專利名稱：曲克蘆丁顆粒劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療慢性血管病的口服制劑及其制備方法，特別是涉及一種能改善微循環(huán)和血液流變學而對靜脈功能不全癥及痔瘡有較佳療效的曲克蘆丁顆粒劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
蘆丁一般歸維生素類，有人稱為維生素P，常與維生素C合用，可增強維生素C的作用，常用作高血壓的輔助治療。已知其具有防止紅細胞凝集，降低毛細血管通透性，有助于保持及恢復毛細血管的彈性等作用。曲克蘆丁是蘆丁的半合成衍生物，為槐米提取物，有效成分三羥乙基蘆丁，具有防止血管通透性異常升高、抑制紅細胞和血小板凝聚的作用。
慢性靜脈功能不全是由于血液流變學異常、微循環(huán)不良等多種復雜因素引起下肢靜脈負荷導致瓣膜功能損壞、閉鎖不全，阻礙下肢靜脈回流，進而使這些靜脈受到更大壓力，如此反復，自身不斷惡化的慢性血管病。隨著病變的進展，出現(xiàn)下肢靜脈曲張，有的因流入毛細血管動脈血減少，造成局部缺氧及毛細血管通透性增加，使富有蛋白質(zhì)的液體流到組織間隙引起水腫，長期病變導致潰瘍，俗稱“老爛腳”，難以治愈。下肢靜脈病是影響患者生活質(zhì)量和工作能力的常見病。
目前對該病還缺乏有效的治療藥物，一般利用橡皮加壓來控制水腫，在勞動時綁上彈力繃帶護腿，嚴重的只有手術(shù)作淺靜脈剝脫，但只能解決一處，難以避免它處復發(fā)。
雖然八十年代國內(nèi)已有多家藥廠生產(chǎn)曲克蘆丁及其片劑、膠囊、口服液、注射液，但均用于治療閉塞性腦血管病，中心視網(wǎng)膜炎、動脈硬化、血栓性靜脈炎，每次口服200～300mg，每日需服三次。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在克服現(xiàn)有技術(shù)及現(xiàn)有技術(shù)中涉及的高含量曲克蘆丁片劑服用不便，且不能有效針對靜脈功能不全癥及痔瘡進行治療的缺陷，提供一種能有效改善微循環(huán)和血液流變學而對靜脈功能不全癥及痔瘡有較佳療效的高含量的曲克蘆丁顆粒劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下曲克蘆丁顆粒劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制成主藥含量為500～500g(以1000包計)的顆粒劑主藥40～55％，輔料為1～2％的甜蜜素、43～58％的甘露醇及1～3％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明所述的主藥為曲克蘆丁，其主要成分是3′，4′，7-三羥乙基蘆丁，結(jié)構(gòu)式為 C33H42O19M＝742.68本發(fā)明所述的甜蜜素為矯味劑，所述的甘露醇為填充劑，所述的聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑。
本發(fā)明所述的主藥曲克蘆丁由四川協(xié)力制藥有限公司生產(chǎn)，并于2003年12月26日向國家知識產(chǎn)權(quán)局申報了發(fā)明專利。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑的制備方法，包括干燥、粉碎、過篩、稱重、混合、制粒、整粒、測量及分裝工序，其特征在于具體工藝步驟如下A、將主藥、輔料于60～70℃的溫度下干燥2小時后，再將主藥、甜蜜素、甘露醇分別粉碎過5號篩；B、按上述處方稱重、配料并混合均勻；C、在攪拌下，將粘合劑加入50％～80％的乙醇中制成軟材，再將制成的軟材過2號篩制成濕顆粒；E、將濕顆粒于容器中攤勻，并在60℃的溫度下干燥2小時；F、將干燥后的顆粒過2號篩進行整粒；G、測定顆粒含量并分裝入袋。
本發(fā)明的用法與用量口服，飯前服用；每日一次，每次一袋，療程一個月。
本發(fā)明的藥理作用在于能抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止血管通透性升高的水腫?？诜颂J丁主要從胃腸道吸收，給藥后1～6小時達峰，血漿蛋白結(jié)合為30％左右，消除半衰期10～25小時，可能存在腸肝循環(huán)，代謝產(chǎn)物70％隨糞便排出體外。
本發(fā)明的優(yōu)點在于1、本發(fā)明制劑服用方便(每天只需服用一次)，吸收快，藥效高，療效持久而穩(wěn)定。
2、本發(fā)明能增強靜脈張力，加強毛細血管的抗力，從而對毛細血管內(nèi)皮起到有效的保護作用。
3、本發(fā)明制劑副作用小，安全可靠，為靜脈功能不全癥及痔瘡患者提供了有效的治療途徑。


圖1為本發(fā)明的工藝流程圖
具體實施例方式實施例1曲克蘆丁顆粒劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制成主藥含量為500g(以1000包計)的顆粒劑主藥45％，輔料為1％的甜蜜素、52％的甘露醇及2％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑由下述重量配比的原料配制而成曲克蘆丁 500g甜蜜素 11g甘露醇 578g聚乙烯吡咯烷酮 22g共制得 1000包其中，甜蜜素為矯味劑、甘露醇為填充劑、聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑的制備方法，包括干燥、粉碎、過篩、稱重、混合、制粒、整粒、測量及分裝工序，其特征在于具體工藝步驟如下A、將主藥、輔料于70℃的溫度下干燥2小時后，再將主藥、甜蜜素、甘露醇分別粉碎過5號篩；B、按上述處方稱重、配料并混合均勻；C、在攪拌下，將粘合劑加入80％的乙醇中制成軟材，再將制成的軟材過2號篩制成濕顆粒；E、將濕顆粒于容器中攤勻，并在60℃的溫度下干燥2小時；F、將干燥后的顆粒過2號篩進行整粒；G、測定顆粒含量并分裝入袋。
本發(fā)明的用法與用量口服，飯間服用；每日一次，每次一袋。
實施例2曲克蘆丁顆粒劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制成主藥含量為5000g(以1000包計)的顆粒劑主藥55％，輔料為1％的甜蜜素、43％的甘露醇及1％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑由下述重量配比的原料配制而成曲克蘆丁 5000g甜蜜素91g甘露醇3910g聚乙烯吡咯烷酮91g共制得1000包其中，甜蜜素為矯味劑、甘露醇為填充劑、聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑的制備方法，包括干燥、粉碎、過篩、稱重、混合、制粒、整粒、測量及分裝工序，其特征在于具體工藝步驟如下A、將主藥、輔料于60℃的溫度下干燥2小時后，再將主藥、甜蜜素、甘露醇分別粉碎過5號篩；
B、按上述處方稱重、配料并混合均勻；C、在攪拌下，將粘合劑加入50％～80％的乙醇中制成軟材，再將制成的軟材過2號篩制成濕顆粒；E、將濕顆粒于容器中攤勻，并在60℃的溫度下干燥2小時；F、將干燥后的顆粒過2號篩進行整粒；G、測定顆粒含量并分裝入袋。
本發(fā)明的用法與用量口服，飯間服用；每日一次，每次一袋。
實施例3曲克蘆丁顆粒劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配比配制成主藥含量為3500g(以1000包計)的顆粒劑主藥50％，輔料為1％的甜蜜素、48％的甘露醇及1％的聚乙烯吡咯烷酮。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑由下述重量配比的原料配制而成曲克蘆丁 3500g甜蜜素 70g甘露醇 3360g聚乙烯吡咯烷酮 70g共制得 1000包其中，甜蜜素為矯味劑、甘露醇為填充劑、聚乙烯吡咯烷酮為粘合劑。
本發(fā)明所述的曲克蘆丁顆粒劑的制備方法，包括干燥、粉碎、過篩、稱重、混合、制粒、整粒、測量及分裝工序，其特征在于具體工藝步驟如下A、將主藥、輔料于70℃的溫度下干燥2小時后，再將主藥、甜蜜素、甘露醇分別粉碎過5號篩；B、按上述處方稱重、配料并混合均勻；C、在攪拌下，將粘合劑加入80％的乙醇中制成軟材，再將制成的軟材過2號篩制成濕顆粒；E、將濕顆粒于容器中攤勻，并在60℃的溫度下干燥2小時；F、將干燥后的顆粒過2號篩進行整粒；G、測定顆粒含量并分裝入袋。
本發(fā)明的用法與用量口服，飯間服用；每日一次，每次一袋。
實施例4 藥效學試驗曲克蘆丁(100、200、400mg/Kg)大鼠灌胃給藥，每天一次，每周六次，連續(xù)四周，200、400mg/Kg計量組能明顯抑制血瘀大鼠全血粘度和血漿比粘度的升高；能明顯抑制由ADP誘導的血瘀大鼠的血小板聚集。曲克蘆丁(50、100、200mg/Kg)家兔灌胃給藥，每天一次，每周六次，連續(xù)四周，100、200mg/Kg劑量組能明顯改善由高分子右旋糖酐引起的家兔眼球結(jié)膜微循環(huán)障礙。
實施例5 急性毒性試驗小鼠單次灌胃給予最大給藥體積的曲克蘆丁顆粒劑，其LD50值大于20g/Kg(按曲克蘆丁計10g/Kg)。
實施例6 臨床驗證試驗上海市第一人民醫(yī)院共40例患有下肢靜脈性水腫病人入選本試驗。其中25例病人服用曲克蘆丁顆粒劑，3500mg/天；15例病人服用對照藥復方蘆丁片劑(上海市藥)，120mg//天。療程均為一個月。男性21例(試驗組15例，對照組6例)，女性19例(試驗組10例，對照組9例)。年齡39～81歲(試驗組41～81歲，對照組39～75歲，其中超過75歲有1例)，平均年齡(試驗組58.5歲，對照組54.8歲)。疾病種類，均為下肢靜脈功能不全(靜脈曲張、原發(fā)性深靜脈瓣膜功能不全、下肢深靜脈血栓形成后遺癥)。全組樣本按方案驗證，結(jié)果如下靜脈分數(shù)按試驗方案標準，于服藥前及服藥后，分別測定試驗組患者和對照組的靜脈分數(shù)值，其變化比較結(jié)果如下表。
服藥前后靜脈分數(shù)變化比較

通過試驗和綜合評價，說明曲克蘆丁顆粒劑對改善下肢靜脈功能不全征造成的癥狀，在以3500mg/天計量服用一月，期末本組有效率為84％，明顯優(yōu)于對照組，同時，應(yīng)用其治療無明顯不良反應(yīng)，可以認為該顆粒劑是一種安全、副作用少的藥物。
實施例7 臨床驗證試驗成都市第一人民醫(yī)院共選取40例病例進行臨床驗證，其中試驗組(曲克蘆丁顆粒組)25例、顯效6例、有效11例、改善6例、無效2例、有效率為68.00％；對照組(復方蘆丁片組)15例，顯效1例、有效7例、改善6例、無效1例、有效率53.33％。顯示曲克蘆丁顆粒劑組的有效率高于復方蘆丁片組。
下面再通過臨床病例對本發(fā)明的具體使用療效作進一步說明。
例1、楊代友，男，65歲，工人。患“小腿沉重乏力、脹痛、浮腫20年”，診斷為“下肢靜脈曲張”。檢查患側(cè)靜脈功能為16分，患側(cè)踝部周徑270mm，患側(cè)小腿最腫處平面周徑為445mm。給予曲克蘆丁顆粒劑3500mg/天，口服一月，病員自覺癥狀明顯減輕。復查上述指標，結(jié)果靜脈功能分數(shù)下降8分，患側(cè)踝部周徑值下降12mm，小腿最腫處平面周徑下降10mm，療效判定顯效。
例2謝陽芳，女，48歲，干部?；肌靶⊥瘸林胤α?、脹痛、浮腫20年”，經(jīng)檢查后診斷為“下肢靜脈曲張”。給予曲克蘆丁顆粒劑3500mg/天，口服一月，患者自覺癥狀基本消失，復查靜脈功能分數(shù)下降6分，患側(cè)踝部周徑值下降20mm，患側(cè)小腿最腫處平面周徑下降20mm。療效判定顯效。
權(quán)利要求
1.曲克蘆丁顆粒劑，包括主藥和輔料，其特征在于按下述重量百分比配制成主藥含量為500～5000g(以1000包計)的顆粒劑主藥40～55％，輔料為1～2％的甜蜜素、43～58％的甘露醇及1～3％的聚乙烯吡咯烷酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的曲克蘆丁顆粒劑，其特征在于按下述重量百分比配比配制成主藥含量為3500g(以1000包計)的顆粒劑主藥50％，輔料為1％的甜蜜素、48％的甘露醇及1％的聚乙烯吡咯烷酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的曲克蘆丁顆粒劑，其特征在于由下述重量配比的原料配制而成曲克蘆丁3500g甜蜜素 70g甘露醇 3360g聚乙烯吡咯烷酮 70g
4.曲克蘆丁顆粒劑的制備方法，包括干燥、粉碎、過篩、稱重、混合、制粒、整粒、測量及分裝工序，其特征在于具體工藝步驟如下A、將主藥、輔料于60～70℃的溫度下干燥2小時后，再將主藥、甜蜜素、甘露醇分別粉碎過5號篩；B、按上述處方稱重、配料并混合均勻；C、在攪拌下，將粘合劑加入50％～80％的乙醇中制成軟材，再將制成的軟材過2號篩制成濕顆粒；E、將濕顆粒于容器中攤勻，并在60℃的溫度下干燥2小時；F、將干燥后的顆粒過2號篩進行整粒；G、測定顆粒含量并分裝入袋。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種能改善微循環(huán)和血液流變學而對靜脈功能不全癥及痔瘡有較佳療效的曲克蘆丁顆粒劑及其制備方法，該顆粒制劑包括主藥和輔料，并按下述重量百分比配制成主藥含量為500～5000g(以1000包計)的顆粒劑主藥40～55％，輔料為1～2％的甜蜜素、43～58％的甘露醇及1～3％的聚乙烯吡咯烷酮；本發(fā)明的制備方法包括干燥、粉碎、過篩、稱重、混合、制粒、整粒、測量及分裝工序，本發(fā)明制劑服用方便，吸收快，藥效高，療效持久而穩(wěn)定，安全可靠。
文檔編號A61P9/14GK1555792SQ200310104199
公開日2004年12月22日 申請日期2003年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月31日
發(fā)明者張光耀 申請人:四川協(xié)力制藥有限公司