專利名稱:頭孢烯衍生物及其中間體的制備方法
本發(fā)明涉及到可用作抗菌劑地新穎的頭孢烯衍生物。更具體地說，本發(fā)明涉及到3-丙烯基頭孢烯衍生物。本發(fā)明還提供了3-丙烯基頭孢烯衍生物的制備方法，抗菌劑，3-丙烯基頭孢烯衍生物的中間體以及這些中間體的制備方法。
帶有銨基的頭孢烯衍生物已經(jīng)從日本公開特許公報號174，387/83;198，490/83;130，295/84;172，493/84;219，292/84;97，983/85;197，693/85;5，084/86等中得知。
特別是，在其3位上帶有銨丙烯基的頭孢烯衍生物，類似于本發(fā)明的化合物，已經(jīng)在日本公開特許公報號172，493/84和5，084/86中得到公開。
本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)在其3位上帶有銨丙烯基和在其7位側(cè)鏈上帶有一氟取代的低級烷氧亞氨基或一氰基取代的低級烷氧亞氨基的頭孢烯衍生物，具有非常好的抗菌活性，因此導致了本發(fā)明的完成。
本發(fā)明的一個目的，就是提供新穎的作為抗菌劑的頭孢烯衍生物;它們的制備方法;含有這些化合物的藥物組合物;這些衍生物的中間體;以及這些中間體的制備方法。
本發(fā)明是關(guān)于下式(Ⅰ)的3-丙烯基頭孢烯衍生物及其可供藥用的鹽


其中R1代表氟取代的低級烷基或氰基取代的低級烷基，A代表一環(huán)狀或非環(huán)狀的銨基團。作為式(Ⅰ)中由R1表示的氟取代的低級烷基的說明性實例，可以提及的有氟甲基，二氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1-氟乙基、2-氟丙基、1-(氟甲基)-2-氟乙基、3-氟丙基等等，以氟甲基為最優(yōu)。
關(guān)于在式(Ⅰ)中由R1表示的氰基取代的低級烷基，可以有氰甲基，2-氰乙基，3-氰丙基等等。
作為在式(Ⅰ)中由A表示的非環(huán)狀的銨基團，可以提及的為下式表示的基團

其中，R2、R3和R4可以相同或不同，并分別表示選自下列基團的基團低級烷基、羥基取代的低級烷基、氨基甲酰基取代的低級烷基，氰基取代的低級烷基，氨基、(低級烷基)羰酰氨基取代的低級烷基，氨磺?；被驶〈牡图壨榛?低級烷基)磺酰氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基和氨基甲?；〈牡图壨榛⒘u基和羥基(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷氧基)氨基羰基取代的低級烷基、羥氨羰?；〈牡图壨榛Ⅳ驶?低級烷基)氨羰?；〈牡图壨榛⒘u基(低級烷基)氨羰?；〈牡图壨榛?低級烷基)氨基取代的低級烷基、羧酸酯(低級烷基)二(低級烷基)銨取代的低級烷基，(低級烷基)氨取代的低級烷基，(低級烷基)氨基和羥基取代的低級烷基、脲基、羥基、羧基取代的低級烷基，羥基和氨基甲酰基取代的低級烷基，低級烷氧基取代的低級烷基，二(低級烷基)氨羰基取代的低級烷基，二氨基甲?；〈牡图壨榛?，雙〔羥基(低級烷基)〕氨羰基取代的低級烷基，二羥基取代的低級烷基，三羥基取代的低級烷基，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基取代的低級烷基，氨基取代的低級烷基，氧取代低級烷基，二低級烷基取代的低級烷基，5員雜環(huán)取代的低級烷基，其中該雜環(huán)代表吡唑基，咪唑基，噁二唑基或四唑基。
此外，式(Ⅰ)中由A表示的環(huán)狀的銨基團，可以包括，例如，下式表示的基團


其中，R5表示選自下列基團的基團低級烷基、氨基甲?；〈牡图壨榛被〈牡图壨榛?，羥基取代的低級烷基，羧基取代的低級烷基、氰基取代的低級烷基、二羥基取代的低級烷基和脲基取代的低級烷基。
所述環(huán)狀銨基團可以在其環(huán)上帶有一個或多個選自下列基團的取代基羥基取代的低級烷基、羥基、甲?；⒒撬峄?、羧基取代的低級烷基，氨基甲?；?、氨磺酰基，羧基，肟基取代的低級烷基、亞氨基取代的低級烷基，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基氨基甲酰基、羥基(低級烷基)氨基氨基甲?；?、氨基、嗎啉代羰基、羧基(低級烷氧基)取代的低級烷基、羧基(低級烷硫基)取代的低級烷基和低級烷基基團。
對于式(Ⅰ)中的A(R2-R5)的定義中的低級烷基可以包括含1-4個碳原子的烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。
式(Ⅰ)化合物的無毒性的鹽可以為它們的可供藥用的鹽，例如堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽;銨鹽;季銨鹽如四乙基銨鹽和內(nèi)銨鹽;堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽;無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽;有機酸鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽和酒石酸鹽;有機磺酸鹽如甲磺酸鹽，羥甲基磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽、牛磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽;氨基酸鹽如精氨酸鹽、賴氨酸鹽、絲氨酸鹽、天冬氨酸鹽和谷氨酸鹽;胺鹽如三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽、甲基吡啶鹽、二環(huán)己基胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥甲氨基)甲烷的鹽和苯乙基芐基胺鹽;等等。
每個與本發(fā)明有關(guān)的式(Ⅰ)的化合物，在下列部分上分別就其立體構(gòu)型有順式異構(gòu)體(Z)和反式異構(gòu)體(E)

盡管在本發(fā)明中包括了這兩種異構(gòu)體，但是，由于其抗菌活性而更為需要順式異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物可通過下列方法來制取
即，式(Ⅰ)化合物及它們可供藥用的鹽可各自通過將用式(Ⅱ)表示的化合物或它的鹽與用式Ⅲ表示的化合物或它的鹽反應;然后，亦可除去保護基。

式Ⅱ中，R1表示氟取代的低級烷基或氰基取代的低級烷基，X表示一鹵原子，該化合物中，氨基和/或羧基可用保護基保護;
其中A′表示一相應于A的胺，該化合物中，功能基可用保護基保護。
上式(Ⅱ)中X表示的鹵素原子，可以提及的有碘原子，溴原子和氯原子。
上述反應可在反應溫度為-10℃至60℃，最好是0℃至40℃下進行。反應溶劑需無水有機溶劑，可用的有機溶劑可提及的有低級烷基腈如乙腈和丙腈;鹵代低級烷如氯甲烷，二氯甲烷和氯仿;醚如四氫呋喃，二氧六環(huán)和乙醚;酰胺如二甲基甲酰胺;酯如乙酸乙酯;酮如丙酮;碳氫化合物如苯;醇如甲醇和乙醇;亞砜如二甲亞砜;以及它們的混合溶劑。
保護基的除去可以根據(jù)所用的保護基團的種類，采用文獻上已有的已知方法，如水解或還原進行。
作為式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物的鹽和化合物的保護基團，也可使用常規(guī)使用的那些，只要它們不影響上述反應。
氨基保護基的例子包括甲酰基、乙?；?、氯乙?；?、二氯乙?；?、苯乙酰基、噻吩乙酰基、叔丁氧基羰基、芐氧羰基、三苯甲基、對甲氧芐基、二苯甲基、苯亞甲基、對硝基苯亞甲基和間氯苯亞甲基，作為羧基保護基的可以提及的例子有對甲氧芐基，對硝基芐基，叔丁基、甲基、2，2，2-三氯乙基，二苯甲基和三甲基乙酰氧甲基，這里，應用甲硅烷基化試劑也是很方便的，如N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺或N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，因為這種甲硅烷基化試劑可以同時保護氨基和羧基。
作為式(Ⅱ)及式(Ⅲ)化合物的鹽，可以從它們的鹽中作出合適的選擇，如，堿金屬鹽，諸如鈉鹽和鉀鹽;堿土金屬鹽，諸如鈣鹽和鎂鹽;銨鹽;季銨鹽諸如三乙基銨鹽和內(nèi)銨鹽;無機酸鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，碳酸鹽，氫碘酸和碳酸氫鹽;有機羧酸鹽，諸如乙酸鹽，三氟乙酸鹽，馬來酸鹽，乳酸鹽和酒石酸鹽;有機磺酸鹽，諸如甲磺酸鹽，羥甲基磺酸鹽，羥乙基磺酸鹽，?；撬猁}，苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽;胺鹽;諸如三甲基胺鹽，三乙基胺鹽，吡啶鹽，普魯卡因鹽，甲基吡啶鹽，二環(huán)己胺鹽，N，N′-二芐基亞乙基二胺鹽，N-甲基葡糖胺鹽，二乙醇胺鹽，三乙醇胺鹽，三(羥甲氨基)甲烷的鹽和苯乙基芐基胺鹽;氨基酸鹽，諸如精氨酸鹽，天冬氨酸鹽、賴氨酸鹽，谷氨酸鹽，絲氨酸鹽和甘氨酸鹽;等等。
本發(fā)明的化合物顯示出很強的對格蘭氏陽性菌及格蘭氏陰性菌的抗菌作用，因而是有用的抗菌劑?；衔锟捎糜谥委熡杉毦鸬募膊　?br> 當應用本發(fā)明的化合物作為注射劑時，它一般每天用量為100毫克-10克，分1-4次，靜脈注射或肌肉注射。不用說，劑量可以根據(jù)年齡和疾病情況來進行增減。
它們的注射劑可用文獻上就有的已知方法來制備。例如，本發(fā)明的每一化合物可以通過將其溶在蒸餾水中來進行配制成注射劑，如果需要的話，可在等滲劑，增溶劑等存在下調(diào)配。它們每個都可以粉末形式裝填在管形瓶或類似容器中，這樣就提供了在使用前只需溶解的注射劑。這些注射劑可以在使用時溶在注射用蒸餾水，生理鹽水，葡萄糖注射液，氨基酸輸液或類似物中。
上述式(Ⅱ)的化合物，即中間體;其中氨基和/或羧基是被保護基保護了的化合物;或這些化合物的鹽全都是新穎的化合物。這些化合物可以用下面的方法制備，就是說，可以通過將一個式(Ⅳ)的化合物，一個它的活化的酸的衍生物，一個其中氨基被保護基保護了的化合物，或該化合物的鹽與一個式(Ⅴ)的化合物，一個其中羧基被保護基保護了的化合物，或一個它的鹽反應來制備。然后亦可脫去保護基團，和/或?qū)⒎朮表示的鹵原子轉(zhuǎn)變成其它鹵原子。


其中R1與上述意義相同。

其中X與上述定義相同。
上述反應可以按通常的N-?；磻臈l件來進行。例如，反應可以在-50℃至50℃的反應溫度，在惰性溶劑中進行，如四氫呋喃，乙酸乙酯，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，二氧六環(huán)，或它們的混合溶劑。
作為式(Ⅳ)的化合物的活化酸的衍生物的例子有，酰鹵，如酰氯，酰溴等，對稱的酸酐，混合酸酐，活化的酯，活化的酰胺等等。
在反應中使用式(Ⅳ)的游離羧酸或其鹽時，最好是在通常的縮合劑如N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺，對甲苯磺酸等的存在下進行反應。
將用X表示的一鹵原子轉(zhuǎn)變成其它鹵原子的反應可按常規(guī)方式進行。例如，制備其中X表示碘原子的式(Ⅱ)化合物時，可以將其中X代表氯原子的式(Ⅱ)化合物與堿金屬碘化物反應。
此外，下述的式(Ⅵ)中間體，也是新穎的化合物，如式(Ⅵ)化合物或它的鹽，

其中R6代表羧基，一鹵代羰基，氨基甲酰基或氰基。該化合物中氨基和/或羧基可用保護基保護。
氨基和羧基的保護基團的說明性實例可以包括與在式(Ⅱ)化合物中作為例子的相似的基團。
上述化合物可以按下例步驟來制備


式(Ⅷ)化合物可以通過將式(Ⅶ)化合物與鹵代氟甲烷在惰性溶劑中反應而制得。
作為鹵代氟甲烷，例子有溴代氟甲烷，碘代氟甲烷等等。
反應可以在從-30℃至100℃的溫度范圍內(nèi)進行。
式(Ⅸ)化合物可以通過將式(Ⅷ)化合物與一脫水劑在惰性溶劑中反應而制得。反應溫度最好是室溫或高于室溫。脫水劑可包括氯化氧磷，亞硫酰氯等。
式(Ⅹ)化合物可以通過將式(Ⅸ)化合物與氨和/或銨鹽在一惰性溶劑中，如水、低級醇，丙酮，氯仿等中反應而制得。合適的反應溫度可在-20℃至室溫范圍內(nèi)。銨鹽包括氯化銨，醋酸銨，硫酸銨等。
式(Ⅺ)化合物可以通過將式(Ⅹ)化合物與鹵化試劑如氣態(tài)溴，氣態(tài)氯等以進行鹵化反應，然后，將其與堿金屬硫氰酸鹽反應而制得，最好是在有堿的存在下反應。合適的反應溫度可在-20℃至室溫范圍內(nèi)。作為堿金屬硫氰酸鹽，可以使用的有硫氰酸鉀，硫氰酸鈉等。
式(Ⅻ)的化合物，其中氨基是被保護基保護了的該化合物，或它的鹽，可以通過將式(Ⅺ)化合物，其中氨基是被保護基保護了的化合物，或它的鹽，在氧化劑和堿的存在下進行水解來制備，然后，亦可除去保護基團。反應可以在0℃至70℃的溫度范圍內(nèi)，在水，一緩沖溶液或一前述溶劑與低級醇的混合溶劑中進行。
可以使用過氧化氫，氧等作為氧化劑，用氫氧化鈉，氫氧化鉀等作為堿。
式(ⅩⅢ)的化合物，其中氨基是被保護基保護了的該化合物，或它的鹽，可以通過將式(Ⅻ)的化合物，其中氨基是被保護基保護了的該化合物，或它的鹽，在堿的存在下進行水解來制備，然后，亦可除去保護基。
堿和溶劑的類型和反應溫度可以與那些在從式(Ⅺ)化合物至式(Ⅻ)化合物的反應順序中所述的相同。
此外，式(ⅩⅢ)的化合物，其中氨基是被保護基保護了的該化合物，或它的鹽，可以通過將其中氨基和/或羧基被保護基保護了的式(ⅩⅣ)化合物與鹵代氟甲烷反應而制備，然后，亦可除去保護基。
鹵代氟甲烷可以包括溴代氟甲烷，碘代氟甲烷，氯代氟甲烷。
反應可以在一惰性溶劑，反應溫度從-30℃至100℃的條件下進行。
使用的惰性溶劑的說明性例子包括亞砜如二甲基亞砜等，酰胺如N，N-二甲基乙酰胺，甲酰胺，六甲基磷酰三胺等，酮如丙酮，或它們的混合溶劑。
式(ⅩⅤ)化合物，其中氨基是被保護基保護了的該化合物，或它的鹽，可以通過將一式(ⅩⅢ)的化合物，其中氨基是被保護基保護了的該化合物，或它的鹽與一鹵化劑反應來制備。
作為鹵化劑的說明性實例可包括五氧化磷，亞硫酰氯，亞硫酰溴，氯化氧磷等等。
上述反應可以在惰性溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿或它們的混合溶劑中，反應溫度從-50℃至50℃的條件下進行。
本發(fā)明將通過下述實驗及實例更為詳細地進行敘述。
實驗1(原料化合物的合成)
2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酸乙酯

將2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-肟基乙酸乙酯(60.4克)溶于二甲基亞砜(210毫升)中，然后在冰浴冷卻下，再加入碳酸鉀(96.48克)將溶液攪拌10分鐘，隨后加入溴氟甲烷(19克)，溶液在室溫下攪拌3小時，把乙酸乙酯(1升)加入反應液中，先用水洗滌溶液，再用飽和鹽水洗，然后加入無水硫酸鎂干燥，把溶劑蒸出，往殘留物中加入乙醇(120毫升)，析出的晶體過濾后收集，用乙醇洗后得到目的產(chǎn)物(58.2克)。
實驗2(原料化合物的合成)
2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧亞氨基乙酸

往含有氫氧化鈉(2.04克)，乙醇(146毫升)和水(29毫升)的混合液中，加入實驗1制得的化合物(17.87克)，反應液在回流下攪拌20分鐘，溶液減壓濃縮，隨后加入乙酸乙酯(200毫升)和1N的鹽酸(77毫升)，分出乙酸乙酯層，并收集之，用飽和鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鎂干燥，把溶劑蒸出，得到晶體，加入石油醚，并將晶體壓碎，過濾收集結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(16.55克)。
實驗3(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

將二甲基甲酰胺(348微升)和四氫呋喃(4.1毫升)冷卻到-10℃，加入三氯氧磷(418微升)，冰浴冷卻下攪拌90分鐘，往這一反應液中加入另一種溶液即由實驗2制得的化合物(1.73克)溶于冷卻到-10℃的四氫呋喃(5.5毫升)后所成的溶液，然后在冰浴冷卻下把反應溶液攪拌90分鐘，反應液冷卻到-20℃，往其中加入含有7β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽(1.78克)，N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.95克)，乙酸乙酯(18毫升)和四氫呋喃(5.5毫升)的混合溶液，然后在-10℃下把反應液攪拌一小時，往反應液里加入乙酸乙酯(100毫升)，用水，飽和的碳酸氫鈉水溶液，飽和鹽水依次洗滌反應液，隨后加入無水硫酸鎂干燥，把溶劑蒸出，殘留物通過硅膠柱層析純化，得到所要產(chǎn)物(2.65克)。
實驗4(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-
(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

將實驗3制得的化合物(10.11克)溶于丙酮(212毫升)中，然后冰浴下往其中加入碘化鈉(9.03克)，所得溶液先于冰浴下攪拌15分鐘，再于室溫下攪拌90分鐘，蒸出溶劑后，所得殘物用乙酸乙酯(500毫升)萃取，萃取液用飽和的硫代硫酸鈉水溶液和飽和鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鎂干燥，干燥的提取液于減壓下濃縮，并加入正己烷，所得沉淀過濾后收集，得到所要產(chǎn)物(10.92克)。
實驗5(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

用與實驗3所述的相同方法，2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酸(2.00克)與7β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽(1.795克)反應，得到所要產(chǎn)物(3.17克)。
實驗6(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

用與實驗4所述的相同方法把實驗5制得的化合物(3.00克)和碘化鈉(2.62克)反應，得到所要產(chǎn)物(2.92克)。
例1
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-氨甲酰甲基乙基甲基銨-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物(550毫克)溶于含有乙酸乙酯(20毫升)和乙醚(10毫升)的混合液中，然后加入乙基甲基氨基乙酰胺(117毫克)，把溶液在室溫下攪拌4小時30分鐘，往反應溶液中加入異丙基醚，所得沉淀過濾后收集，干燥后得黃棕色粉末(400毫克)。
把此粉末溶于三氟醋酸(4.5毫升)-苯甲醚(4毫升)的混合液中，冰浴下攪拌1小時，再往其中加入乙醚，將所得沉淀過濾后收集，并用乙醚洗滌，把沉淀懸浮于水(5毫升)中，懸浮液的PH值用醋酸鈉調(diào)至5.5-6.5，將不溶物過濾后除去，濾液用反相層析純化，得到所要產(chǎn)物(49毫克)。
例2
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3〔1-(2-羥乙基)-4-氨基甲?；?1-哌啶鎓〕-1-丙烯-1-基〕-3-

將實驗4制得的化合物(700毫克)溶于二甲基甲酰胺(3毫升)中，然后加入1-(2-羥乙基)γ-哌啶甲酰胺(194毫克)溶于二甲基甲酰胺(0.5毫升)中的溶液。把反應液過夜攪拌，將反應液加入乙醚(120毫升)中，所得沉淀過濾后收集，得到黃色粉末(680毫克)。
往此粉末中加入苯甲醚(4.5毫升)，在冰浴攪拌下逐滴加入三氟醋酸(5.3毫升)費時30分鐘。滴畢，將混合液再攪拌1小時30分鐘，往反應液中加入異丙基醚(50毫升)，所得沉淀過濾后收集，把沉淀懸浮于水(30毫升)中，懸浮液的PH值用醋酸鈉調(diào)至7.0。過濾除去不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到所要化合物的兩種異構(gòu)體
異構(gòu)體(2-1)21毫克
異構(gòu)體(2-2)20毫克
兩種異構(gòu)體1∶1混合物50毫克
例3
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(1S-氨基甲酰基乙基)二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(3-1)。

7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3〔(1R-氨甲?；一?二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(3-2)

將實驗4制得的化合物(600毫克)溶于含有乙酸乙酯(20毫升)和乙醚(10毫升)的混合液中，再加入2-二甲基氨基丙酰胺(150毫克)，把溶液在室溫下攪拌3小時，往反應液中加入異丙醚，將所得沉淀過濾收集，干燥后得到黃棕色粉末(50毫克)。
把此粉末加入含三氟醋酸(5.5毫升)和苯甲醚(5毫升)的混合液中，冰浴下攪拌1小時，然后往溶液中加入乙醚，所得沉淀過濾收集，并用乙醚洗滌將沉淀懸浮于水(5毫升)中，懸浮液的PH值用醋酸鈉調(diào)至5.5-6.5，過濾除去不溶物，濾液用反相硅膠柱色譜純化，得到目的物(3-1)8毫克，(3-2)7毫克，(3-1)和(3-2)的混合物4毫克。
例4
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(2-羥丙基)二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物(550毫克)溶于含有乙酸乙酯(20毫升)和乙醚(10毫升)的混合液中，然后加入3-二甲基氨基-2-丙醇(0.124毫升)，把溶液于室溫下攪拌1小時30分鐘，往反應液中加入異丙醇，所得沉淀過濾后收集，干燥后得到黃棕色粉末(530毫克)。
把此粉末于冰浴冷卻下在含三氟醋酸(5.5毫升)和苯甲醚(5毫升)的混合液中，攪拌1小時，然后加入乙醚，所得沉淀過濾收集，并用乙醚洗滌，將沉淀懸浮于水(5毫升)中，懸浮液的PH值用醋酸鈉調(diào)至5.5-6.5，過濾除去不溶物，濾液用反相硅膠柱色譜純化，得到所要產(chǎn)物(70毫克)。
例5
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(1R-氨甲酰基-2-羥乙基)二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物(1.00克)溶于二甲基甲酰胺(2毫升)中。N，N-二甲基-D-絲氨酰胺的溶液可以通過將N，N-二甲基-D-絲氨酰胺三氟乙酸鹽(590毫克)溶于甲醇(5毫升)，加入1N氫氧化鈉水溶液(2.4毫升)，然后減壓蒸出溶劑，并用乙腈(2毫升)萃取殘留物而制得。在冰浴冷卻下，將N，N-二甲基-D-絲氨酰胺溶液加入到實驗4中制備的化合物的二甲基甲酰胺溶液中。所得溶液攪拌30分鐘，把反應溶液加入到乙醚中，濾集所產(chǎn)生的沉淀，得到黃色粉末(1.1克)。
將苯甲醚(8毫升)加入此粉末中，并在冰浴攪拌下滴入9毫升三氟醋酸(歷時30分鐘)，然后再攪拌1小時30分鐘，將乙醚加入反應溶液中，濾集所產(chǎn)生的沉淀。把沉淀懸浮于水(10毫升)中，懸浮液然后用醋酸鈉調(diào)至PH7。過濾除去不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到所要產(chǎn)品(30毫克)。
例6
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4R-羥基-2R-羥甲基-1-甲基-1-吡咯烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。

將實驗4制備的化合物(700毫克)溶于丙酮(4毫升)中，并加入N-甲基-順-4-羥基-D-脯氨醇(89毫克)在2毫升丙酮中的溶液，所得溶液攪拌過夜，反應溶液加入到乙醚(100毫升)中，濾集所產(chǎn)生的沉淀，得到黃色粉末(700毫克)。
將4.5毫升苯甲醚加入此粉末中，并在冰浴冷卻攪拌下滴加入5.3毫升三氟乙酸，費時30分鐘，并再攪拌1小時30分鐘，將50毫升異丙醚加入到溶液中。濾集所產(chǎn)生的沉淀。將沉淀懸浮于30毫升水中，并用乙酸鈉調(diào)節(jié)懸浮液的PH值至7，濾除不溶物，濾液通過反相硅膠柱層析純化，可得到下列兩種異構(gòu)體(涉及到吡咯烷的氮原子)
異構(gòu)體(6-1) 27毫克
異構(gòu)體(6-2) 100毫克
例7
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔4R-羥基-1-(2-羥乙基)-2S-羥甲基-1-吡咯烷鎓〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制備的化合物(2.0克)加入到在5毫升二甲基甲酰胺中含有(R)-4-羥基-1-(2-羥乙基)-(S)-2-羥甲基吡咯烷(450毫克)的溶液中。將所得溶液攪拌過夜。反應溶液加入到乙酸乙酯中。濾集所產(chǎn)生的沉淀，得到黃色粉末(1.65克)。
將10毫升苯甲醚加入到此粉末中，并在冰浴冷卻攪拌下滴加11.7毫升三氟乙酸(費時30分鐘)，再繼續(xù)攪拌1小時30分鐘，將異丙醚加到反應溶液中，濾集所生成的沉淀，將沉淀懸浮于4.5毫升水中，并用乙酸鈉調(diào)至PH7。濾除不溶物，濾液用硅膠柱層析純化，得到目的物的兩種異構(gòu)體(涉及到吡咯烷的氮原子)如下
異構(gòu)體(7-1) 96毫克
異構(gòu)體(7-2) 207毫克
例8
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4R-羥基-2S-羥甲基-1-甲基-1-吡咯烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽


將實驗4制備的化合物(700毫克)溶于丙酮(4毫升)中，然后加入N-甲基-反式-4-羥基-L-脯氨醇(89毫克)于丙酮(2毫升)中的溶液，所得溶液攪拌過夜。反應溶液加入到100毫升乙醚中，濾集所生成的沉淀，得到黃色粉末(700毫克)。
將4.5毫升苯甲醚加入到粉末中，并在冰浴冷卻攪拌下滴加入5.3毫升三氟乙酸，費時30分鐘，然后把混合物再多攪拌1小時30分鐘。加入50毫升異丙醚于反應溶液中，濾集所生成的沉淀，將沉淀懸浮于30毫升水中，用乙酸鈉調(diào)懸浮液至PH7。濾除不溶物，濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到目的產(chǎn)品(92毫克)。
例9
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-氨甲?；谆?3-羥基-1-吡咯烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制備的化合物(1.0克)溶于4毫升二甲基甲酰胺中，并加入186毫克N-氨甲?；谆?3-羥基吡咯烷在2毫升二甲基甲酰胺中的溶液，所得溶液攪拌過夜，反應溶液加入到200毫升乙醚中。濾集所生成的沉淀，得到970毫克的黃色粉末。
將9.0毫升苯甲醚加入到粉末中，然后在冰浴冷卻攪拌下滴入10.6毫升三氟乙酸，費時30分鐘。再將混合物多攪拌1小時30分鐘，加80毫升異丙醚于反應溶液中，濾集所生成的沉淀，將沉淀懸浮于50毫升水中，用乙酸鈉將懸浮液調(diào)至PH7。濾除不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到目的化合物的各類型的異構(gòu)體如下(涉及到吡咯烷的氮原子，3-位碳原子，在高壓液相層析上有四種異構(gòu)體)
異構(gòu)體(9-1) 71毫克(兩種的混合物)
異構(gòu)體(9-2) 70毫克(單一物質(zhì))
異構(gòu)體(9-3) 54毫克(單一物質(zhì))
例10
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-4-磺基-1-哌嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制備的化合物(2.0克)加到含有4-甲基哌嗪磺酸硫酸鹽(718毫克)，N-甲基-N-(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺(2毫升)和二甲基甲酰胺(6毫升)的混合液中，所得溶液攪拌過夜，反應溶液中加入2毫升甲醇，濾除不溶物。濾液加入到含乙酸乙酯(50毫升)和乙醚(50毫升)的混合溶液中，濾集所產(chǎn)生的沉淀，得到1.79克黃色粉末。
將10.9毫升苯甲醚加到粉末中，并在冰浴冷卻攪拌下滴加12.7毫升三氟乙酸，費時30分鐘，所得溶液再多攪拌1小時30分鐘，加入100毫升異丙醚于反應液中，濾集所生成的沉淀，將沉淀懸浮于4.5毫升水中，用乙酸鈉調(diào)節(jié)懸浮液至PH7，濾除不溶物，濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到目的產(chǎn)品(50毫克)。
例11
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-氨甲?；谆?4-羥基-1-哌啶鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制備的化合物(1.0克)溶于9毫升的丙酮中，然后加入N-氨甲酰甲基-4-羥基哌啶(206毫克)，溶液攪拌過夜，反應溶液加入到含有乙醚和異丙醚(2∶1)的100毫升混合溶液中，然后濾集生成的沉淀，得到1.0克黃色粉末。
將9.0毫升苯甲醚加入粉末中，并在冰浴攪拌下滴加10.6毫升三氟乙酸，費時30分鐘，將所得溶液再多攪拌1小時30分鐘。將80毫升異丙醚加入到反應液中，濾集生成的沉淀。將沉淀懸浮于5毫升水中，用乙酸鈉調(diào)懸浮液至PH7。濾除不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到166毫克目的產(chǎn)品。
例12
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(5-氮雜-1-甲基-2，8-二氧雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷-5-鎓)-1-丙烯-1-基)-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。

將實驗4制得的化合物溶于10毫升二甲基甲酰胺中，在室溫下，加入5-氮雜-1-甲基-2，8-二氧雙環(huán)〔3，3，1〕壬烷(800毫克)。所得溶液攪拌20分鐘，反應溶液用25毫升乙酸乙酯稀釋，并且將溶液加入到乙醚中，得到3.85克棕色沉淀。
將沉淀溶于23毫升苯甲醚中，在冰浴冷卻下，加入26毫升三氟乙酸，在同一溫度下將溶液攪拌30分鐘。向反應液中加入乙醚，濾集生成的沉淀，將沉淀懸浮于40毫升水中，用乙酸鈉調(diào)懸浮液至PH7.0，濾除不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到目的產(chǎn)物(408毫克)。
用例1至例12中敘述的相同方式，制備例13至例113的下列化合物


由于A的銨基團部分，可以形成復合異構(gòu)體。當分離這些異構(gòu)體時，分別列出了各個異構(gòu)體各目的收率。
使用了下列縮略語
Boc叔丁氧基羰基
tBu叔丁基
Bh二苯甲基
Tr三苯甲基






















例114
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-二氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(二甲基氨甲酰基甲基銨)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗6制得的化合物(500毫克)溶于10毫升乙酸乙酯和10毫升乙醚組成的混合液中，往溶液里加入二甲基甘氨酰胺(160毫克)，然后于室溫下攪拌30分鐘，往溶液里加入異丙醚。過濾收集生成的沉淀。干燥后得到黃棕色粉末(400毫克)。于冰浴冷卻下，將此粉末溶于5毫升三氟醋酸和4.5毫升苯甲醚組成的混合液中，攪拌1小時，往反應液里加入乙醚，過濾收集生成的沉淀，隨后用乙醚洗滌，把沉淀懸浮在5毫升水中，用乙酸鈉將懸浮液調(diào)至PH5.5-6.5，過濾除去不溶物，濾液通過反相硅膠層析來純化，得到目的產(chǎn)物(55毫克)。
按照例114所述的同樣方法，制備下列例115-117的化合物。










































實驗7(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(2，2，2-三氟乙基)氧亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

將含0.247毫升二甲基甲酰胺和3毫升四氫呋喃的混合溶液冷卻到-10℃，加入0.297毫升三氯氧磷并在冰浴下攪拌40分鐘。向所得溶液中加入1.36克2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(2，2，2-三氟乙基)氧亞氨基乙酸的四氫呋喃溶液(4毫升)，然后在所述溫度下再繼續(xù)攪拌1小時。將所得反應溶液加入到含1.145克7β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽、2.09克N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺和10毫升乙酸乙酯的混合溶液中，冷卻到-20℃，然后在攪拌下升高溫度至0℃1小時，加入乙酸乙酯于反應溶液中后，溶液用水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥，溶劑蒸出，殘留物用硅膠柱層析純化得到所要產(chǎn)物(1.43克)。
例118
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨甲?；谆谆@)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物(500毫克)溶于含3毫升甲醇和1毫升二甲基甲酰胺的混合溶劑中，在冰浴冷卻下，加入N，N-二甲基甘氨酰胺(71.3毫克)，然后在室溫下攪拌過夜。將所得溶液加入到含有50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀并干燥，得到黃色粉末(382毫克)。
將該粉末加入到含2.7毫升三氟乙酸和2.3毫升苯甲醚的混合溶液中，然后冰浴下攪拌2小時，將反應液加入到含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，并濾集生成的沉淀，用乙醚洗滌。將這樣得到的沉淀懸浮于4.5毫升水中，然后用乙酸鈉將該懸浮液調(diào)至PH5.5-6.5范圍，濾除不溶物，濾液通過反相硅膠柱層析純化，得到所要產(chǎn)品(94毫克)。
例119
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-4-氨磺?；?1-
嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽


將實驗4得到的化合物(500毫克)溶于含3毫升甲醇和1毫升二甲基甲酰胺的混合溶液中，冰浴冷卻下，加入116毫克N-氨磺?；?N′-甲基
嗪，在室溫下攪拌過夜。將反應液加入到含50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀并干燥，得到黃色粉末(402毫克)。
將該粉末加到含2.8毫升三氟乙酸和2.5毫升苯甲醚的混合溶液中，并于冰浴冷卻下攪拌2小時，將反應液加到含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀并用乙醚洗滌，將該沉淀懸浮于4.5毫升水中，然后用乙酸鈉調(diào)懸浮液至PH5.5-6.5范圍內(nèi)，濾除不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到58毫克所要產(chǎn)品。
例120
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物(500毫克)溶于含1毫升甲醇和4.8毫升乙酸乙酯的混合溶液中，冰浴冷卻下，加入88.8毫克的2-二甲基氨基甲基-1，3，4-噁二唑的乙酸乙酯溶液(1毫升)，在室溫下攪拌過夜，將得到的反應液加入到含50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醚的混合溶液中，濾集產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到黃色粉末(443毫克)。
將該粉末加入到含3.1毫升三氟乙酸和2.7毫升苯甲醚的混合溶液中，冰浴冷卻下攪拌2小時，將所得反應液加入到含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀，并用乙醚洗滌，將這樣得到的沉淀懸浮于4.5毫升水中，然后用乙酸鈉調(diào)懸浮液至PH5.5-6.5范圍，濾除不溶物，濾液用反相硅膠柱層析純化，得到所要產(chǎn)品(92毫克)。
例121
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-4-氨甲酰基-1-
嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物(500毫克)溶于含3毫升甲醇和1毫升二甲基甲酰胺的混合溶液中，并在冰浴冷卻下加入100毫克N-甲基-N′-氨甲?；?br>嗪，然后在室溫下攪拌過夜。將反應液加到含50毫升乙酸乙酯和30毫升乙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀并干燥，得到黃色粉末425毫克。
將該粉末加入到含3.0毫升三氟乙酸和2.6毫升苯甲醚的混合溶液中，在冰浴冷卻下攪拌2小時。將反應液加入到含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀，并用乙醚洗滌，將沉淀懸浮于4.5毫升水中，然后用乙酸鈉將懸浮液調(diào)至PH5.5到PH6.5范圍內(nèi)，濾除不溶物。濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到107毫克所需產(chǎn)品。
例122
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1，2-二甲基-1-吡唑烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(異構(gòu)體A和B)

將實驗4得到的化合物783毫克溶于含1.5毫升甲醇和7.1毫升乙酸乙酯的混合溶液中，并在冰浴冷卻下加入N，N′-二甲基吡唑烷(103毫克)的乙酸乙酯溶液(1.5毫升)，然后在室溫下攪拌過夜。將反應液加到含50毫升乙酸乙酯和50毫升乙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀并干燥，得到-黃色粉末631毫克。
將該粉末加到含4.5毫升三氟乙酸和3.8毫升苯甲醚的混合溶液中，冰浴冷卻下攪拌2小時。將反應液加入到含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，并濾集生成的沉淀，用乙醚洗滌。將沉淀懸浮于4.5毫升水中，然后用乙酸鈉將懸浮液調(diào)至PH5.5到PH6.5范圍內(nèi)，濾除不溶物質(zhì)。濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到所需的A異構(gòu)體37毫克和B異構(gòu)體27毫克。
例123
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-4-亞胺甲基-1-
嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽鹽酸鹽

將實驗4得到的化合物750毫克溶于含4.5毫升甲醇和1.5毫升二甲基甲酰胺的混合溶液中，并在冰浴冷卻下加入158毫克N-甲基-N′-亞胺甲基
嗪鹽酸鹽，然后在室溫下攪拌過夜。將反應溶液加到含50毫升乙酸乙酯和30毫升乙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀并干燥，得到一黃色粉末485毫克。
將該粉末加入到含3.4毫升三氟乙酸和3.0毫升苯甲醚的混合溶液中，在冰浴冷卻下攪拌2小時。將反應液加至含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，過濾收集生成的沉淀并用乙醚洗滌。將沉淀懸浮于4.0毫升水中，濾除不溶物質(zhì)，濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到58毫克的所需產(chǎn)品。
按與例118至123相同的方法合成下列的例124至140的化合物。
例124
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-1-
嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物750毫克與116微升的N-甲基
嗪反應，然后除去保護基，得到所需產(chǎn)品16毫克。
例125
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-羧基吡啶鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物750毫克與198毫克異煙酸反應，然后除去保護基團，得到143毫克所需的產(chǎn)品。
例126
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基吡咯烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物500毫克與55.8微升的N-甲基吡咯烷反應，然后除去保護基，得到21毫克所需產(chǎn)品。
例127
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨甲?；拎ゆf)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物500毫克與131毫克4-氨甲?；拎し磻?，然后除去保護基團，得到42毫克所需產(chǎn)物。
例128
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(三甲基銨)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽


將實驗4得到的化合物500毫克與三甲基胺反應〔(中和后使用)57毫克的三甲基胺鹽酸鹽〕，然后除去保護基團，得到79毫克所需產(chǎn)物。
例129
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷-1-鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物500毫克與72毫克的1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷反應，然后除去保護基，得到61毫克所需的產(chǎn)物。
例130
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-(1，5-二氮雜雙環(huán)〔3，3，0〕辛烷-1-鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物500毫克與120毫克的1，5-二氮雜雙環(huán)〔3.3.0〕辛烷反應，然后除去保護基，得到32毫克所需產(chǎn)物。
例131
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-甲基硫代嗎啉-1，1-二氧化物-4-鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物250毫克與52毫克的4-甲基硫代嗎啉-1，1-二氧化物反應，然后，除去保護基，得到17毫克所需的產(chǎn)物。
例132
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-1，4-二甲基-1-
嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物500毫克與94微升1，4-二甲基
嗪反應，然后，除去保護基，得到35毫克所需的產(chǎn)物。
例133
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(2-氨乙基)二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物750毫克與115微升的N，N-二甲基亞乙基二胺反應，然后，除去保護基，得到所需的產(chǎn)物15毫克。
例134
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(四唑-5-基)甲基二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4得到的化合物500毫克與150毫克的5-二甲基氨基甲基四唑反應，然后除去保護基，得到37毫克所需的產(chǎn)物。
例135
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(3-磺基吡啶鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物750毫克與384毫克的3-吡啶磺酸反應，然后，除去保護基，得到68毫克所需產(chǎn)品。
例136
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(2-二甲基氨基乙基)二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物500毫克與105微升的N，N，N′，N′-四甲基亞乙基二胺反應，然后，除去保護基，得到22毫克所需的產(chǎn)物。
例137
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(2-氧代丙基)二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽


將實驗4得到的化合物500毫克與80微升(二甲氨基)丙酮反應，然后除去保護基，得到60毫克所需產(chǎn)物。
例138
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨甲酰基喹寧環(huán)鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物500毫克與107.6毫克的4-氨甲?；瓕幁h(huán)反應，然后除去保護基，得到77毫克的所需產(chǎn)物。
例139
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔1-甲基-2-(2-羥乙基)吡咯烷鎓〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(異構(gòu)體A和B)

將實驗4制得的化合物500毫克與83.3毫克的1-甲基-2-(2-羥乙基)-吡咯烷反應，然后除去保護基，得到所需的異構(gòu)體A24毫克和異構(gòu)體B26毫克。
例140
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基〕-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-羧甲基吡啶鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物500毫克與280毫克的4-吡啶基乙酸鹽酸鹽反應，然后除去保護基，得到5毫克所需產(chǎn)物。
例141
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1，4，4-三甲基-1-
嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽碘化物

將實驗4制得的化合物1.0克懸浮于100毫升乙醚中，并逐滴滴入189微升1，4-二甲基
嗪的乙酸乙酯溶液(40毫升)，攪拌過夜。過濾收集生成的沉淀，將其在四氫呋喃/乙酸乙酯中進一步重新沉淀，然后用乙酸乙酯洗滌，得到一黃色粉末492毫克。將其溶解在2毫升二氯甲烷中，并在冰浴冷卻下加入4毫升甲基碘，在同溫下攪拌過夜。將反應液倒入乙酸乙酯中，過濾收集生成的沉淀，得到190毫克的一淺黃棕色粉末。
將該粉末加入到含1.35毫升三氟乙酸和1.16毫升苯甲醚的混合溶液中，在冰浴冷卻下攪拌2小時，將反應液加入到含25毫升乙醚和25毫升異丙醚的混合溶液中，濾集生成的沉淀，并用乙醚洗滌。將得到的沉淀懸浮于4.5毫升水中，濾除不溶物質(zhì)，濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到所需產(chǎn)物23毫克。
例142
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(2，2，2-三氟乙基)氧亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(氨甲酰甲基二甲基銨)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗7得到的化合物(1.43克)溶于20毫升丙酮中，在冰浴冷卻下加入0.927克碘化鈉，并在同一溫度下攪拌10分鐘，并繼續(xù)在室溫下攪拌1小時30分鐘。蒸出溶劑，并在將乙酸乙酯加入到得到的殘留物中后，將其用稀釋的硫代硫酸鈉溶液和飽和的鹽水洗滌，然后用加入硫酸鈉干燥。蒸去鹽水，殘余物溶于40毫升乙酸乙酯中。然后將237毫克二甲基甘氨酰胺加入到所得溶液中，并在室溫下攪拌1小時。向所得溶液中加入異丙醚，濾集生成的沉淀，得到一黃棕色粉末1.07克。
將該粉末加入到含8毫升三氟乙酸和6毫升苯甲醚的混合溶液中，在冰浴冷卻下攪拌1小時。將乙醚加到所得反應液中，濾集生成的沉淀。將沉淀懸浮于10毫升水中，接著，用乙酸鈉將懸浮液調(diào)至PH5.5到PH6.5的范圍內(nèi)，濾除不溶物。濾液用反相硅膠柱層析來純化，得到所需產(chǎn)物268毫克。








例143
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔三(2-羥乙基)銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗4制得的化合物400毫克溶于4毫升乙酸乙酯中，并加入96毫克三乙醇胺的4毫升乙酸乙酯溶液。所得溶液在室溫下攪拌6小時，向反應液中加入24毫升二異丙基醚，過濾收集生成的沉淀。在冰浴下將沉淀加入到含三氟乙酸和苯甲醚(1∶1)的4.5毫升混合溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時30分鐘。向反應液中加入18毫升二異丙基醚。濾集所生成的沉淀，并用二異丙醚洗滌。將該沉淀懸浮于3毫升水中，加入乙酸鈉以調(diào)節(jié)所得溶液至PH6。濾除不溶物，濾液通過反相硅膠柱層析來純化，得到17毫克目的產(chǎn)物。
例144
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔雙(2-羥乙基)甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

用與例1相同的方法，將實驗4制得的500毫克化合物與150毫克N-甲基二乙醇胺反應，并除去保護基，得到15毫克的目的產(chǎn)品。


實驗8(原料化合物的合成)
2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酸

將8.00克N-氰基甲氧基鄰苯二甲酰亞胺懸浮于50毫升乙醇中，在室溫下加入1.93毫升-水合肼。將所得混合物攪拌1小時45分鐘。然后加入飽和鹽水和乙醚，用濃氨水使混合物成堿性，并用乙醚萃取。乙醚層用飽和鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。接著蒸出溶劑。
將350毫升甲醇和6.50克2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)二羥乙酸加到殘余物中，所得混合物在室溫下攪拌1小時，蒸出溶劑后，殘余物溶在乙酸乙酯中，然后用0.1當量濃度的鹽酸洗滌，接著用飽和鹽水洗滌。將有機層用無水硫酸鈉干燥后，蒸出溶劑。這樣得到7.64克目的化合物。
實驗9(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

1.51毫升二甲基甲酰胺和18毫升四氫呋喃冷至-10℃，并加入1.82毫升磷酰氯。所得混合物在冰浴冷卻下攪拌40分鐘。然后，加入7.64克實驗8的化合物的24毫升四氫呋喃溶液，所得混合物在同一溫度下再繼續(xù)攪拌一小時。
含6.00克7β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧基芐酯鹽酸鹽和12.8克N-三甲基甲硅烷基乙酰胺及60毫升乙酸乙酯的溶液冷卻至-25℃。然后將前述的反應混合物加到此溶液中，所得混合物攪拌40分鐘，同時升溫至0℃。該反應混合物用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸出溶劑后，殘余物用硅膠柱層析純化。這樣得到7.80克目的化合物。
實驗10(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-碘-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧基芐酯


于7.80克實驗9的化合物在120毫升丙酮中的溶液，于冰浴冷卻下，加入6.9克碘化鈉。將得到的混合物攪拌10分鐘，然后再在室溫下再攪拌1小時30分鐘。蒸出溶劑，用乙酸乙酯萃取殘余物。萃取液用稀的硫代硫酸鈉水溶液洗滌，接著用飽和鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。溶液濃縮并逐滴加入到異丙醚和乙醚的混合物中。濾出這樣生成的沉淀，從而給出6.50克目的化合物。
例145
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(1S-氨甲?；?2-羥乙基)-二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

1.0克實驗10的化合物溶于2毫升二甲基甲酰胺中，于室溫下加入210毫克的(1S-氨甲?；?2-羥乙基)二甲基胺。將所得混合物攪拌一小時，然后加入10毫升乙酸乙酯稀釋。將所得溶液逐滴滴入至100毫升乙醚中，從而給出710毫克棕色沉淀。
該沉淀在冰浴冷卻下在6毫升苯甲醚和6.5毫升三氟乙酸的混合物中攪拌一小時。然后將乙醚加入到反應混合物中，從而給出
毫克棕色沉淀。將該沉淀懸浮于10毫升水中，并用乙酸鈉將所得懸浮液的PH值調(diào)到7.0。濾除不溶物質(zhì)后，將濾液用反相硅膠柱層析純化，從而得到50毫克的目的化合物。
例146
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-2R-羥甲基-4R-羥基-1-吡咯烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將1.0克實驗10制得的化合物溶于10毫升乙酸乙酯和8毫升乙醚的混合物中。然后向其中加入167毫克N-甲基-4R-羥基-D-脯氨醇，將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物加入到100毫升乙醚中，過濾這樣形成的沉淀，從而得到840毫克黃色粉末。
向該粉末加入6毫升苯甲醚，在冰浴冷卻下，將8毫升三氟乙酸逐滴加入所得的混合物中，共滴加30分鐘。然后混合物再多攪拌1小時30分鐘。向反應混合物中加入100毫升乙醚，濾出這樣生成的沉淀，并懸浮于4毫升水中。用乙酸鈉將懸浮液的PH值調(diào)至7.0。濾去不溶物后，濾液用反相硅膠柱層析來純化，從而得到24毫克目的化合物。
用與在例145和146中描述的相同的方法制得例147-154的下列化合物。

取決于A的銨基，當形成復合異構(gòu)體時，如果進行分離則也給出每個異構(gòu)體的產(chǎn)率。







將實驗10制得的化合物(500毫克)溶于二氯甲烷(5毫升)和甲醇(1毫升)的混合液中，再加入N-氨磺?；?N′-甲基哌嗪(145毫克)，將所得溶液于室溫下攪拌4小時。將溶液濃縮，加入乙醚，濾集產(chǎn)生的沉淀并干燥，得到黃棕色粉末(450毫克)。
往粉末中加入三氟醋酸(3.5毫升)和苯甲醚(3毫升)的混合液，然后將溶液攪拌1小時，往溶液里加入乙醚，濾集產(chǎn)生的沉淀，并用乙醚洗滌，把沉淀懸浮于水(5毫升)中，將懸浮液調(diào)至PH5.5-6.5，隨后濾去不溶物，濾液用反相層析提純，得到所要產(chǎn)物(39毫克)。
例157
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，2〕辛烷-1-鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。

將實驗10制得的化合物(500毫克)溶于乙酸乙酯(6毫升)和甲醇(0.5毫升)的混合液中，再加入1，4-二氮雜雙環(huán)〔2，2，
例155
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-
-2-氰基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-氨基甲?；谆谆@〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將二甲基甘氨酰胺(64毫克)加入到實驗10制得的化合物(390毫克)在乙酸乙酯(15毫升)的溶液中，將該混合液在室溫下攪拌1小時，住反應液里加入乙醚，濾集產(chǎn)生的沉淀，并干燥沉淀，得到黃棕色粉末(260毫克)。
往此粉末里加入三氟醋酸(2毫升)和苯甲醚(1.5毫升)的混合液，并在冰浴下攪拌1小時。往溶液里加入乙醚，濾集所得沉淀，并用乙醚洗滌，把沉淀懸浮于水中(5毫升水)，并把懸浮液調(diào)至PH5.5至6.5間，然后濾去不溶物，濾液用反相層析純化，得到所要物質(zhì)(37毫克)。
例156
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1-甲基-4-氨磺?；?1-哌嗪鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。
2〕辛烷(90毫克)，在室溫下攪拌20分鐘，住溶液里加入乙醚，濾集產(chǎn)生的沉淀并干燥之，得到黃棕色粉末(330毫克)。
往此粉末里加入三氟醋酸(3毫升)和苯甲醚(2.5毫升)，在冰浴下，將溶液攪拌1小時，往溶液里加入乙醚，濾集產(chǎn)生的沉淀，并用乙醚洗滌，將沉淀懸浮于水(5毫升)中，將懸浮液的PH值調(diào)至5.5-6.5，隨后濾除不溶物，濾液用反相層析提純，得到所要物質(zhì)(48毫克)。
用與例子155至157中的相同方法，制備下列例子158至161中的化合物。
例子158
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(4-氨甲?；拎ゆf)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。

實驗10制得的化合物(600毫克)與4-氨基甲?；拎?235毫克)反應，除去保護基團后就得到所要物質(zhì)(37毫克)。
例159
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-〔(1，3，4-噁二唑-2-基)甲基二甲基銨〕-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽

將實驗10制得的化合物(600毫克)與2-二甲基氨甲基-1，3，4-噁二唑(163毫克)反應，除去保護基團后就得到所要物質(zhì)(54毫克)。
例160
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1，2-二甲基-1-吡唑烷鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽(異構(gòu)體A和B)。

將實驗10制得的化合物(510毫克)與1，2-二甲基吡唑烷(0.4毫升)反應，除去保護基后，得到所要異構(gòu)體A(20毫克)和異構(gòu)體B(20毫克)。
例161
7β-〔2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氰基-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(E)-3-(1，5-二氮雜雙環(huán)〔3，3，0〕辛烷-1-鎓)-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸鹽。

將實驗10的化合物(600毫克)與1，5-二氮雜雙環(huán)〔3，3，0〕辛烷(220毫克)反應，除去保護基后，得到所要物質(zhì)(39毫克)。



實驗11(原料化合物的合成)
2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氯鹽酸鹽

五氯化磷(395毫克)溶于二氯甲烷(2.9毫升)中并冷卻至-5℃，往溶液里加入實驗2制得的化合物(627毫克)，在如上所述的同樣溫度下攪動2小時30分鐘，反應液加入至9.4毫升正己烷和9.4毫升正辛烷組成的混合液里，濾集產(chǎn)生的晶狀物，用正辛烷洗滌，得到目的產(chǎn)物(325毫克)。
熔點139-140℃(分解)
質(zhì)譜(m/e)M+…480(35Cl)，482(37Cl)
紅外吸收光譜(Cm-1，液體石蠟)1795，1780，1740，1630
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)5.79(2H，d，J＝54Hz)7.31(15H，S)，10.09(1H，S)
實驗12(原料化合物的合成)
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酸乙酯


將實驗1制得的化合物(2.00克)于室溫下在三氟醋酸中振搖30分鐘，蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱色譜純化，得到目的產(chǎn)物(405毫克)。
熔點172-173℃
紅外吸收光譜(Cm-1，液體石蠟)1730，1615
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，5.83(2H，d，J＝54.5Hz)，8.27(2H，brs)
實驗13(原料化合物的合成)
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酸

將實驗12制得的化合物(200毫克)懸浮于6毫升乙醇和2毫升水組成的混合液中，加入1當量濃度的氫氧化鈉水溶液(1.75毫升)，在60℃下攪拌1小時，把乙醇從反應液中蒸餾出來，反應液用1當量濃度的鹽酸調(diào)至PH2，所得溶液通過“Dia-Ion SP207”(為非離子吸附樹脂的商標，由三菱化學工業(yè)有限公司出品)來純化，得到目的產(chǎn)物(30毫克)
紅外吸收光譜(Cm-1，Nujol)1720，1620
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)5.74(2H，d，J＝55Hz)8.24(2H，br)
實驗14(原料化合物的合成)
7β-〔2-(5-三苯甲氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-
(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯

往乙酸乙酯(37毫升)，四氫呋喃(5毫升)和二氯甲烷(15.7毫升)組成的混合液中加入N-(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(8.17克)和7β-氨基-3-〔(Z)-3-氯-1-丙烯-1-基〕-3-頭孢烯-4-羧酸對甲氧芐酯鹽酸鹽(3.33克)，以使后者得到溶解，把溶液冷至-20℃，再加入實驗11制得的化合物(3.80克)，在10℃下攪拌1小時。往反應液里加入乙酸乙酯(500毫升)后，混合液用水，飽和碳酸氫鈉水溶液，1當量濃度鹽酸液和飽和鹽水連續(xù)地洗，然后加入無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得到目的產(chǎn)物(4.33克)。
所得產(chǎn)物的紅外吸收光譜和核磁共振譜與實驗3中的相符合。
實驗15(原料化合物的合成)
2-氰基-2-氟甲氧基亞氨基乙酰胺

2-氰基-2-羥亞氨基乙酰胺(22.6克)溶于二甲基亞砜(100毫升)中，然后在室溫攪拌下加入碳酸鉀(55.2克)，溶液再多攪拌20分鐘，將氟溴甲烷(27克)溶于20毫升二甲基甲酰胺中而后加入到反應液中，于室溫下攪拌20分鐘，然后再冷卻，將反應液加入1升冰水里，用150毫升乙酸乙酯萃取兩次，有機層用飽和鹽水洗滌兩次，加入無水硫酸鎂干燥，再將溶劑蒸出，殘留物用乙醚洗滌，干燥后得到目的產(chǎn)物(14.4克)
熔點124-125℃
紅外吸收光譜(Cm-1，液體石蠟)3410，3290，3150，1690，1590
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)5.94(2H，d，J＝54.0HZ)，7.85-9.40(2H，b)
實驗16(原料化合物的合成)
2-氟甲氧基亞氨基丙二腈

將含有實驗15制得的化合物(14.0克)，乙腈(15毫升)，氯化鈉(15克)和磷酰氯(14毫升)的混合液在回流下反應2小時。往混合液中加入磷酰氯(5毫升)，再將整個溶液再反應2小時，將反應液于冷卻后加入至200毫升冰水中，并于室溫下攪拌1小時，反應溶液用二氯甲烷(50毫升)萃取兩次，萃取液用5%的碳酸氫鈉水溶液，飽和鹽水洗滌，然后加入無水硫酸鎂干燥，蒸出溶劑，將殘留的油狀物于減壓下蒸餾，得到無色油狀目的產(chǎn)物(9.1克)
沸點69-70℃/25mmHg
核磁共振譜(δ，CDCl3)5.85(2H，d，J＝52.0Hz)
實驗17(原料化合物的合成)
2-氰基-2-氟甲氧基亞氨基乙脒

將含有50毫升28%的氨水，氯化銨(8克)和乙醇(50毫升)的混合溶液冷至-5℃，于攪拌下加入實驗16制得的化合物(9.1克)，然后在同樣溫度下再攪拌3小時。向反應液里加入100毫升水，溶液用50毫升二氯甲烷萃取3次，用無水硫酸鎂干燥溶液后，蒸出溶劑，殘留物用乙醚洗滌，干燥，得到目的產(chǎn)物(3.4克)
將產(chǎn)物的一部分溶于乙醇中，于攪拌下滴入冰醋酸，產(chǎn)生的沉淀過濾收集，并用乙醇洗滌，干燥后得到目的化合物的乙酸鹽，下面是這些乙酸鹽的物理特性數(shù)據(jù)。
熔點125-127℃
紅外吸收光譜(Cm-1，液體石蠟)3200，1670，1570
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)
1.90(3H，S)，5.95(2H，d，J＝54.0Hz)，7.40(3H，b)
實驗18(原料化合物的合成)
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(E)-2-氟甲氧基亞氨基乙腈


將實驗17制得的化合物(3.0克)溶于50毫升甲醇中，再加入三乙基胺(4.2克)，把溶液冷至-5℃后，將3.5克溴滴加入溶液中，然后將2.1克的硫氰酸鉀的甲醇溶液在溫度為-3℃至-5℃的范圍內(nèi)逐滴滴入反應液中，在同樣溫度下將溶液再攪拌2小時，產(chǎn)生的沉淀過濾后收集，并用水和甲醇洗滌，沉淀用丙酮重結(jié)晶，得到目的產(chǎn)物(3.4克)
熔點236-238℃
紅外吸收光譜(Cm-1，液體石蠟)3450，3250，3075，1610，1520
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)
6.02(2H，d，J＝54.0HZ)，8.32(2H，b)
實驗19(原料化合物的合成)
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酰胺

于0.23克氫氧化鈉在18毫升水的溶液中加入35%的過氧化氫水溶液(7.4毫升)，然后在室溫攪拌下加入實驗18制得的化合物(2.0克)，將溶液在從25℃到30℃的溫度范圍內(nèi)再攪拌8小時，過濾后回收析出的沉淀，用水和丙酮洗滌，干燥后得到目的產(chǎn)物(1.3克)
熔點210-211℃
紅外吸收光譜(Cm-1，液體石蠟)3450，3260，3180，1690，1610
核磁共振譜(δ，DMSO-d6)
5.73(2H，d，J＝55.0Hz)，7.69(2H，br)7.98(1H，br)，8.10(1H，br)
實驗20
2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟甲氧基亞氨基乙酸

含有實驗19制得的化合物(1.1克)和10毫升2當量濃度的氫氧化鈉水溶液的混合溶液于50℃下攪拌5小時。冷卻反應液，用濃鹽酸調(diào)節(jié)PH至1.0，然后用20毫升乙酸乙酯萃取3次，往萃取液里加入無水硫酸鎂，干燥，然后蒸出溶劑，殘留物用異丙醚洗滌，得到粗產(chǎn)物(0.8克)，粗產(chǎn)物用反相硅膠柱層析純化，得到目的產(chǎn)物(0.4克)。
紅外吸收光譜和核磁共振譜與實驗13中的一致。
例162(注射劑的制備)
將例1制得的化合物(10克)溶于50毫升蒸餾水中，溶液分成幾份并注入瓶內(nèi)，以使每瓶可含有5毫升溶液，把溶液冷凍干燥后就得到注射劑。
例163(注射劑的制備)
將例151制得的化合物(10克)溶于蒸餾水(50毫升)中，溶液分成幾份并注入瓶內(nèi)，以使每瓶內(nèi)裝有5毫升溶液，把溶液冷凍干燥后得到注射劑。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的急性毒性和抗菌活性測定如下
(1)小鼠的急性毒性
將按本發(fā)明的化合物溶在一生理鹽水溶液中，靜脈注射給5只ICR雄性6周大的小鼠。結(jié)果表明，在下列例子中制備的化合物的急性毒性數(shù)值全都大于2克/公斤。
例號
1，2-1，2-2，3-1，3-2，5，6-1，6-2，7-1，7-2，9-1，9-2，9-3，10，11，12，13-1，13-2，96，121，137，145，146，150，151，154和155。
(2)抗菌活性(MIC)
MIC(微克/毫升)可以用瓊脂稀釋方法來測定〔化學治療(日本)29，76-79，1981〕。將在Mueller-Hinton肉湯培養(yǎng)基中培養(yǎng)過夜的菌株稀釋到大約最終濃度為106CFU/毫升，將5微升的每一細菌懸浮液點樣到Mueller-Hinton瓊脂盤上，后者含有兩倍連續(xù)稀釋的抗生素。在37℃孵化18小時后測MIC值。
選擇CAZ(Cefatazidime)和CTM(頭孢噻乙胺唑)作為對照物。



















(3)抗菌活性(MIC)
進行了本發(fā)明的下式化合物和相應的對照化合物(其中R1代表甲基)之間的抗菌活性的比較試驗。MIC的測定與上面第(2)項中所述相同。結(jié)果示于表。


權(quán)利要求
1、下式表示的3-丙烯基頭孢烯衍生物或其可供藥用的鹽之制備方法，
其中R1代表氟取代的低級烷基或氰基取代的低級烷基，A代表環(huán)狀或非環(huán)狀的銨基團，該方法包括將下式的化合物或其鹽與式A′的化合物或它的鹽反應，
其中，R1與上述意義相同，X代表一囟原子；該化合物中所說的氨基和1或羧基可保護基所保護，然后，亦可除去保護基，
其中式A′代表相應于A的胺，并且該化合物中的功能團能被保護基所保護。
2、根據(jù)權(quán)利要求
1所述3-丙烯基頭孢烯衍生物或其可供藥用的鹽之制備方法，其中，A代表下式的非環(huán)狀的銨基團
其中R2，R3和R4相同或不同，并分別代表選自下列基團低級烷基，羥基取代的低級烷基，氨甲?；〈牡图壨榛杌〈牡图壨榛?，氨基，(低級烷基)羰基氨基取代的低級烷基，氨磺酰氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷基)磺酰氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基和氨甲?；〈牡图壨榛u基和羥基(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷氧基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基氨基羰基取代的低級烷基，羰基(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，羥基(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，(低級烷基)氨基取代的低級烷基，羧酸根(低級烷基)雙(低級烷基)銨取代的低級烷基，(低級烷基)氨基取代的低級烷基，(低級烷基)氨基和羥基取代的低級烷基，脲基、羥基和羧基取代的低級烷基，羥基和氨甲酰基取代的低級烷基，低級烷氧基取代的低級烷基，雙(低級烷基)氨基羰基取代的低級烷基，雙氨甲?；〈牡图壨榛?，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基羰基取代的低級烷基，雙羥基取代的低級烷基，三羥基取代的低級烷基，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基取代的低級烷基，氨基取代的低級烷基，氧代一低級烷基，雙一低級烷氨基取代的低級烷基，5元雜環(huán)取代的低級烷基，其中所說的雜環(huán)代表吡唑基，咪唑基，惡二唑基，或四唑基，或者
A代表下式之一的環(huán)狀銨基團，
其中R5為一選自如下基團的基團低級烷基，氨甲?；〈牡图壨榛?，氨基取代的低級烷基，羥基取代的低級烷基，羧基取代的低級烷基，氰基取代的低級烷基，二羥基取代的低級烷基和脲基取代的低級烷基，
上述的環(huán)銨基，在其環(huán)上亦可含有一個或多個選自如下基團的取代基羥基取代的低級烷基，羥基，甲?；?，磺基，羧基取代的低級烷基，氨甲?；?，氨磺酰基，羧基，肟基取代的低級烷基，亞氨基取代的低級烷基，雙〔羥基(低級烷基)〕氨基氨甲?；u基(低級烷基)氨基氨甲?；?，氨基，嗎啉代羰基，羧基(低級烷氧基)取代的低級烷基，羧基低級烷硫基及低級烷基。
3、根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的3-丙烯基頭孢烯衍生物之制備方法，其中R1代表氟甲基或其可供藥用的鹽。
4、根據(jù)權(quán)利要求
1或2所述的3-丙烯基頭孢烯衍生物之制備方法，其中R1代表氰甲基或其可供藥用的鹽。
5、下式化合物或其鹽的制備方法
其中R1代表氟取代的低級烷基或氰基取代的低級烷基，X代表一囟原子，該化合物中，所說的氨基和/或羧基可用保護基所保護，該方法包括，將下式的化合物，或其活化酸衍生物或其鹽，
其中R1與上述意義相同，該化合物中，所述的氨基可被保護基所保護，與下式的化合物或其鹽反應，
其中，X與上述意義相同，在該化合物中，所說的羧基可被保護基所保護，
然后，亦可除去保護基和/或?qū)⒇对愚D(zhuǎn)變?yōu)槠渌对印?br>6、制備下式的化合物或其鹽的方法，在該化合物中，所說的氨基和/或羧基可被保護基所保護，
該制備方法包括
(1)將下式化合物，或它的鹽與囟代氟甲烷反應，然后，亦可脫去保護基，
其中所說的氨基和羧基已用保護基所保護;或者
(2)將下式化合物或其鹽，在該化合物中所說的氨基可被保護基保護，在堿存在下進行水解，然后亦可除去保護基。
專利摘要
下式的3-丙烯基頭孢烯衍生物或它的可供藥用的鹽，它們對格蘭氏陽性菌和格蘭氏陰性菌均具有優(yōu)異的抗菌活性；它們的制備方法；抗菌組合物；3-丙烯基頭孢烯衍生物的中間體；及這些中間體的制備方法，其中R1代表氟取代的低級烷基或氰基取代的低級烷基，而A代表一環(huán)狀的或非環(huán)狀的銨基。
文檔編號C07D285/08GK87107610SQ87107610
公開日1988年6月1日 申請日期1987年10月12日
發(fā)明者神谷卓, 內(nèi)藤俊彥, 根木茂人, 小松雄毅, 甲斐康信, 中村隆晴, 杉山功, 町田善正, 野本誠一郎, 紀藤恭輔, 勝政, 山內(nèi)博 申請人:衛(wèi)材株式會社導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan