驗例的效果。
實施例1緩釋雙層片處方阿司匹林 25g雙嘧達莫 200g
羥丙基甲基纖維素60g乳糖40g十八醇 20g淀粉50g微晶纖維素 20g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g10％淀粉漿 20g90％乙醇10g硬脂酸鎂2g滑石粉 3g包衣液 20g制成1000片制備工藝取處方量雙嘧達莫依次加入羥丙基甲基纖維素、乳糖、十八醇(均粉碎過80目篩)，混勻，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂；另取處方量阿司匹林加入淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(均粉碎過80目篩)，混勻，加入淀粉漿制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂。壓制雙層片，包衣，即得。用于中風，預防缺血性中風復發(fā)。
實施例2緩釋雙層片處方阿司匹林20g雙嘧達莫150g羥丙基甲基纖維素60g乳糖35g十八醇 18g淀粉50g微晶纖維素 25g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g10％淀粉漿 18g90％乙醇10g硬脂酸鎂2g
滑石粉3g包衣液20g制成 1000片制備工藝取處方量雙嘧達莫依次加入羥丙基甲基纖維素、乳糖、十八醇(均粉碎過80目篩)，混勻，加入乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂；另取處方量阿司匹林加入淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(均粉碎過80目篩)，混勻，加入淀粉漿制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂。壓制雙層片，包衣，即得。用于中風，預防缺血性中風復發(fā)。
實施例3緩釋雙層片的質(zhì)量控制方法(下述本品為實施例1、2制得的緩釋雙層片)鑒別a.取本品的細粉適量(約相當于雙嘧達莫0.2g)，加氯仿20ml，攪拌，使雙嘧達莫溶解，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣溶于乙醇中，即顯綠色熒光，加酸后熒光消失。b.取含量測定項下的溶液，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定，記錄色譜圖，供試品中阿司匹林和雙嘧達莫峰的保留時間應與阿司匹林對照品及雙嘧達莫對照品峰的保留時間一致。
檢查a.游離水楊酸精密稱取水楊酸對照品7.5mg，用流動相溶解并定量稀釋制成含水楊酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使水楊酸峰高在滿量程的20％以上。取含量測定項下細粉400mg，置10ml容量瓶中，加無水乙醚振搖提取，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置5ml容量瓶中，用氮氣吹干，加流動相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即測定，照含量測定項下方法(檢測波長改為300nm)，精密量取20ul，注入液相色譜儀，所得色譜圖中水楊酸相應保留時間的峰面積，不得大于水楊酸對照品的峰面積，(以阿司匹林計，含水楊酸不得過1.5％)。b.釋放度取本品，照釋放度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法第一法裝置，以0.1mol/L HCl 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1、3和7小時時分別取溶液5ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶劑5ml；精密量取續(xù)濾液2ml，用流動相稀釋至5ml，搖勻，作為供試液；另精密稱取阿司匹林及雙嘧達莫對照品適量，用上述溶劑溶解，并用流動相稀釋制成阿司匹林10ug/ml，雙嘧達莫40ug/ml的對照品溶液；照含量測定方法下測定，計算。阿司匹林在1小時時的溶出量，應為標示量的85％以上；，雙嘧達莫在1、3和7小時時的釋放度，應分別為標示量的15～35％、35～70％和70％以上。c.其它雜質(zhì)取含量測定項下的粉末適量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和雙嘧達莫800ug/ml的溶液，照含量測定項下方法注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍，所得色譜圖中除去溶劑峰、阿司匹林峰及水楊酸峰后的其它雜質(zhì)峰的峰面積之和，不得超過雙嘧達莫峰面積的1.0％。
含量測定照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺(275∶225∶0.3∶0.1)為流動相，檢測波長為225nm，理論塔板數(shù)按阿司匹林和雙嘧達莫峰計應均不低于1000。測定法取本品20片，精密稱定，研細，精密稱取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L HCl乙醇液超聲30min，搖勻，濾過，精密量取1ml，用流動相稀釋至50ml，精密吸取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積。另精密稱取阿司匹林對照品25mg和雙嘧達莫對照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，再用流動相定量稀釋制成含阿司匹林10ug/ml和雙嘧達莫80ug/ml的溶液，同法測定，計算，即得。
權(quán)利要求
1.一種用于治療中風、預防缺血性中風復發(fā)的緩釋雙層片及其制備方法其特征在于該發(fā)明主要是由下述原料藥制成的阿司匹林 15-40重量份雙嘧達莫150-250重量份羥丙基甲基纖維素 45-75重量份乳糖30-55重量份十八醇15-30重量份淀粉40-65重量份微晶纖維素15-35重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 3-8重量份硬脂酸鎂 1-5重量份 滑石粉 1-5重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的緩釋雙層片及其制備方法其特征在于該發(fā)明主要是由下述原料藥制成的阿司匹林 25重量份雙嘧達莫 200重量份羥丙基甲基纖維素 60重量份乳糖 40重量份十八醇20重量份淀粉 50重量份微晶纖維素20重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5重量份10％淀粉漿20重量份90％乙醇 10重量份硬脂酸鎂 2重量份 滑石粉 3重量份包衣液20重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的緩釋雙層片及其制備方法其特征在于該發(fā)明主要是由下述原料藥制成的阿司匹林 20重量份雙嘧達莫 150重量份羥丙基甲基纖維素 60重量份乳糖 35重量份十八醇18重量份淀粉 50重量份微晶纖維素25重量份交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5重量份10％淀粉漿18重量份90％乙醇 10重量份硬脂酸鎂 2重量份 滑石粉 3重量份包衣液20重量份。
4.如權(quán)利要求書1-3所述緩釋雙層片制備方法，其特征在于制備該緩釋雙層片的方法為取處方量雙嘧達莫依次加入均粉碎過80目篩的羥丙基甲基纖維素、乳糖、十八醇，混勻，加入15-30重量份90％乙醇制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂；另取處方量均粉碎過80目篩的阿司匹林加入淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，混勻，加入10-20重量份10％淀粉漿制粒，加入滑石粉，硬脂酸鎂；壓制雙層片，包衣，即得。
5.如權(quán)利要求書1-3所述一種用于治療中風、預防缺血性中風復發(fā)的緩釋雙層片的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中的鑒別方法為a.取本發(fā)明緩釋雙層片的細粉適量，約相當于雙嘧達莫0.2g，加氯仿20ml，攪拌，使雙嘧達莫溶解，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣溶于乙醇中，即顯綠色熒光，加酸后熒光消失；b.取含量測定項下的溶液，照高效液相色譜法測定，記錄色譜圖，供試品中阿司匹林和雙嘧達莫峰的保留時間應與阿司匹林對照品及雙嘧達莫對照品峰的保留時間一致。
6.如權(quán)利要求書1-3所述一種用于治療中風、預防缺血性中風復發(fā)的緩釋雙層片的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中的檢查方法為a.游離水楊酸精密稱取水楊酸對照品7.5mg，用流動相溶解并定量稀釋制成含水楊酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使水楊酸峰高在滿量程的20％以上；取含量測定項下細粉400mg，置10ml容量瓶中，加無水乙醚振搖提取，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置5ml容量瓶中，用氮氣吹干，加流動相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即測定，照含量測定項下方法，檢測波長改為300nm，精密量取20ul，注入液相色譜儀，所得色譜圖中水楊酸相應保留時間的峰面積，不得大于水楊酸對照品的峰面積，以阿司匹林計，含水楊酸不得過1.5％；b.釋放度取本發(fā)明緩釋雙層片，照釋放度測定法，采用溶出度測定法第一法裝置，以0.1mol/L HCl 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1、3和7小時時分別取溶液5ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶劑5ml；精密量取續(xù)濾液2ml，用流動相稀釋至5ml，搖勻，作為供試液；另精密稱取阿司匹林及雙嘧達莫對照品適量，用上述溶劑溶解，并用流動相稀釋制成阿司匹林10ug/ml，雙嘧達莫40ug/ml的對照品溶液；照含量測定方法下測定，計算；阿司匹林在1小時時的溶出量，應為標示量的85％以上；，雙嘧達莫在1、3和7小時時的釋放度，應分別為標示量的15～35％、35～70％和70％以上；c.其它雜質(zhì)取含量測定項下的粉末適量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和雙嘧達莫800ug/ml的溶液，照含量測定項下方法注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍，所得色譜圖中除去溶劑峰、阿司匹林峰及水楊酸峰后的其它雜質(zhì)峰的峰面積之和，不得超過雙嘧達莫峰面積的1.0％。
7.如權(quán)利要求書1-3所述一種用于治療中風、預防缺血性中風復發(fā)的緩釋雙層片的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法中的含量測定方法為色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，260-290∶200-240∶0.3∶0.1的甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺為流動相，檢測波長為225nm，理論塔板數(shù)按阿司匹林和雙嘧達莫峰計應均不低于1000；測定法取本發(fā)明緩釋雙層片20片，精密稱定，研細，精密稱取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L HCl乙醇液超聲30min，搖勻，濾過，精密量取1ml，用流動相稀釋至50ml，精密吸取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積；另精密稱取阿司匹林對照品25mg和雙嘧達莫對照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，再用流動相定量稀釋制成含阿司匹林10ug/ml和雙嘧達莫80ug/ml的溶液，同法測定，計算，即得。
8.如權(quán)利要求書1-3所述一種用于治療中風、預防缺血性中風復發(fā)的緩釋雙層片的質(zhì)量控制方法，其特征在于該方法包括以下步驟鑒別a.取本發(fā)明緩釋雙層片的細粉適量，約相當于雙嘧達莫0.2g，加氯仿20ml，攪拌，使雙嘧達莫溶解，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣溶于乙醇中，即顯綠色熒光，加酸后熒光消失；b.取含量測定項下的溶液，照高效液相色譜法測定，記錄色譜圖，供試品中阿司匹林和雙嘧達莫峰的保留時間應與阿司匹林對照品及雙嘧達莫對照品峰的保留時間一致；檢查a.游離水楊酸精密稱取水楊酸對照品7.5mg，用流動相溶解并定量稀釋制成含水楊酸7.5ug/ml的溶液，精密量取20ul，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使水楊酸峰高在滿量程的20％以上；取含量測定項下細粉400mg，置10ml容量瓶中，加無水乙醚振搖提取，濾過，精密量取續(xù)濾液1ml，置5ml容量瓶中，用氮氣吹干，加流動相溶解，制成含阿司匹林500ug/ml的溶液，立即測定，照含量測定項下方法，檢測波長改為300nm，精密量取20ul，注入液相色譜儀，所得色譜圖中水楊酸相應保留時間的峰面積，不得大于水楊酸對照品的峰面積，以阿司匹林計，含水楊酸不得過1.5％；b.釋放度取本發(fā)明緩釋雙層片，照釋放度測定法，采用溶出度測定法第一法裝置，以0.1mol/L HCl 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1、3和7小時時分別取溶液5ml，濾過，并即時在操作容器中補充上述溶劑5ml；精密量取續(xù)濾液2ml，用流動相稀釋至5ml，搖勻，作為供試液；另精密稱取阿司匹林及雙嘧達莫對照品適量，用上述溶劑溶解，并用流動相稀釋制成阿司匹林10ug/ml，雙嘧達莫40ug/ml的對照品溶液；照含量測定方法下測定，計算；阿司匹林在1小時時的溶出量，應為標示量的85％以上；，雙嘧達莫在1、3和7小時時的釋放度，應分別為標示量的15～35％、35～70％和70％以上；c.其它雜質(zhì)取含量測定項下的粉末適量，加0.1mol/L HCl乙醇溶液溶解使制成含阿司匹林100ug/ml和雙嘧達莫800ug/ml的溶液，照含量測定項下方法注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成份峰保留時間的2倍，所得色譜圖中除去溶劑峰、阿司匹林峰及水楊酸峰后的其它雜質(zhì)峰的峰面積之和，不得超過雙嘧達莫峰面積的1.0％；含量測定照高效液相色譜法測定；色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基鍵合硅膠為填充劑，260-290∶200-240∶0.3∶0.1的甲醇∶水∶磷酸∶二乙胺為流動相，檢測波長為225nm，理論塔板數(shù)按阿司匹林和雙嘧達莫峰計應均不低于1000；測定法取本發(fā)明緩釋雙層片20片，精密稱定，研細，精密稱取400mg，置50ml容量瓶中，加0.1mol/L HCl乙醇液超聲30min，搖勻，濾過，精密量取1ml，用流動相稀釋至50ml，精密吸取20ul，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積；另精密稱取阿司匹林對照品25mg和雙嘧達莫對照品200mg，置50ml容量瓶中，加乙醇溶解并稀釋至刻度，再用流動相定量稀釋制成含阿司匹林10ug/ml和雙嘧達莫80ug/ml的溶液，同法測定，計算，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療中風、預防缺血性中風復發(fā)的緩釋制劑及其制備方法，該緩釋制劑的原料藥主要由阿司匹林、雙嘧達莫、羥丙基甲基纖維素、乳糖、十八醇、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂、滑石粉組成，通過粉碎過篩、制粒、壓片制成雙層片，本發(fā)明緩釋雙層片臨床療效優(yōu)越，釋放穩(wěn)定。
文檔編號A61P9/00GK1618429SQ20031011532
公開日2005年5月25日 申請日期2003年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月19日
發(fā)明者李亞政, 任武賢, 孟繁浩, 馮偉, 衛(wèi)銀波, 王輝軒 申請人:山西亞寶藥業(yè)集團股份有限公司