專利名稱：用作治療嘔吐、抑郁癥、焦慮癥和咳嗽的神經(jīng)激肽－1(nk－1)拮抗劑的1－酰氨基－4－苯 ...的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及神經(jīng)激肽-1(NK1或NK-1)受體拮抗劑、包含所述拮抗劑的組合物以及利用所述拮抗劑治療包括嘔吐、抑郁癥、焦慮癥和咳嗽在內(nèi)的不同疾病和病癥的方法。
速激肽是神經(jīng)激肽受體的肽配體。神經(jīng)激肽受體(例如NK1、NK2和NK3)參與多種生物學(xué)過程。它們存在于哺乳動(dòng)物的神經(jīng)系統(tǒng)和循環(huán)系統(tǒng)以及外周組織。所以，已研究這些類型受體的調(diào)節(jié)的目的在于治療或預(yù)防不同哺乳動(dòng)物疾病。例如，據(jù)報(bào)道NK1受體參與微血管滲漏和粘液分泌。神經(jīng)激肽受體拮抗劑的典型類型以及可利用它們治療的病癥包括例如睡眠、疼痛、偏頭痛、嘔吐、傷害性疼痛(nociception)和炎癥，參見例如，U.S.6,329,401、U.S.5,760,018、U.S.5,620,989、WO 95/19344、WO 94/13639和WO 94/10165。
提供有效選擇性、有益治療和藥理特性以及良好代謝穩(wěn)定性的NK1拮抗劑將是有益的。提供有效治療多種生理紊亂、癥狀和疾病而副作用極小的NK1拮抗劑將更是有益。本發(fā)明提供這樣的NK1拮抗劑。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，
其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立選自(R19)n7-雜芳基-和 X1選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-和-N(SO2R15)-；R1、R3和R5各自獨(dú)立選自H和C1-C6烷基；R2、R4和R6各自獨(dú)立選自H、-CONR13R14和-(CH2)n1-G；其中G選自H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12和C3-C8環(huán)烷基；或者R1和R2與它們連接的碳一起構(gòu)成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；或者R1和R2與它們連接的碳一起構(gòu)成下式基團(tuán) 前提條件是當(dāng)形成所述結(jié)構(gòu)式基團(tuán) 時(shí)，X1為-O-或-NR12；或者R3和R4與它們連接的碳一起構(gòu)成下式基團(tuán)
或者R5和R6與它們連接的碳一起構(gòu)成下式基團(tuán) R7和R11各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1；其中n為0-4，并且G1選自H、-OH、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S(O)n5R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-OC(＝O)R12、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-O-、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-、(R19)n7-雜環(huán)烷基-和鏈烯基(例如，-CH＝CH2和-CH2-CH＝CH2)，以及前提條件是當(dāng)n為0時(shí)，則G1選自H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-和(R19)n7-雜環(huán)烷基-；以及前提條件是當(dāng)n1為1時(shí)，則G1選自H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、-S(O)n5R13、-SO2NR13R14、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-(其中所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與-(CH2)n1-基團(tuán)連接)和(R19)n7-雜環(huán)烷基-(其中所述雜環(huán)烷基環(huán)通過環(huán)碳與-(CH2)n1-基團(tuán)連接)；或者R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式的5-7元雜環(huán)烷基環(huán) 或者
R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式(A)或(B)的5元環(huán) 或 X選自-NR20-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-和-C(R12)F-；R8、R9和R10各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R16)n7-芳基-和(R19)n7-雜芳基-；R12選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C3烷基-O-CH3、C3-C8環(huán)烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-和(R19)n7-雜芳基-(CH2)n6-；或者R13和R14與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元環(huán)，所述環(huán)還包含0-3個(gè)選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子；R15為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-CF3；R16為1-3個(gè)取代基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵素和-CF3；R19為1-3個(gè)取代基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；R20為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)n6-雜環(huán)烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-或(R19)n7-雜芳基-(CH2)n6-；R21和R22各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芐基；或者R21和R22與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)還包含0-3個(gè)選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子；R23和R24各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基和-CONR13R14；或者R23和R24與它們連接的碳原子一起構(gòu)成下式基團(tuán) R25、R26、R27和R28各自獨(dú)立選自H和C1-C6烷基；或者R25和R26與它們連接的碳原子一起構(gòu)成下式基團(tuán) ；或者R27和R28與它們連接的碳原子一起構(gòu)成下式基團(tuán) R29選自C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；n1為1-4；n2和n3各自獨(dú)立為0-3，前提條件是n2和n3之和為0-4；n4為0-2；n5為0-2；n6為0-3；而n7為0-3；以及前提條件是當(dāng)n4為0，且R25和R26都為H時(shí)，則X不為-O-、-NR20-或-S-。
本發(fā)明還涉及一種藥用組合物，所述組合物包含有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明還涉及一種影響患者NK1受體的方法，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的NK1受體介導(dǎo)疾病(即，NK1受體相關(guān)性疾病，或者部分疾病過程涉及NK1受體的疾病)的方法，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的疾病(或紊亂或病癥)的方法，其中所述疾病選自(1)呼吸道疾病(例如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、過敏癥、咳嗽和支氣管痙攣)；(2)炎癥性疾病(例如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)；(3)皮膚病(例如特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎)；(4)眼部病癥(例如視網(wǎng)膜炎、眼高壓和白內(nèi)障)；(4)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如抑郁癥(例如神經(jīng)性抑郁癥)；焦慮癥(例如泛化性焦慮癥、社交焦慮癥和恐慌焦慮癥)；恐怖癥(例如社交恐怖癥)和雙相性精神障礙；(5)癖嗜(例如酒精依賴和精神活性物質(zhì)濫用)；(6)癲癇癥；(7)傷害性疼痛；(8)精神病；(9)精神分裂癥；(10)阿耳茨海默氏疾??；(11)AIDs相關(guān)性癡呆；(12)Towne氏疾??；(13)應(yīng)激相關(guān)性紊亂(例如創(chuàng)傷性應(yīng)激紊亂)；(14)強(qiáng)迫癥；(15)攝食性紊亂(例如神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食和過食癥)；(16)睡眠紊亂；(17)躁狂；(18)月經(jīng)前綜合癥；(19)胃腸道病癥(例如過敏性腸綜合癥、節(jié)段性回腸炎、大腸炎和嘔吐)；(20)動(dòng)脈粥樣硬化；(21)纖維化疾病(例如肺纖維化)；(22)肥胖癥；(23)II型糖尿病；(24)疼痛相關(guān)性疾病(例如頭痛(如偏頭痛)、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合癥)；(25)膀胱和泌尿生殖疾病(例如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁)；(26)嘔吐(例如化療性(例如順鉑、阿霉素和紫杉烷)、放療性、運(yùn)動(dòng)病性、乙醇性以及手術(shù)后惡心和嘔吐)和(27)惡心，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的疾病(或紊亂或病癥)的方法，其中所述疾病選自呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神活性物質(zhì)濫用、傷害性疼痛、精神病、精神分裂癥、應(yīng)激相關(guān)性紊亂、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食、過食癥、睡眠紊亂、躁狂、月經(jīng)前綜合癥、胃腸道病癥、肥胖癥、疼痛相關(guān)性疾病(例如頭痛(如偏頭痛)、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合癥)、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、嘔吐和惡心，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的微血管滲漏和粘液分泌疾病的方法，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的以下疾病的方法哮喘、嘔吐、惡心、抑郁癥、焦慮癥、咳嗽和疼痛相關(guān)性病癥，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的以下疾病的方法嘔吐、抑郁癥、焦慮癥和咳嗽，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種對(duì)需要這種治療患者拮抗P物質(zhì)對(duì)神經(jīng)激肽-1受體位點(diǎn)作用的方法，該方法包含對(duì)所述患者給予至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種對(duì)需要這種治療患者阻斷神經(jīng)激肽-1受體的方法，該方法包含對(duì)所述患者給予至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的抑郁癥和/或焦慮癥的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的一種或多種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和有效量的一種或多種(例如一種)抗抑郁藥物和/或一種或多種(例如一種)抗焦慮藥物。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的NK1受體介導(dǎo)疾病的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的一種或多種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和有效量的一種或多種(例如一種)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSRI”)。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的抑郁癥和/或焦慮癥的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的一種或多種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和有效量的一種或多種(例如一種)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的NK1受體介導(dǎo)疾病的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和至少一種(例如一種)治療藥物，所述治療藥物選自其它類型的NK1受體拮抗劑(例如在上文背景部分引用的神經(jīng)激肽受體拮抗劑專利中公開的拮抗劑)、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊)、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素(例如地塞米松)、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多藥物抗性蛋白5抑制劑。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的NK1介導(dǎo)疾病的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和至少一種(例如一種)治療藥物，所述治療藥物選自前列腺素類，例如前列腺素E1；α-腎上腺素能激動(dòng)劑，例如甲磺酸芬妥拉明；多巴胺受體激動(dòng)劑，例如阿樸嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗劑，例如波生坦和ABT-627；5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊；以及糖皮質(zhì)素，例如地塞米松。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的NK1介導(dǎo)疾病的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和有效量的至少一種(例如一種)治療藥物，所述治療藥物選自其它類型的NK1受體拮抗劑、SSRI、多巴胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素和多藥抗性蛋白5抑制劑。
本發(fā)明還涉及一種治療需要這種治療患者的嘔吐、惡心和/或嘔吐的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和有效量的至少一種(例如一種)5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊)和/或至少一種糖皮質(zhì)素(例如地塞米松)。
發(fā)明詳述除非另有說明，否則下列定義適用于整個(gè)說明書和權(quán)利要求書?；瘜W(xué)命名、普通命名和化學(xué)結(jié)構(gòu)可交替使用描述同一結(jié)構(gòu)化合物。除非另有說明，否則不管術(shù)語是單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語聯(lián)合使用這些定義均適用。因此，“烷基”的定義適用于“烷基”，也適用于“羥基烷基”、“鹵代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
(Boc)為叔丁氧基羰基。
(Boc)2O為二碳酸二叔丁酯。
CBS為(S)-甲基氧氮雜硼烷(oxazaborolidine)，其為Corey-Bakshi-Shibata催化劑(參見E.S.Corey，R.K.Bakshi和S.Shibata，J.Am.Chem.Soc.，109，7925(1987))。
CBZ為羰基芐氧基(即，-C(O)OCH2C6H5)。
CDI為羰基二咪唑。
DBU為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯。
DCC為1，3-二環(huán)己基碳二亞胺。
DIBAL或DIBAL-H為氫化二異丁基銨。
DIEA為二異丙基乙胺。
DMAP為二甲基氨基吡啶。
DMSO為二甲亞砜。
EDC為1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl。
HOBT為羥基苯并三唑。
Ph代表苯基。
TEMPO為2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基的游離基。
THF為四氫呋喃。
TLC為薄層色譜法。
TMSCl為三甲基氯甲硅烷。
“至少一個(gè)”實(shí)例包括1-3、1-2或1。
“雜原子”是指氮、硫或氧原子。同一基團(tuán)中的多個(gè)雜原子可以相同或不同。
“一個(gè)或多個(gè)”實(shí)例包括1-3、1-2或1。
“患者”包括哺乳動(dòng)物(例如人類)和非哺乳動(dòng)物。
“烷基”是指取代或非取代的直鏈或支鏈飽和烴鏈，其具有指定數(shù)的碳原子。其中碳原子數(shù)未指定，包括1-20個(gè)碳。優(yōu)選烷基鏈包含1-12個(gè)碳原子。更優(yōu)選烷基鏈包含1-6個(gè)碳原子。合適烷基的非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基和三氟甲基。
“烷氧基”是指-O-烷基基團(tuán)。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基和異丙氧基。
“芳基”是指取代或非取代的芳族單-或雙-碳環(huán)系統(tǒng)，其具有1-2個(gè)芳環(huán)。芳基通常包含6-14個(gè)碳原子，優(yōu)選6-10個(gè)碳原子并且芳基所有有效可取代的碳原子為可能的連接點(diǎn)。典型實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、枯基、萘基、茚滿基、茚基等。碳環(huán)可任選被1-5個(gè)、優(yōu)選1-3個(gè)基團(tuán)取代，所述基團(tuán)例如1-5個(gè)鹵基、烷基、三氟甲基、苯基、羥基、烷氧基、苯氧基、氨基、單烷基氨基、雙烷基氨基等，所述基團(tuán)獨(dú)立選定。
“環(huán)烷基”或“環(huán)烷”是指非取代或取代的飽和穩(wěn)定的非芳族碳環(huán)，優(yōu)選具有3-15個(gè)碳原子，更優(yōu)選具有3-8個(gè)碳原子。環(huán)烷基環(huán)可與1-3個(gè)環(huán)烷基、芳族(例如苯并稠合環(huán))、雜環(huán)或雜芳族環(huán)稠合。環(huán)烷基可于形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何環(huán)內(nèi)碳原子連接。優(yōu)選碳環(huán)具有5-6個(gè)碳。環(huán)烷基環(huán)的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
“鹵基”、“鹵素”或“鹵化物”是指氯、溴、氟或碘原子團(tuán)。氯化物、溴化物和氟化物為優(yōu)選鹵化物。
“雜芳基”是指芳族單-或多-環(huán)系統(tǒng)，其包含約5-14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選包含約5-10個(gè)環(huán)原子，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為非碳原子(例如，氮、氧或硫)，即，雜芳環(huán)包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子。優(yōu)選雜芳環(huán)包含約5-6個(gè)環(huán)原子。雜芳環(huán)的氮原子可任選被氧化為相應(yīng)的N-氧化物。典型的雜芳基(雜芳族)基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噁唑基、吡咯基、異噁唑基、1，3，5-三嗪基和吲哚基。
“雜環(huán)烷基”是指非取代或取代的飽和單-或多-環(huán)系統(tǒng)，其包含3-15個(gè)環(huán)原子，并且優(yōu)選3個(gè)環(huán)原子，其中1-3個(gè)所述環(huán)原子為選自-NR30-、-O-和-S-的雜原子(其中R30選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和-COCF3)，所述雜環(huán)烷基環(huán)任選在環(huán)碳上被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；“羥烷基”是指具有至少一個(gè)羥基(例如，一個(gè)-OH)取代基的烷基。所述烷基也可以被其它基團(tuán)取代。典型的羥烷基包括羥甲基、羥乙基和羥丙基。
“前體藥物”代表藥物前體化合物，前體藥物在給予患者后，在體內(nèi)通過化學(xué)或生理過程釋放藥物(例如前體藥物在生理pH下或通過酶作用轉(zhuǎn)化為所需藥物形式)。前體藥物的論述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drug as Novel Delivery Systems，Vol.14 of A.C.S.Symposium Series(1987)和Bioreversible Carriers in Drug Design，E.B.Roche，ed.，American Pharmaceutical Ass′n and Pergamon Press(1987)，各自通過引用結(jié)合到本文中。
“有效量”是指化合物或組合物的劑量，所述劑量足以明顯有效改善需要治療的癥狀和/或病癥(例如產(chǎn)生肯定的臨床反應(yīng))。藥物組合物中有效成分的有效量可隨以下情形而變化所治療的具體病癥、病癥的嚴(yán)重程度、治療的持續(xù)時(shí)間、同時(shí)治療的性質(zhì)和使用的具體有效成分以及其它主治醫(yī)師知識(shí)和專業(yè)范圍內(nèi)的類似因素。
除非另有說明，一個(gè)取代基通過取代基的后面部分連接到結(jié)構(gòu)。例如，“芳基烷基”取代基通過取代基的“烷基”部分連接到結(jié)構(gòu)。
除非另有說明，當(dāng)一個(gè)取代基在一個(gè)結(jié)構(gòu)式中出現(xiàn)一次以上時(shí)(例如，(R16)n7其中n7為2或3)，每個(gè)取代基的選擇獨(dú)立于其它選擇。
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)化合物，包括所有異構(gòu)體(例如對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體和互變異構(gòu)體)和結(jié)構(gòu)式(I)化合物的前體藥物及其異構(gòu)體，以及它們相應(yīng)的鹽、溶劑化物(例如水合物)、酯類等。
本發(fā)明還涉及藥用組合物，所述組合物包含一種或多種結(jié)構(gòu)式(I)化合物和一種或多種藥物學(xué)上可接受的賦形劑/載體或其鹽、溶劑化物和酯類。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物可用于治療多種疾病、癥狀和生理紊亂，例如嘔吐、抑郁癥、焦慮癥和咳嗽。因此，本發(fā)明還涉及治療這類疾病、癥狀和紊亂的方法，所述方法為對(duì)需要這種治療的患者給予有效量的藥用組合物，所述組合物包含至少一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物和至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑/載體。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物可具有至少一個(gè)不對(duì)稱的碳原子。所有異構(gòu)體(包括立體異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體、阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，包括純凈形式和混合物形式的異構(gòu)體，包括外消旋混合物)都被視為本發(fā)明的組成部分。結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其前體的前體藥物、鹽、溶劑化物、酯類等也屬本發(fā)明范疇。本發(fā)明包括純凈形式和混合物形式的d-型和l-型異構(gòu)體，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可通過常規(guī)方法制備，或者通過光學(xué)純或光學(xué)富集原料反應(yīng)制備，或者通過分離結(jié)構(gòu)式(I)化合物的異構(gòu)體制備。
本發(fā)明化合物可以非溶劑化物和溶劑化物形式存在，包括水合物形式。一般來說，溶劑化物形式(藥物學(xué)上可接受的溶劑，例如水、乙醇等)與非溶劑化物形式就本發(fā)明目的而言是等同的。
本發(fā)明化合物可與有機(jī)酸和無機(jī)酸形成藥物學(xué)上可接受的鹽。例如，吡啶-氮原子可與強(qiáng)酸形成鹽，而具有堿性取代基(例如氨基)的化合物也與弱酸形成鹽。形成鹽的合適酸的實(shí)例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸以及其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的無機(jī)酸和羧酸。用常規(guī)方法制備鹽，通過游離堿與足夠量的所需酸接觸產(chǎn)生鹽。游離堿可再生，其方法是用適當(dāng)稀釋的堿性水溶液(例如稀釋的氫氧化鈉、碳酸鉀、碳酸氫銨和碳酸氫鈉水溶液)處理鹽。在某些物理性質(zhì)方面，例如在極性溶劑中的溶解性，游離堿可與它們相應(yīng)的鹽略有不同，但鹽在其它方面與它們相應(yīng)的游離堿就本發(fā)明目的而言是等同的。本發(fā)明的酸性化合物(例如具有羧基或酚羥基的化合物)與無機(jī)堿和有機(jī)堿形成藥物學(xué)上可接受的鹽。這類鹽的典型實(shí)例為鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、金鹽和銀鹽。還包括與藥物學(xué)上可接受的胺(例如氨水、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲葡糖胺等)形成的鹽。本領(lǐng)域已知許多這類鹽，例如在WO 87/05297(通過整體引用結(jié)合到本文中)中公開的鹽。優(yōu)選陽離子鹽包括堿金屬鹽(例如鈉和鉀)和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣)。優(yōu)選陰離子鹽包括鹵化物(例如氯化物)、乙酸鹽和磷酸鹽。
所有這樣的酸性鹽和堿性鹽為本發(fā)明范疇的藥物學(xué)上可接受的鹽，并且所有酸性鹽和堿性鹽就本發(fā)明目的而言等同于相應(yīng)化合物的游離形式。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中X1為-O-；且Ar1和Ar2各自獨(dú)立為 其中R8、R9和R10同結(jié)構(gòu)式(I)定義。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的一個(gè)更優(yōu)選實(shí)施方案中X1為-O-；且Ar1和Ar2各自獨(dú)立為 其中R8、R9和R10各自獨(dú)立選自H、-CH3、鹵素和CF3；R1選自H和CH3；且R2選自H、CH3和CH2OH。
優(yōu)選這樣的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，R4為H，或者R3和R4與它們連接的碳一起構(gòu)成以下基團(tuán) 優(yōu)選這樣的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式的5-7元雜環(huán)烷基環(huán)
其中X、R5、R6、R23、R24、R25、R26和n4同結(jié)構(gòu)式(I)的定義。
優(yōu)選這樣的結(jié)構(gòu)式(I)化合物，R8、R9和R10中一個(gè)或兩個(gè)為相同或不同的鹵素(例如，每個(gè)鹵素獨(dú)立選自F和Cl)，而R8、R9和R10中的另一個(gè)或兩個(gè)均為H。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的再一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選Ar1為 并且Ar2為 其中R8選自H和F，而R9和R10各自獨(dú)立選自H、-CH3、F、Cl和-CF3。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的其它實(shí)施方案中X1優(yōu)選自-O-和-NR12-，而且更優(yōu)選X1為-O-，X優(yōu)選自-NR20-、-O-和-CH2-，當(dāng)Ar1、Ar2、R7和/或R11包含(R19)n7取代基時(shí)，則優(yōu)選n7為1-3，并且每個(gè)R19代基獨(dú)立選自H和C1-C6烷基(例如，-CH3)；和/或當(dāng)X為-NR20-時(shí)，則優(yōu)選R20選自H和C1-C6烷基(例如，-CH3)。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的再一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選X1為-O-；且R3、R4、R5、R6、R27和R28均為H。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的再一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)R7選自H和烷基時(shí)，則R11選自C3-C8環(huán)烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的再一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自H和烷基，而R11選自C3-C8環(huán)烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1。
在結(jié)構(gòu)式(I)化合物的再一個(gè)實(shí)施方案中，R7為H，而R11選自-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13和-CO(CH2)n-G1，其中所述R11。
優(yōu)選結(jié)構(gòu)式(I)化合物為實(shí)施例48-64的化合物(參見下表2)。
更優(yōu)選本發(fā)明化合物包括實(shí)施例49、51、56、57和64的化合物。
下列方法可用于制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物可用中間體化合物(5)制備。
制備中間體化合物(5)-方法1-3方法1步驟1 商售購買的合適取代的哌啶酸(1)可用金屬氫化物還原劑(優(yōu)選LiAlH4)還原為醇。所得反應(yīng)混合物可用合適的保護(hù)基(例如(Boc)2O)處理，獲得保護(hù)的哌啶醇(2)。
步驟2 通過標(biāo)準(zhǔn)條件對(duì)醇(2)進(jìn)行烷化，其中用合適的鹵化物處理醇化物(2)獲得所需的醚。優(yōu)選，R1和R2均為H并且離去基團(tuán)L為溴化物或三氟甲磺酸酯。
步驟3 化合物(4)可用強(qiáng)酸(例如HCl(氣體或水溶液))在中性不反應(yīng)的溶劑(例如乙醚或二氧雜環(huán)己烷)中去保護(hù)。所得哌啶可在雙相性水-二氯甲烷混合物(包含NaNO2和HOAc)中處理，獲得粗制的亞硝基中間體。粗制的亞硝基中間體化合物可用強(qiáng)還原劑(優(yōu)選LiAlH4)還原，獲得氨基哌啶(5)。
方法2步驟1通過下面的反應(yīng)步驟也可制備Boc-保護(hù)的哌啶(4)。
用合適的堿(例如NaH)處理芳基腈(6)，然后加入化合物(7)，獲得取代的哌啶(8)。反應(yīng)優(yōu)選強(qiáng)堿(例如NaH)在極性惰性溶劑(例如DMSO)中進(jìn)行。
步驟2 用標(biāo)準(zhǔn)還原化學(xué)法可將哌啶腈(8)轉(zhuǎn)化為醇化合物(2)。用DIBAL可將腈(8)還原為相應(yīng)的醛。用NaBH4可將粗制的醛進(jìn)一步還原為醇(2)。
或者用本領(lǐng)域已知方法，通過水解可將腈(8)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸，然后酯化和還原獲得醇(2)。
使用類似于方法1步驟2和3的步驟，可將醇(2)進(jìn)一步反應(yīng)產(chǎn)生氨基哌啶(5)。
方法3步驟1
合適取代的哌啶酸(1)可用(Boc)2O和NaOH，在雙相性條件(例如水-THF-CH2Cl2)中進(jìn)行保護(hù)。然后可用碳二亞胺(例如DCC)和DMAP，將所得N-保護(hù)酸與合適取代的醇偶合產(chǎn)生化合物(9)。優(yōu)選所述偶合反應(yīng)用0.25M原料酸(1)在(6∶1)甲苯和CH2Cl2的混合物中進(jìn)行。
步驟2 通過上述反應(yīng)用兩個(gè)步驟，可將酯化合物(9)還原。第一步，酯(9)可部分還原為半縮醛，用適當(dāng)?shù)聂?例如乙酸酐)、吡啶(Py)和二甲基氨基吡啶于低溫(例如-78℃)捕集半縮醛。第二步，中間體乙酰乙縮醛可用Lewis酸和還原劑(例如，BF3醚合物和三乙硅烷組合)于低溫(例如，-78℃至0℃)處理，獲得Boc保護(hù)的哌啶(4)。使用類似于方法1步驟3的步驟，化合物(4)可反應(yīng)產(chǎn)生氨基哌啶(5)。
用化合物(5)制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物-方法4-6方法4步驟1合適取代的氨基哌啶(5)或其相應(yīng)的HCl鹽可用相應(yīng)的活化羰基衍生物(例如相應(yīng)的?；u、酸酐和異氰酸酯)，存在堿(例如DIEA)的條件下處理，獲得含R11基團(tuán)的(10)。
(其中R11為-CO(CH2)n-G1、-CON(R21)(CH2)n-G1或-CONR21R22)。
步驟2?；陌被哙?10)可用強(qiáng)堿(例如NaH)和烷化劑(例如烷基溴，或者優(yōu)選烷基碘)處理，獲得結(jié)構(gòu)式(I.1)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物。反應(yīng)可在極性惰性溶劑(例如DMF)中進(jìn)行。
方法5氨基哌啶(5)可用合適取代的羧酸處理獲得氨基酰胺(10.1)。反應(yīng)可在CH2Cl2中存在偶聯(lián)劑(例如EDC和HOBt)下進(jìn)行。
(其中R11為-CO(CH2)n-G1)。
方法6步驟1合適取代的氨基哌啶(5)或其相應(yīng)的HCl鹽可用合適的磺酰氯(例如，ClSO2(CH2)n-G1)，存在堿(例如DIEA)的條件下處理，獲得所需的氨基磺酰胺(10.2)。
(其中R11為-SO2(CH2)n-G1)。
步驟2當(dāng)n為0且G1為-CH＝CH2時(shí)，乙烯基磺酰胺(12)可用胺進(jìn)一步處理，形成化合物(13)。
制備結(jié)構(gòu)式(I.2)化合物-方法7-11具有結(jié)構(gòu)式(I.2)的結(jié)構(gòu)式(I)化合物
可通過方法7-11制備。結(jié)構(gòu)式(I.2)化合物代表這樣的結(jié)構(gòu)式(I)化合物其中R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)的雜環(huán)烷基環(huán) 方法7步驟1將氨基哌啶(5)用合適取代的?；?，存在堿(例如DIEA)的條件下處理，獲得含離去基團(tuán)(LG)的中間體(14)。LG可為鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。優(yōu)選LG為碘化物、氯化物、溴化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯。更優(yōu)選LG為碘化物基團(tuán)。反應(yīng)可在合適的溶劑(例如CH2Cl2)中進(jìn)行。

步驟2中間體(14)可用合適的堿(例如NaH)于周圍環(huán)境溫度至-80℃在合適的溶劑(例如THF)中處理，獲得結(jié)構(gòu)式(I.2a)的化合物。
方法8步驟1或者，氨基哌啶(5)可用合適取代的含羰基酯的醛或酮處理，完成還原性胺化過程。還原劑可為NaBH4、NaBH3CN或者優(yōu)選NaBH(OAc)3。反應(yīng)可在CH2Cl2或者優(yōu)選ClCH2CH2Cl中進(jìn)行。
步驟2步驟1的粗產(chǎn)物可用Lewis酸(例如AlMe3)，在高沸點(diǎn)惰性溶劑(例如甲苯)中，于約80-125℃處理，完成環(huán)閉合。
方法9氨基哌啶(5)可用合適取代的烷基，優(yōu)選乙基、含離去基團(tuán)(LG)的酯，于高溫下用AlMe3處理，完成環(huán)閉合。LG可為鹵化物，優(yōu)選碘化物、氯化物或溴化物，更優(yōu)選碘化物基團(tuán)。反應(yīng)可在甲苯中于周圍環(huán)境溫度至125℃進(jìn)行。
方法10步驟1合適取代的氨基醇(16)可用對(duì)硝基苯基氯甲酸酯，存在堿(例如NaHCO3)，在THT-水雙相性條件下處理，獲得保護(hù)的氨基醇(17)。
步驟2步驟2的產(chǎn)物(17)可用漂白劑和催化量的TEMPO氧化為相應(yīng)的醛。反應(yīng)可在NaHCO3/水雙相性條件中，存在NaBr的條件下進(jìn)行。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(18)用氨基哌啶(5)和金屬氫化物(例如NaBH3CN)于周圍環(huán)境溫度在惰性溶劑(例如THF)中處理，然后加熱直至反應(yīng)完成。
方法11步驟1用常規(guī)方法，將方法5含保護(hù)的氨基(例如Cbz、芐基，或者優(yōu)選Boc)的合適取代的化合物去保護(hù)。
步驟2步驟1的化合物(20)可用合適取代的鹵乙酰鹵處理，然后環(huán)化獲得所需的二酮哌嗪。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)知道，可用合成二酮哌嗪的替代方法獲得這類化合物。
測(cè)定結(jié)構(gòu)式(I)化合物的體外及體內(nèi)NK1、NK2和NK3活性可采用本領(lǐng)域已知的不同方法測(cè)定，例如測(cè)試它們抑制NK1激動(dòng)劑P物質(zhì)活性的能力。神經(jīng)激肽激動(dòng)劑活性的抑制百分率是最大特異性結(jié)合百分率(“MSB”)與100％的差。MSB的百分率通過下面的公式確定，其中“dpm”表示“衰變/分鐘”
然后用結(jié)構(gòu)式(I)化合物抑制50％結(jié)合的濃度采用Chang-Prusoff公式確定抑制常數(shù)(“Ki”)。通過抑制激動(dòng)劑誘導(dǎo)沙鼠足部流出液，可測(cè)定體內(nèi)活性，參見Science，281，1640-1695(1998)，其通過引用結(jié)合到本文中。
實(shí)施例1-64的最終化合物的Ki值范圍為約100nM-0.3nM。
實(shí)施例48-64的最終化合物的Ki值范圍為約11nM-0.3nM。
實(shí)施例49、51、56、57和64的最終化合物的Ki值范圍為約3-0.3nM。
實(shí)施例56的最終化合物的Ki值為約0.3nM。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物為NK1受體的有效拮抗劑，并且為其內(nèi)源性激動(dòng)劑P物質(zhì)作用于NK1受體位點(diǎn)的有效拮抗劑，因此其可用于治療由所述受體活性引起或加重的病癥。
結(jié)構(gòu)式(I)化合物具有許多用途。例如本發(fā)明化合物可用作哺乳動(dòng)物(例如人類)的神經(jīng)激肽受體(尤其是NK1受體)拮抗劑。同樣地，它們可用于治療和預(yù)防需要這種治療的哺乳動(dòng)物(人類和動(dòng)物)患者的一種或多種疾病(生理紊亂、癥狀和疾病)，其中所述疾病選自(1)呼吸道疾病(例如慢性肺病、支氣管炎、肺炎、哮喘、過敏癥、咳嗽和支氣管痙攣)；(2)炎癥性疾病(例如關(guān)節(jié)炎和牛皮癬)；(3)皮膚病(例如特應(yīng)性皮炎和接觸性皮炎)；(4)眼部疾病(例如視網(wǎng)膜炎、眼高壓和白內(nèi)障)；(5)中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如抑郁癥(例如神經(jīng)性抑郁)、焦慮癥(例如泛化性焦慮癥、社交焦慮癥和恐慌焦慮癥)、恐怖癥(例如社交恐怖癥)和雙相性精神障礙；(6)癖嗜(例如酒精依賴和精神活性物質(zhì)濫用)；(7)癲癇癥；(8)傷害性疼痛；(9)精神病；(10)精神分裂癥；(11)阿耳茨海默氏疾?。?12)AIDs相關(guān)性癡呆；(13)Towne氏疾??；(14)應(yīng)激相關(guān)性紊亂(例如創(chuàng)傷性應(yīng)激紊亂)；(15)強(qiáng)迫癥；(16)攝食性紊亂(例如神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食和過食癥)；(17)睡眠紊亂；(18)躁狂；(19)月經(jīng)前綜合癥；(20)胃腸道病癥(例如過敏性腸綜合癥、節(jié)段性回腸炎、大腸炎和嘔吐)；(21)動(dòng)脈粥樣硬化；(22)纖維化疾病(例如肺纖維化)；(23)肥胖癥；(24)II型糖尿??；(25)疼痛相關(guān)性疾病(例如頭痛(如偏頭痛)、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛和慢性疼痛綜合癥)；(26)膀胱和泌尿生殖疾病(例如間質(zhì)性膀胱炎和尿失禁)以及(27)惡心。
優(yōu)選本發(fā)明化合物可用于治療和預(yù)防需要這種治療的哺乳動(dòng)物(例如人類)患者的一種以下疾病呼吸道疾病(例如咳嗽)、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥和雙相性精神障礙、酒精依賴、精神活性物質(zhì)濫用、傷害性疼痛、精神病、精神分裂癥、應(yīng)激相關(guān)性紊亂、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食和過食癥、睡眠紊亂、躁狂、月經(jīng)前綜合癥、胃腸道病癥、肥胖癥、疼痛相關(guān)性病癥、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、嘔吐和惡心。結(jié)構(gòu)式(I)化合物尤其用于治療與微血管滲漏和粘液分泌相關(guān)的疾病。因此，本發(fā)明化合物特別用于治療和預(yù)防哮喘、嘔吐、惡心、抑郁癥、焦慮癥、咳嗽和疼痛相關(guān)性病癥，又特別是嘔吐、抑郁癥、焦慮癥和咳嗽。
另一方面，本發(fā)明涉及藥用組合物，所述藥用組合物包含至少一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物(例如一種至三種化合物，優(yōu)選一種化合物)和至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑或載體。本發(fā)明還涉及應(yīng)用這些藥用組合物治療哺乳動(dòng)物(例如人類)疾病，例如上述疾病。
再一方面，本發(fā)明提供一種在需要這種治療的哺乳動(dòng)物(即患者，例如人類患者)體內(nèi)拮抗P物質(zhì)作用于神經(jīng)激肽-1受體位點(diǎn)或阻斷一種或多種神經(jīng)激肽-1受體的方法，該方法包含對(duì)哺乳動(dòng)物給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的一種或多種本發(fā)明NK1受體拮抗劑可與有效量的一種或多種抗抑郁藥物和/或一種或多種抗焦慮藥物(例如吉派隆(例如鹽酸吉派隆)和萘發(fā)扎酮(例如鹽酸萘發(fā)扎酮，例如Serzone)聯(lián)合治療抑郁癥和/或焦慮癥。U.S.6,117,855(2000)(該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)公開了治療或預(yù)防抑郁癥或焦慮癥的方法，該方法采用特定的NK1受體拮抗劑與抗抑郁藥物和/或抗焦慮藥物聯(lián)合應(yīng)用治療。因此，抗抑郁藥物和/或抗焦慮藥物(例如U.S.6,117,855(2000)中公開的藥物)可與一種或多種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物聯(lián)合用于治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人類)的抑郁癥和/或焦慮癥。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，有效量的一種或多種(例如一種)本發(fā)明NK1受體拮抗劑可與有效量的一種或多種(例如一種)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSRI”)聯(lián)合用于治療多種哺乳動(dòng)物疾病，例如上述疾病。SSRI通過其對(duì)神經(jīng)元釋放的5-羥色胺在突觸前再積聚的抑制改變突觸的5-羥色胺作用有效性。U.S.6,162,805(2000)(該文獻(xiàn)公開的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)公開了采用NK1受體拮抗劑和SSRI聯(lián)合用于治療肥胖癥的方法。結(jié)構(gòu)式(I)的本發(fā)明化合物可與SSRI(s)組合為單一藥用組合物，或者本發(fā)明化合物可與SSRI同時(shí)、并行或序貫給藥。這種聯(lián)合用藥可用于治療和預(yù)防肥胖癥或其它上述人類和動(dòng)物疾病。具體地說，有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物單獨(dú)或與有效量的至少一種(例如一種)選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑一起用于治療和預(yù)防抑郁癥和/或焦慮癥。
已知許多化學(xué)物質(zhì)通過抑制神經(jīng)元釋放的5-羥色胺在突觸前再積聚改變5-羥色胺突觸作用有效性。典型的SSRI包括但不限于下列藥物氟西汀(例如鹽酸氟西汀，例如Prozac)、氟伏沙明(例如馬來酸三氟戊肟胺，例如Luvox)、帕羅西汀(例如鹽酸帕羅西汀，例如Paxil)、舍曲林(例如鹽酸舍曲林，例如Zoloft)、西酞普蘭(例如氫溴化西酞普蘭，例如CelexaTM)、度洛西汀(例如鹽酸度洛西汀)和文拉法辛(例如鹽酸文拉法辛，例如Effexor)。其它SSRI包括U.S.6,162,805(2000)公開的藥物。很容易評(píng)價(jià)其它化合物以確定其選擇性地抑制5-羥色胺再攝取的能力。因此，一方面，本發(fā)明涉及一種藥用組合物，所述組合物包含至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)的NK1受體拮抗劑、至少一種(例如一種)SSRI和至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑/載體。另一方面，本發(fā)明涉及一種治療上述哺乳動(dòng)物(例如人類)疾病的方法，該方法包含對(duì)需要這種治療的患者給予有效量的一種藥用組合物，該組合物包含至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)的NK1受體拮抗劑和聯(lián)合應(yīng)用的至少一種(例如一種)SSRI(例如一種上述SSRI藥物)和至少一種藥物學(xué)上可接受的賦形劑/載體。
在一個(gè)優(yōu)選方面，本發(fā)明涉及一種治療抑郁癥和焦慮癥的方法，該方法包含對(duì)需要這種治療患者聯(lián)合給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)的NK1受體拮抗劑和至少一種(例如一種)SSRI(例如一種上述SSRI藥物)。當(dāng)本發(fā)明的NK1受體拮抗劑與SSRI聯(lián)合用于治療需要這種治療的患者時(shí)，這兩種有效成分可同時(shí)、連續(xù)(在較短時(shí)間內(nèi)相繼給予)或序貫(在一定時(shí)間內(nèi)首先給予一種藥物，然后給予另一種藥物)給予。一般來說，當(dāng)兩種有效成分連續(xù)或序貫給藥時(shí)，優(yōu)選本發(fā)明的NK1受體拮抗劑先于SSRI給予。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案為應(yīng)用聯(lián)合療法治療患有多種疾病的患者，所述治療方法包含對(duì)需要這種治療的患者(例如哺乳動(dòng)物，優(yōu)選人類)聯(lián)合給予至少一種結(jié)構(gòu)式(I)化合物和至少一種其它有效成分(即藥物)用于治療患有一種或多種疾病的所述患者。結(jié)構(gòu)式(I)化合物和其它有效成分可序貫、連續(xù)和/或同時(shí)給予。結(jié)構(gòu)式(I)化合物和其它有效成分可以合適的劑型單獨(dú)給予。優(yōu)選本發(fā)明化合物給予劑型為口服劑型或透皮貼劑型。結(jié)構(gòu)式(I)化合物和其它有效成分可一起配制并以聯(lián)合劑型給予。
因此，本發(fā)明化合物可單獨(dú)應(yīng)用或與其它活性藥物聯(lián)合應(yīng)用。聯(lián)合治療包括對(duì)需要治療的患者給予兩種或多種有效成分。除上述NK1受體拮抗劑/SSRI聯(lián)合療法外，結(jié)構(gòu)式(I)化合物可與一種或多種其它活性藥物聯(lián)合應(yīng)用，例如下列藥物其它類型的NK1受體拮抗劑(例如在上文發(fā)明背景部分引用的神經(jīng)激肽受體拮抗劑專利中公開的拮抗劑)、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊(例如鹽酸昂丹司瓊，例如Zolfran)、帕洛諾司瓊和格拉司瓊(例如鹽酸格拉司瓊，例如Kytril))、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素(例如地塞米松)、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和/或多藥抗性蛋白5抑制劑。
用于本發(fā)明化合物聯(lián)合療法的優(yōu)選治療藥物如下前列腺素類，例如前列腺素E1；α-腎上腺素能激動(dòng)劑，例如甲磺酸芬妥拉明；多巴胺受體激動(dòng)劑，例如阿樸嗎啡；血管緊張素II拮抗劑，例如氯沙坦、厄貝沙坦、纈沙坦和坎地沙坦；ETA拮抗劑，例如波生坦和ABT-627；5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑，例如昂丹司瓊；以及糖皮質(zhì)素，例如地塞米松。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可與以下藥物聯(lián)合應(yīng)用其它類型的NK1受體拮抗劑、SSRI、多巴胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2c受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素和/或多藥抗性蛋白5抑制劑。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及一種聯(lián)合治療需要這種治療患者的嘔吐和/或惡心的方法，該方法包含對(duì)所述患者聯(lián)合給予有效量的至少一種(例如一種)結(jié)構(gòu)式(I)化合物和有效量的至少一種(例如一種)5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑(例如昂丹司瓊)和/或至少一種(例如一種)糖皮質(zhì)素(例如地塞米松)。優(yōu)選結(jié)構(gòu)式(I)化合物經(jīng)口服或IV給予。
本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案涉及一種治療需要這種治療患者的生理紊亂、癥狀或疾病的方法，該方法包含對(duì)所述患者給予有效量的至少一種結(jié)構(gòu)式I化合物，以及有效量的至少一種選自以下的有效成分其它NK1受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素和多藥抗性蛋白5抑制劑，其中所述生理紊亂、癥狀或疾病選自呼吸道疾病、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神活性物質(zhì)濫用、傷害性疼痛、精神病、精神分裂癥、應(yīng)激相關(guān)性紊亂、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食、過食癥、睡眠紊亂、躁狂、月經(jīng)前綜合癥、胃腸道病癥、肥胖癥、頭痛、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性疼痛綜合癥、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、嘔吐和惡心。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療NK1受體介導(dǎo)疾病，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中另一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含另一種治療藥物和藥物學(xué)上可接受的載體，所述治療藥物選自SSRI、其它類型的NK1受體拮抗劑、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多藥抗性蛋白5抑制劑。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療抑郁癥和/或焦慮癥，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中另一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含抗抑郁藥物和藥物學(xué)上可接受的載體，和/或其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含抗焦慮藥物和藥物學(xué)上可接受的載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療NK1受體介導(dǎo)疾病，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含SSRI和藥物學(xué)上可接受的載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療抑郁癥和/或焦慮癥，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含SSRI和藥物學(xué)上可接受的載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療嘔吐和/或惡心，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑和藥物學(xué)上可接受的載體，和/或其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含糖皮質(zhì)素和藥物學(xué)上可接受的載體。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療嘔吐和/或惡心，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含昂丹司瓊，和/或其中一個(gè)獨(dú)立容器包含地塞米松。
再一方面，本發(fā)明提供一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療NK1受體介導(dǎo)疾病，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，所述藥用組合物包含治療藥物和藥物學(xué)上可接受的載體，所述治療藥物選自其它類型的NK1受體拮抗劑、SSRI、多巴胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素和多藥抗性蛋白5抑制劑。
藥用組合物可包含約0.1-99.9％(重量)的有效成分(結(jié)構(gòu)式(I)化合物)，或約5-95％(重量)的有效成分，或約20-80％(重量)的有效成分。
對(duì)于用本發(fā)明介紹的化合物制備藥用組合物，藥物學(xué)上可接受的惰性載體可為固體或液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、可分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含大約5-95％的有效成分。合適的固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬酯酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適于口服的固體劑型。不同組合物的藥物學(xué)上可接受的載體和生產(chǎn)方法的實(shí)例可參見A.Gennaro(ed.)，RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第20版，(2000)，Lippincott Williams & Wilkins，Baltimore，MD。
液體形式制劑包括溶液劑、混懸劑和乳劑。例如腸胃外注射的水溶液劑或丙二醇水溶液劑，或者口服的添加甜味劑和遮光劑的溶液劑、混懸劑和乳劑。液體形式制劑還可包括鼻內(nèi)給藥的溶液劑。
適合吸入給藥的氣霧劑可包括溶液劑和粉劑固體，粉劑固體可用藥物學(xué)上可接受的載體(例如惰性壓縮氣體，如氮?dú)?混合使用。
還包括口服或腸胃外給藥形式的固體形式制劑，這種制劑臨用前轉(zhuǎn)化為液體形式制劑。這類液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明化合物也可經(jīng)皮給藥。透皮組合物可為乳膏劑、洗劑、氣霧劑/或乳劑，透皮組合物可包含在基質(zhì)或貯庫型透皮貼劑中，就此目的而言，它們?cè)诒绢I(lǐng)域?yàn)槌Ｒ?guī)技術(shù)。
優(yōu)選本發(fā)明化合物口服應(yīng)用。
優(yōu)選藥用制劑為單位劑型。這種劑型時(shí)，制劑再分為合適大小的單位劑量，單位劑量包含適當(dāng)量的有效成分，例如達(dá)到所需目的的有效量。
根據(jù)具體應(yīng)用，單位劑量制劑的活性化合物的量可不同或調(diào)整，一般約0.01mg-4000mg，優(yōu)選約0.02mg-1000mg，更優(yōu)選大約0.3mg-500mg，最優(yōu)選約0.04mg-250mg。
依據(jù)患者的需要和所治療病癥的程度，使用的實(shí)際劑量可以不同。具體情形的合適劑量方案的確定屬于本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。為了方便起見，每日總劑量可根據(jù)每日需要分為若干份給予。
本發(fā)明化合物和/或其藥物學(xué)上可接受鹽的給藥量和頻率根據(jù)主治醫(yī)師的判斷進(jìn)行調(diào)整，主治醫(yī)師應(yīng)考慮患者的年齡、病情和體型大小以及要治療的癥狀的程度等因素。口服給藥的推薦日劑量通?？蔀榧s0.02mg/天-2000mg/天的范圍，分2-4劑服用。
本發(fā)明的藥用組合物可以給藥大約1-5次/天，或者連續(xù)輸注。此種給藥可用于慢性或急性治療。
單位劑量制劑中的NK1受體拮抗劑與選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(“SSRI”)聯(lián)合應(yīng)用的劑量可為約10-300mg的NK1受體拮抗劑而聯(lián)合應(yīng)用的SSRI為約10-100mg。在再一種聯(lián)合用藥中，單位劑量制劑中的NK1受體拮抗劑與SSRI聯(lián)合應(yīng)用的劑量可為約50-300mg的NK1受體拮抗劑，而聯(lián)合應(yīng)用的SSRI為約10-100mg。在再一種聯(lián)合用藥中，單位劑量制劑中的NK1受體拮抗劑與SSRI聯(lián)合應(yīng)用的劑量可為約50-300mg的NK1受體拮抗劑，而聯(lián)合應(yīng)用的SSRI為約20-50mg。
使用的實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的需要和所治療病癥的程度而變化。具體情形的合適劑量方案的確定屬于本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。為方便起見，每日總劑量可根據(jù)需要分為若干份給予。在患者的狀況改善后，如果需要，可給予維持劑量的本發(fā)明化合物、組合物或聯(lián)合藥物。隨后，給藥的劑量或頻率或兩者都可根據(jù)癥狀的變化減少到維持改善狀態(tài)的水平。當(dāng)癥狀已緩解到所需水平時(shí)，治療應(yīng)當(dāng)中止。然而只要任何疾病癥狀復(fù)發(fā)，患者可能需要長期間歇性治療。
任何具體患者的具體劑量和治療方案可以不同并且應(yīng)當(dāng)依據(jù)各種因素而定，包括使用的特定化合物的活性、患者的年齡、體重、全面健康狀況、性別和飲食、給藥時(shí)間、排泄率、具體聯(lián)合用藥、需要治療癥狀的程度和病程、患者對(duì)所治療病癥的態(tài)度和主治醫(yī)師的判斷。具體情形的合適劑量方案的確定屬本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。
實(shí)施例下面的實(shí)施例舉例說明本發(fā)明而不是限制本發(fā)明。
實(shí)施例1-47以下結(jié)構(gòu)式化合物通過表1后的方法制備， 其中R7、R8和R11見表1。
表1



實(shí)施例1方法1 實(shí)施例1
步驟1于0℃，向商售購買的4-苯基-4-羧基哌啶甲苯磺酸酯(20g，52.9mmol)在100mL無水THF中的混合物滴加入106mL 1.0M的LAH溶于THF的溶液。然后回流所得懸浮液90分鐘，冷卻至室溫，然后加入6.4mL 2N的NaOH水溶液和8mL水猝滅反應(yīng)。另加入2.1g的NaOH溶于25mL水的溶液，接著加入二碳酸二叔丁酯(11.56g，52.9mmol，1當(dāng)量)溶于65mL二氯甲烷的溶液。于室溫?cái)嚢杌旌衔?8小時(shí)，然后經(jīng)硫酸鈉墊過濾。真空干燥濾液，然后溶于二氯甲烷。有機(jī)溶液用10％NaOH(100mL)、水(100mL)和鹽水(100mL)沖洗，然后用無水MgSO4干燥，過濾后濃縮，獲得粗產(chǎn)物油，其用乙醚重結(jié)晶，獲得白色固體Boc-氨基醇23(10.5克，產(chǎn)率69％)。MS292(M+1)。
步驟2向甲醇23(3.34g，11.5mmol，1當(dāng)量)和3，5-二(三氟甲基)芐基溴(2.1mL，11.5mmol，1當(dāng)量)溶于20mL干燥DMF的溶液緩慢加入60％NaH礦物油分散液(0.59g，14.8mmol，1.29當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢柽^夜后，將反應(yīng)混合物倒入500mL水中，然后用230mL的EtOAc萃取。有機(jī)層用水(3×230mL)和鹽水沖洗，然后用Na2SO4干燥，過濾后濃縮。經(jīng)快速色譜法，用己烷/EtOAc 95/5→90/10洗脫，獲得4.66g產(chǎn)物24(產(chǎn)率78％)。
步驟3將1-叔丁氧基羰基-4-苯基-4[(3，5-雙三氟甲基)芐氧基甲基]哌啶24(0.965g，1.86mmol，1當(dāng)量)溶于30mL干燥二乙醚的溶液通入氯化氫氣流40分鐘。所得溶液于室溫再攪拌2.5小時(shí)。除去溶劑獲得固體。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷，用1N NaOH(約10mL)中和。用EtOAc進(jìn)一步萃取水層。合并的有機(jī)層用鹽水沖洗，Na2SO4干燥后濃縮，獲得0.639g游離堿產(chǎn)物25。
步驟425(470mg游離形式，1.13mmol，1當(dāng)量)溶于5mL干燥THF的溶液用NaNO2(160mg，2.25mmol，2當(dāng)量)溶于5mL水的溶液處理。冷卻至0℃后，用0.09mL乙酸處理混合物。攪拌過夜后，用過量的Na2CO3中和混合物?；旌衔锝?jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾后濃縮。水層用EtOAc(2×50mL)萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥后濃縮，獲得450mg產(chǎn)物26(90％)。
步驟5亞硝基化合物26(20.18g，45.2mmol，1當(dāng)量)溶于250mL干燥Et2O的溶液于-2℃用81mL 1.0M含LAH的Et2O處理30分鐘。TLC顯示反應(yīng)幾乎完成后，依次加入100mL EtOAc、60mL冰冷水猝滅反應(yīng)?；旌衔锝?jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用Et2O(3×100mL)沖洗殘余物。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥后濃縮，獲得14.5g產(chǎn)物(產(chǎn)率74％)。由于氨基-派啶比其鹽酸鹽更穩(wěn)定，其可通過1當(dāng)量鹽酸的Et2O溶液處理游離堿形式產(chǎn)物獲得。
方法2 步驟1將4-苯基-4-[(3，5-雙三氟甲基)芐氧基甲基]哌啶(25))(417mg，1mmol)溶于CH2Cl2(2mL)的溶液滴加入3-(4-氰基苯基)-1-氧氮雜丙啶羧酸酯(246mg，1mmol)溶于乙醚(3mL)的溶液。于23℃攪拌30分鐘，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。經(jīng)快速色譜法分離，用己烷和EtOAc(1∶9)洗脫，獲得產(chǎn)物(411mg，77％)。
步驟2用類似于實(shí)施例1方法1步驟3的步驟，將步驟1的產(chǎn)物用含HCl的乙醚處理，獲得所需的產(chǎn)物(約100％)。
實(shí)施例2將實(shí)施例1的化合物(120mg，0.28mmol)溶于CH2Cl2(3mL)后，于0℃用乙酰氯和二異丙基乙胺處理。攪拌30分鐘后，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法用1∶99 MeOH(含NH3)和CH2Cl2提純，獲得實(shí)施例2的化合物(18mg，14％)?；蛘撸捎脴?biāo)準(zhǔn)EDC/HOBt偶合條件，實(shí)施例1的化合物與乙酸反應(yīng)，獲得所需的化合物。
實(shí)施例3-19使用類似于實(shí)施例2的步驟，用相應(yīng)的?；然螋人?，獲得合適的酰胺。而實(shí)施例10和11，使用類似于實(shí)施例2的步驟，只是用氯乙酰氯代替乙酰氯，獲得粗制的α-氯酰胺。于室溫用吡咯烷或嗎啉處理α-氯酰胺24-48h，分別獲得實(shí)施例10和11。
實(shí)施例20-22使用類似于實(shí)施例2的步驟，用相應(yīng)的磺酰氯獲得合適的磺酰胺。
實(shí)施例23-28使用類似于實(shí)施例2的步驟，用替代的相應(yīng)的異氰酸酯獲得合適的脲。
實(shí)施例29將實(shí)施例9的化合物(310mg，0.59mmol)溶于無水DMF(2mL)后，于0℃加入氫化鈉(31mg，0.77mmol)，然后攪拌30分鐘。用醋酸溴甲酯(68μL，0.71mmol)處理混合物，另外于23℃攪拌2小時(shí)。除去溶劑，用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(2×15mL)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。經(jīng)柱色譜法用MeOH(NH3飽和)和CH2Cl2(1∶99)提純，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例30使用類似于實(shí)施例29的步驟，只是用噻唑甲基溴代替醋酸溴甲酯獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例31 實(shí)施例31步驟1向二(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(55g，0.31mol，1.09當(dāng)量)和(BOC)2O(62g，0.28mmol，1當(dāng)量)在380mL CH2Cl2中的懸浮液滴加入Et3N(48mL，0.345mol，1.22當(dāng)量)。于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，TLC(己烷CH2Cl2＝90/10)顯示反應(yīng)完成。懸浮液經(jīng)燒結(jié)玻璃漏斗過濾。用300mL CH2Cl2稀釋濾液，然后用1M NaOH(200mL)沖洗。另用300mL CH2Cl2萃取水層。合并的有機(jī)層用飽和NaHCO3(100mL)和鹽水(100mL)沖洗，然后用Na2SO4干燥，過濾后濃縮獲得粗制的液體。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠柱提純，用(CH2Cl2/己烷＝3/2)洗脫，獲得液體28(57.18g，產(chǎn)率84％)。MS188(M-56+1)。
步驟2向4-氟苯基乙腈(2.7g，10mmol，1當(dāng)量)溶于30mL DMSO的溶液加入60％NaH礦物油分散液(0.88g，22mmol，2.2equiv)。于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，加入BOC氨基-二氯化物28，然后攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入150g冰中。用CH2Cl2(2×150mL)萃取混合物。合并的有機(jī)層用水(500mL)沖洗，Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得4.5g粗制的液體。粗產(chǎn)物用閃色譜柱(EtOAc/己烷＝5/95)提純，獲得液體29(1.83g，產(chǎn)率60％)。MS305(M+1)。
步驟3于0℃，向29(1.69g，5.6mmol，1當(dāng)量)溶于10mL干燥苯的溶液加入12mL 1.0M含DIBAL(12mmol，2當(dāng)量)的己烷。于0℃攪拌30分鐘后，將溶液升溫至室溫。TLC(EtOAc/己烷＝1/4)顯示反應(yīng)完成時(shí)，用90mL 5％的H2SO4猝滅反應(yīng)。用Et2O(2×100mL)萃取水層。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得0.72g粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)快速色譜柱提純，獲得液體30。(454mg，產(chǎn)率26％)。
步驟4于0℃，醛30(3.9g，12.8mmol，1當(dāng)量)溶于10mL EtOH的溶液用NaBH4(580mg，15.3mmol，1.2當(dāng)量)處理。于0℃攪拌30分鐘后，反應(yīng)完成。蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物溶于10mL飽和NaHCO3，用CH2Cl2(2×120mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得固體31(3.96g，產(chǎn)率100％)。
步驟5使用類似于實(shí)施例1步驟2的步驟，只是用31代替23，獲得實(shí)施例31的化合物。
實(shí)施例32使用類似于實(shí)施例1步驟3的步驟，獲得所述化合物。
實(shí)施例33-39分別使用類似于實(shí)施例4-10的步驟，只是用實(shí)施例32代替實(shí)施例1獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例40將實(shí)施例5的化合物溶于NH3飽和的MeOH，于23℃攪拌密封管中的溶液48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例41-43使用類似于實(shí)施例40的步驟，只是用實(shí)施例6、34和35的化合物代替實(shí)施例5的化合物，分別獲得實(shí)施例41、42和43的化合物。
實(shí)施例44步驟1使用類似于實(shí)施例2的EDC偶合步驟，用Boc-甘氨酸為相應(yīng)的羧酸。
步驟2使用類似于實(shí)施例1步驟3的步驟，處理步驟1的產(chǎn)物，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例45將化合物21(15mg，0.03mmol)溶于吡咯烷(2mL)，于23℃攪拌48小時(shí)。蒸發(fā)溶劑獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例46-47使用類似于實(shí)施例45的步驟，只是用甲胺和嗎啉代替吡咯烷，分別獲得實(shí)施例46和47的化合物。
實(shí)施例48-64以下結(jié)構(gòu)式化合物通過表2后面的方法制備， 其中R1、R2、R7、R8和R11見表2。
表2
實(shí)施例48步驟1使用類似于實(shí)施例2的步驟，只是用5-氯戊酰氯代替乙酰氯，獲得粗制的δ-氯酰胺。
步驟2將步驟1粗制的δ-氯酰胺(572mg，1.03mmol)溶于無水THF(10mL)的溶液于0℃加入氫化鈉(49mg，0.77mmol)，然后攪拌30分鐘。于60℃加熱3小時(shí)。除去溶劑，用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(2×15mL)萃取。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法用MeOH(NH3飽和)和CH2Cl2(1∶99)提純，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例49使用類似于實(shí)施例48的步驟，只是步驟1中用4-氯丁酰氯代替5-氯戊酰氯。使用實(shí)施例48步驟2的步驟，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例50步驟1通過標(biāo)準(zhǔn)方式，用Jones試劑將2-(2-氯乙氧基)乙醇氧化，獲得相應(yīng)的羧酸。
步驟2使用類似于實(shí)施例2的步驟，用步驟1的產(chǎn)物作為羧酸進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的碳二亞胺偶合。
步驟3使用類似于實(shí)施例48步驟2的步驟，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例51步驟1將飽和NaHCO3溶液(2.78g溶于7mL H2O)加入2-氨基乙醇(2mL，33.1mmol)溶于THF(20mL)的溶液，于0℃攪拌40分鐘。反應(yīng)混合物用對(duì)硝基苯基氯甲酸酯(7.0g，34.8mmol)處理，再于0℃劇烈攪拌2小時(shí)。用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)，用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法用己烷和EtOAc(1∶1)提純獲得產(chǎn)物。
步驟2于0℃，向含步驟1產(chǎn)物(900mg，4mmol)的EtOAc(25mL)依次加入飽和NaHCO3溶液(25mL)、NaBr(445mg，4.4mmol)和Tempo試劑(10mg)。向混合物滴加入商售漂白劑，同時(shí)于0℃劇烈攪拌20分鐘。用含Na2S2O3(2g)的H2O(10mL)猝滅反應(yīng)，然后加入NaHCO3溶液(20mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取，合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法用己烷和EtOAc(1∶1)提純獲得產(chǎn)物。
步驟3將步驟2的產(chǎn)物(100mg，0.45mmol)和實(shí)施例1(202mg，0.45mmol)溶于THF，于23℃用NaBH3CN(57mg，0.9mmol)處理。另外于60℃加熱18小時(shí)，用飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)。用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法用MeOH(NH3飽和)和CH2Cl2(1∶99)提純獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例52-54使用類似于制備實(shí)施例48-50化合物的方法制備目標(biāo)化合物，只是用實(shí)施例32的化合物代替實(shí)施例1的化合物。
實(shí)施例55步驟1將實(shí)施例44的化合物溶于CH2Cl2，使用類似于實(shí)施例2的步驟，只是用氯乙酰氯代替乙酰氯，獲得β-酰氨基-δ-氯酰胺。
步驟2使用類似于實(shí)施例48步驟2的步驟，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例56步驟1 向烤干的50mL單頸反應(yīng)瓶加入5.10g(20.1mmol，1.0eq)的S-二苯基脯氨酸醇(32)和56mL無水甲苯。將溶液加熱至140-150℃。將36 mL干燥甲苯通過裝備空氣冷凝器的Dean-Stark收集器共沸蒸餾。再加入36mL甲苯后共沸蒸餾三次。然后再加入36mL無水甲苯。冷卻溶液至室溫。經(jīng)注射管于5分鐘內(nèi)加入甲基環(huán)硼氧烷(1.90mL，13.5mmol，0.67eq)。添加完成后形成固體。于室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物30分鐘，將36mL甲苯蒸餾掉。再加入36mL干燥甲苯后再次蒸餾掉。重復(fù)蒸餾一次，然后制備20mL 1.0M含CBS催化劑(33)的甲苯溶液。該溶液直接用于CBS還原。
步驟2將1L烘干的圓底燒瓶加入102.14g(0.4mol，1.0eq)的3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮和780mL無水二氯甲烷。將所得溶液移入干燥的滴液漏斗。將3L烘干的圓底燒瓶冷卻至-20℃，經(jīng)注射管加入20mL 1.0MCBS催化劑(33)甲苯溶液，然后加入40mL 10.0～10.3M硼烷-二甲硫絡(luò)合物。經(jīng)滴液漏斗滴加入3′，5′-二(三氟甲基)苯乙酮溶液。添加于2天內(nèi)完成。添加期間，用冷卻裝置將溫度保持于-20℃。一旦添加完成，通過TLC(EtOAc/己烷＝1/4)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。當(dāng)原料完全反應(yīng)時(shí)，緩慢加入250mL甲醇。放出氫氣。然后濃縮反應(yīng)溶液獲得固體。將固體溶于500mL二乙醚，然后于-20℃緩慢加入45mL 2.0M鹽酸的二乙醚。形成沉淀物。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，然后攪拌30～40分鐘?；旌衔锝?jīng)漏斗過濾，濃縮濾液獲得101.5g固體34(產(chǎn)率98.7％)。手性HPLC Chiral OD(Chiralcel)柱(己烷/IPA＝98/2)顯示為94.6％。
步驟3將氨基酸(20g，53.0mmol，1當(dāng)量)和二碳酸二叔丁酯(23.13g，106.0mmol，2當(dāng)量)在二氯甲烷(250mL)、THF(250mL)和水(100mL)中的混合物劇烈攪拌，同時(shí)于25分鐘內(nèi)滴加入80mL 1N NaOH溶液。所得懸浮液于室溫?cái)嚢柽^夜。用1N HCl中和反應(yīng)混合物至pH 5，然后用CH2Cl2(400mL×2)萃取。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后濃縮為固體粗產(chǎn)物，其用Et2O重結(jié)晶，獲得9g固體35(產(chǎn)率56％)MS306.1(M+1)。
步驟4于0℃，向35(7.15g，23.3mmol，1.2當(dāng)量)在60mL無水甲苯和10mL干燥CH2Cl2的懸浮液緩慢加入DCC(5.76g，27.9mmol，1.4當(dāng)量)。于0℃和室溫分別攪拌20分鐘后，將粘稠的溶液于0℃用甲基-二(三氟甲基)芐醇34(5g，19.4mmol，1當(dāng)量)和DMAP(2.37g，19.4mmol，1當(dāng)量)處理。于室溫?cái)嚢柚敝罷LC(己烷/EtOAc 3/2)顯示34完全消耗。然后濃縮反應(yīng)混合物，用閃色譜柱(己烷→己烷/EtOAc 90/10溶劑梯度)提純，獲得液體36(產(chǎn)率90％)。MS546(M+1)。
步驟5將10mL預(yù)先冷卻的1.0M DIBAL的己烷溶液于-78℃經(jīng)套管緩慢加入36(2.48g，4.55mmol，1當(dāng)量)溶于25mL無水CH2Cl2的溶液，于-78℃攪拌直至TLC(己烷/EtOAc 3/2)顯示36完全消耗后，加入1.1mL干燥吡啶、DMAP(1.1g，9mmol，2當(dāng)量)溶于9mL干燥CH2Cl2的溶液和2.58mL Ac2O。反應(yīng)溶液于-78℃攪拌15小時(shí)，然后升溫至-10℃，再攪拌2小時(shí)后，緩慢加入飽和NH4Cl溶液(35mL)和飽和酒石酸鈉鉀溶液(35mL)猝滅反應(yīng)。混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘后用CH2Cl2(3×125mL)萃取。合并的有機(jī)層用1M NaHSO4(2×35mL)、飽和NaHCO3(2×100mL)和鹽水(100mL)沖洗，然后用Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得2.71g粗制的液體。經(jīng)快速色譜法進(jìn)一步提純，用(溶劑梯度己烷→己烷/EtOAc 97/3/2％Et3N)洗脫，獲得液體37(1.55g，產(chǎn)率58％)。
步驟6將醋酸基醚37(1.48g，2.51mmol，1當(dāng)量)溶于40mL干燥CH2Cl2的溶液于-78℃用三乙硅烷(2.67mL，16.7mmol，6.5當(dāng)量)和BF3Et2O(0.57mL，4.50mmol，1.79當(dāng)量)處理。攪拌溶液過夜，同時(shí)升溫至0℃。當(dāng)TLC(己烷/EtOAc 90/10+2％Et3N)顯示37完全消耗時(shí)，用飽和NaHCO3(40mL)猝滅反應(yīng)。水層用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后濃縮獲得液體。將粗產(chǎn)物溶于20mL CH2Cl2，用6.28mL含4.0N HCl的1，4-二氧雜環(huán)己烷處理，獲得826.4mg固體38。MS432(M+1)。
實(shí)施例56步驟7使用實(shí)施例1步驟3的方法，將鹽酸鹽(38)中和。使用類似于實(shí)施例1步驟4-5的步驟，獲得氨基哌啶39。
步驟8將氨基-派啶39(600mg，1.24mmol，1當(dāng)量)溶于20mL干燥甲苯的溶液用0.75mL 2.0M三甲基鋁的甲苯溶液處理。于室溫?cái)嚢?0分鐘后，將溶液加熱至125℃，然后用0.18mL的4-溴丁酸乙酯處理。加熱混合物至回流3.5小時(shí)(TLC(MeOH/CH2Cl2＝5∶95))，然后用15mL飽和酒石酸鈉鉀猝滅反應(yīng)，用100mL EtOAc稀釋。水層用EtOAc(2×50mL)進(jìn)一步萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)沖洗，Na2SO4干燥，過濾后濃縮獲得750mg粗產(chǎn)物。其經(jīng)快速色譜柱(CH2Cl2→CH2Cl2/MeOH＝95/5溶劑梯度)提純，獲得液體化合物56(442mg，產(chǎn)率69％)。
實(shí)施例57 步驟1用催化量的濃H2SO4將3，5-二(三氟甲基)苯基乙酸溶于MeOH的溶液回流過夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于Et2O后用飽和NaHCO3沖洗。有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾后濃縮，獲得液體3，5-二(三氟甲基)苯基醋酸甲酯。(產(chǎn)率95％)。
步驟2于-9℃，將3，5-二(三氟甲基)苯基醋酸甲酯(2.18g，7.62mmol，1當(dāng)量)溶于12.5mL干燥CH3CN的溶液用2，4，6-三異丙基苯磺酰疊氮化物(2.65g，8.56mmol，1.12當(dāng)量)和1.26mL的DBU處理。于約-8℃至-5℃攪拌1.5小時(shí)后，于室溫再次攪拌溶液1小時(shí)。濃縮溶液后，于柱(己烷/EtOAc＝97/3)提純，獲得產(chǎn)物40(2.27g，產(chǎn)率96％)。
步驟3向23(實(shí)施例1，步驟1)(2.92g，10mmol，1.74當(dāng)量)和醋酸銠(II)(5mg，0.011mmol，0.2％當(dāng)量)溶于5mL干燥苯的溶液，經(jīng)注射泵以0.09mL/h的速率加入重氮酯40(1.8g，5.77mmol，1當(dāng)量)溶于2.6mL干燥苯的溶液。添加于29小時(shí)內(nèi)完成。再次攪拌反應(yīng)混合物30分鐘直至TLC(Et2O/己烷＝25％)顯示40完全消耗。蒸發(fā)溶劑，于柱(己烷/Et2O＝3∶1→3∶2)提純，獲得液體產(chǎn)物41(1.64g，產(chǎn)率49％)。
步驟4使用類似于實(shí)施例1步驟3的方法，將Boc保護(hù)的哌啶去保護(hù)后中和，獲得相應(yīng)的哌啶。
步驟5使用類似于實(shí)施例1步驟4-5的步驟，獲得氨基哌啶43。
步驟6使用類似于實(shí)施例49的步驟，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例58步驟1將1鹽酸鹽(2.0g)在1，2二氯乙烷(15mL)中的懸浮液用二甲基-2-氧代-戊二酸酯(0.65mL)和NaB(OAc)3H(1.27g)處理。放出氣體后加入HOAc(0.75mL)。所得溶液于23℃攪拌1h后，另外加入NaB(OAc)3H(2g)。攪拌混合物14h，然后倒入飽和NaHCO3(40mL)中，用CH2Cl2(2×150mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(40mL)沖洗，(Na2SO4)干燥后濃縮，獲得粗制的油(2.51g)。
步驟2將步驟1的粗產(chǎn)物溶于干燥甲苯(100mL)，加熱至115℃，用Me3Al(2.14mL 2M的甲苯)處理。攪拌所得溶液5h后，另外加入Me3Al(2.14mL 2M的甲苯)。進(jìn)一步攪拌混合物直至TLC(CH2Cl2/MeOH 95/5)顯示幾乎完全反應(yīng)。用EtOAc(200mL)稀釋混合物，冷卻至0℃，用飽和酒石酸鈉鉀(100mL)猝滅反應(yīng)。于0℃攪拌30分鐘后，分離溶液層，水層用EtOAc(200mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(100mL)沖洗，(Na2SO4)干燥，濃縮后獲得粗產(chǎn)物。其經(jīng)硅膠色譜法(己烷→己烷/EtOAc 1∶1)提純，獲得615mg(26％)內(nèi)酰胺酯。
步驟3使用類似于實(shí)施例40的步驟，只是用上述步驟2的產(chǎn)物內(nèi)酰胺酯代替5獲得58。
實(shí)施例59-60使用類似于實(shí)施例58的步驟，只是用取代的甲胺和MeOCH2CH2NH2分別代替步驟3的氨水獲得59和60。
實(shí)施例61使用類似于實(shí)施例58步驟1-2的步驟，只是用乙酰丙酸甲酯代替二甲基-2-氧代-戊二酸酯，獲得目標(biāo)化合物。
實(shí)施例62將1鹽酸鹽(500mg)溶于干燥甲苯(100mL)的溶液用琥珀酸酐(133mg)和TsOH(60mg)處理，用Dean Stark收集器加熱至回流96h。真空濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)硅膠色譜法(己烷/EtOAc 2∶1→己烷/EtOAc1∶1)提純，獲得167mg目標(biāo)化合物。
實(shí)施例63將1鹽酸鹽(500mg)和1，2-二甲酰基肼(226mg)溶于干燥吡啶(10mL)的溶液通過減壓共沸蒸餾干燥(2×10mL吡啶)。依次加入吡啶(5mL)、TMSCI(2mL)和NEt3。所得溶液于80℃攪拌2.5d，然后真空濃縮，將殘余物溶于CH2Cl2(50mL)，用飽和NaHCO3(15mL)沖洗。水層用CH2Cl3(50mL)萃取，合并的有機(jī)層用2N HCl(15mL)/鹽水(5mL)沖洗，(Na2SO4)干燥，濃縮后獲得獲得粗產(chǎn)物。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠色譜法(己烷/EtOAc 1∶1→EtOAc)提純，獲得220mg(43％)的目標(biāo)化合物。
實(shí)施例64 步驟1向50mL的圓底燒瓶加入肼基甲酸叔丁酯(0.155g，1.17mmol，1.1當(dāng)量)和THF(4mL)。向所得無色溶液加入CDI(0.207g，1.28mmol，1.2當(dāng)量)和少量3分子篩，于約23℃攪拌反應(yīng)混合物約18小時(shí)。向反應(yīng)混合物依次加入三乙胺(0.18mL 28mmol，1.2當(dāng)量)和實(shí)施例1化合物(0.5g，1.02mmol，1當(dāng)量)。反應(yīng)混合物變成白色懸浮液。于約23℃攪拌反應(yīng)混合物約0.5小時(shí)。反應(yīng)混合物用Biotage(CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)提純，獲得0.23g化合物44。
步驟2向化合物44(0.1g，0.17mmol，1當(dāng)量)溶于CH2Cl2(10mL)的溶液加入4M HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液(0.5mL，2mmol，11.78當(dāng)量)。于約23℃攪拌反應(yīng)混合物約3小時(shí)。然后蒸發(fā)溶劑。向殘余物加入MeOH，然后加入原甲酸三甲酯(0.5mL)溶于MeOH(0.3mL)的溶液。于約23℃攪拌反應(yīng)混合物約18小時(shí)。然后濃縮反應(yīng)混合物，經(jīng)柱色譜法(己烷，然后40％EtOAc/己烷)提純，獲得實(shí)施例64的產(chǎn)物。LCMS(M+H)+501.1。
盡管結(jié)合上述具體實(shí)施方案說明了本發(fā)明，許多替代、修改和變更方案應(yīng)視為本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的常規(guī)技術(shù)。所有這樣的替代、修改和變更方案都屬于本發(fā)明宗旨和范疇。
權(quán)利要求
1.一種以下結(jié)構(gòu)式(I)化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物 其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立選自(R19)n7-雜芳基-和 X1選自-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR12-、-N(COR12)-和-N(SO2R15)-；R1、R3和R5各自獨(dú)立選自H和C1-C6烷基；R2、R4和R6各自獨(dú)立選自H、-CONR13R14和-(CH2)n1-G；其中G選自H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6)烷基、-SO2R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-CONR13R14、-COOR12和C3-C8環(huán)烷基；或者R1和R2與它們連接的碳一起構(gòu)成C3-C6環(huán)烷基環(huán)；或者R1和R2與它們連接的碳一起構(gòu)成以下基團(tuán) 前提條件是當(dāng)形成下式基團(tuán)時(shí)，X1為-O-或-NR12 ；或者R3和R4與它們連接的碳一起構(gòu)成以下基團(tuán) ；或者R5和R6與它們連接的碳一起構(gòu)成以下基團(tuán) R7和R11各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-、-COOR29、-CONR21R22、-CON(R21)(CH2)n-G1、-S(O)n5(CH2)n-G1、-S(O)n5R13、-CO(CH2)n-G1和-(CH2)n1-G1；其中n為0-4，并且G1選自H、-OH、(C1-C6)烷基、-O-(C1-C6烷基)、-S(O)n5R13、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR13SO2R15、-NR13COR12、-NR12(CONR13R14)、-OC(＝O)R12、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-O-、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-、(R19)n7-雜環(huán)烷基-和鏈烯基，以及前提條件是當(dāng)n為0時(shí)，則G1選自H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-和(R19)n7-雜環(huán)烷基-；以及前提條件是當(dāng)n1為1時(shí)，則G1選自H、(C1-C6)烷基、鏈烯基、-S(O)n5R13、-SO2NR13R14、-CONR13R14、-COOR12、C3-C8環(huán)烷基、-CF3、(R16)n7-芳基-、(R19)n7-雜芳基-，其中所述雜芳環(huán)通過環(huán)碳與-(CH2)n1-基團(tuán)連接，以及(R19)n7-雜環(huán)烷基-，其中所述雜環(huán)烷基環(huán)通過環(huán)碳與-(CH2)n1-基團(tuán)連接；或者R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式的5-7元雜環(huán)烷基環(huán) 或者R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式(A)或(B))的5元環(huán) 或 X選自-NR20、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CF2-、-CH2-和-C(R12)F-；R8、R9和R10各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-COOR12、-CONR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n5R15、(R16)n7-芳基-和(R19)n7-雜芳基-；R12選自H、C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；R13和R14各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C3烷基-O-CH3、C3-C8環(huán)烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-和(R19)n7-雜芳基-(CH2)n6-；或者R13和R14與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元環(huán)，該環(huán)還包含0-3個(gè)選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子；R15為C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基或-CF3；R16為1-3個(gè)取代基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、鹵素和-CF3；R19為1-3個(gè)取代基，每個(gè)取代基獨(dú)立選自C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-C(O)CF3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-NR21R22、-N21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15和-S(O)n5R15；R20為H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-(CH2)n6-雜環(huán)烷基、(R19)n7-芳基(CH2)n6-或(R19)n7-雜芳基-(CH2)n6-；R21和R22各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基和芐基；或者R21和R22與它們連接的氮一起構(gòu)成4-7元雜芳環(huán)，該雜芳環(huán)還包含0-3個(gè)選自-O-、-S-和-NR12-的雜原子；R23和R24各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基和-CONR13R14；或者R23和R24與它們連接的碳原子一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式基團(tuán) R25、R26、R27和R28各自獨(dú)立選自H和C1-C6烷基；或者R25和R26與它們連接的碳原子一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式基團(tuán) ；或者R27和R28與它們連接的碳原子一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式基團(tuán) R29選自C1-C6烷基和C3-C8環(huán)烷基；n1為1-4；n2和n3各自獨(dú)立為0-3，前提條件是n2和n3之和為0-4；n4為0-2；n5為0-2；n6為0-3；而n7為0-3；以及前提條件是當(dāng)n4為0，且R25和R26都為H時(shí)，則X不為-O-、-NR20-或-S-。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為-O-。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立為
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R8、R9和R10各自獨(dú)立選自H、-CH3、鹵素和-CF3。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為-O-；且Ar1和Ar2各自獨(dú)立為 其中R8、R9和R10各自獨(dú)立選自H、-CH3、鹵素和-CF3。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中Ar1為 且Ar2為 其中，R8選自H和F，且R9和R10各自獨(dú)立選自H、-CH3、F、Cl和-CF3。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中X1為-O-；且R3、R4、R27和R28均為H。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R5和R6都為H。
9.權(quán)利要求7的化合物，其中R7和R11與它們連接的氮一起構(gòu)成以下結(jié)構(gòu)式的5-7元環(huán)
10.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物 其中R7、R8和R11選自
11.權(quán)利要求1的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物 其中R1、R2、R7、R8和R11選自
12.權(quán)利要求11的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物，其中R1、R2、R7、R8和R11選自
13.權(quán)利要求12的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物
14.權(quán)利要求12的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物
15.權(quán)利要求12的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物
16.權(quán)利要求12的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物
17.權(quán)利要求12的化合物，其為以下結(jié)構(gòu)式化合物
18.一種藥用組合物，其包含至少一種權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體。
19.一種藥用組合物，其包含藥物學(xué)上可接受的載體、至少一種5-羥色胺再攝取抑制劑和至少一種權(quán)利要求1化合物。
20.至少一種權(quán)利要求1化合物在制備治療生理紊亂、癥狀或疾病的藥物中的用途，其中所述生理紊亂、癥狀或疾病選自呼吸道疾病、炎癥性疾病、皮膚病、眼部疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥、癖嗜、癲癇、傷害性疼痛、精神病、精神分裂癥、阿耳茨海默氏病、AIDs相關(guān)性癡呆、Towne氏疾病、應(yīng)激相關(guān)性紊亂、強(qiáng)迫癥、攝食性紊亂、睡眠紊亂、躁狂、月經(jīng)前綜合癥、胃腸道病癥、動(dòng)脈粥樣硬化、纖維化疾病、肥胖癥、II型糖尿病、疼痛相關(guān)性疾病、膀胱和泌尿生殖疾病以及惡心。
21.至少一種權(quán)利要求1化合物在制備治療生理紊亂、癥狀或疾病的藥物中的用途，其中所述生理紊亂、癥狀或疾病選自呼吸道疾病、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神活性物質(zhì)濫用、傷害性疼痛、精神病、精神分裂癥、應(yīng)激相關(guān)性紊亂、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食、過食癥、睡眠紊亂、躁狂、月經(jīng)前綜合癥、胃腸道病癥、肥胖癥、頭痛、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性疼痛綜合癥、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、嘔吐和惡心。
22.至少一種權(quán)利要求1化合物在制備治療生理紊亂、癥狀或疾病的藥物中的用途，其中所述治療包括給予(a)所述藥物，和(b)至少一種有效成分，其選自其它NK1受體拮抗劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素和多藥抗性蛋白5抑制劑，其中所述生理紊亂、癥狀或疾病選自呼吸道疾病、抑郁癥、焦慮癥、恐怖癥、雙相性精神障礙、酒精依賴、精神活性物質(zhì)濫用、傷害性疼痛、精神病、精神分裂癥、應(yīng)激相關(guān)性紊亂、強(qiáng)迫癥、神經(jīng)性暴食癥、神經(jīng)性厭食、過食癥、睡眠紊亂、躁狂、月經(jīng)前綜合癥、胃腸道病癥、肥胖癥、頭痛、神經(jīng)性疼痛、手術(shù)后疼痛、慢性疼痛綜合癥、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、嘔吐和惡心。
23.至少一種權(quán)利要求1化合物在制備治療嘔吐和/或惡心的藥物中的用途，其中所述治療包括聯(lián)合給予(a)所述藥物，和(b)至少一種5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑和/或至少一種糖皮質(zhì)素。
24.權(quán)利要求23的用途，其中所述5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑為昂丹司瓊，而且所述糖皮質(zhì)素為地塞米松。
25.權(quán)利要求21的用途，其中所述生理紊亂、癥狀或疾病為嘔吐、抑郁癥、焦慮癥或咳嗽。
26.權(quán)利要求25的用途，其中所述生理紊亂、癥狀或疾病為抑郁癥或焦慮癥。
27.權(quán)利要求26的用途，還包括對(duì)患者給予有效量的至少一種抗抑郁藥物和/或至少一種抗焦慮藥物。
28.權(quán)利要求25的用途，其中治療抑郁癥，而且所述用途還包括對(duì)患者給予有效量的至少一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。
29.至少一種權(quán)利要求1化合物在制備藥物中的用途，所述藥物拮抗P物質(zhì)對(duì)神經(jīng)激肽-1受體位點(diǎn)的作用或阻滯至少一種神經(jīng)激肽-1受體。
30.一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療NK1受體介導(dǎo)疾病，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含另一種治療藥物和藥物學(xué)上可接受的載體，所述治療藥物選自SSRI、其它類型的NK1受體拮抗劑、前列腺素類、H1受體拮抗劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、黑皮質(zhì)素受體激動(dòng)劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、中性金屬內(nèi)肽酶抑制劑、ETA拮抗劑、腎素抑制劑、5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑、5-羥色胺5-HT2C受體激動(dòng)劑、痛敏肽受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)素、rho激酶抑制劑、鉀通道調(diào)節(jié)劑和多藥抗性蛋白5抑制劑。
31.一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療抑郁癥和/或焦慮癥，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含抗抑郁藥物和藥物學(xué)上可接受的載體，和/或其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含抗焦慮藥物和藥物學(xué)上可接受的載體。
32.一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療NK1受體介導(dǎo)疾病，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含SSRI和藥物學(xué)上可接受的載體。
33.一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療抑郁癥和/或焦慮癥，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含SSRI和藥物學(xué)上可接受的載體。
34.一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療嘔吐和/或惡心，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含5-羥色胺5-HT3受體拮抗劑和藥物學(xué)上可接受的載體，和/或其中一個(gè)獨(dú)立容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含糖皮質(zhì)素和藥物學(xué)上可接受的載體。
35.一種藥盒，該藥盒的一個(gè)包裝盒包括多個(gè)獨(dú)立容器，所述藥盒包含的藥用組合物聯(lián)合用于治療嘔吐和/或惡心，其中一個(gè)容器包含一種藥用組合物，該藥用組合物包含有效量的權(quán)利要求1化合物和藥物學(xué)上可接受的載體，而且其中一個(gè)獨(dú)立容器包含昂丹司瓊，和/或其中一個(gè)獨(dú)立容器包含地塞米松。
全文摘要
本發(fā)明公開了以下結(jié)構(gòu)式的NK
文檔編號(hào)A61P25/32GK1678317SQ03820403
公開日2005年10月5日 申請(qǐng)日期2003年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月3日
發(fā)明者N·-Y·施, S·王, G·A·賴查德, D·肖, C·王 申請(qǐng)人:先靈公司