專利名稱：高藥物載荷片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含在此稱為化合物I的4-(4-甲基哌秦-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基]-苯甲酰胺或其可藥用鹽的藥物片劑。
化合物I的游離堿及其可藥用鹽在歐洲專利申請(qǐng)0564409中公開。化合物I的甲磺酸鹽以及化合物I的甲磺酸鹽的α和β晶形在國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/03854中公開。
通常，所開具的用于治療白血病的化合物I的甲磺酸鹽的日劑量較高，例如成年人400-800mg。因此，需要方便施用者并能提供化合物I的日劑量的口服劑型。
因此，本發(fā)明提供了具有高藥物載荷的片劑，其包含以約30％至80％、例如至少約35、40、45或55％至約例如60、65、70、75或80％、優(yōu)選大于55％的量存在的藥理學(xué)有效量的化合物I或其可藥用鹽。具體而言，化合物I的量可以是基于片劑總重量計(jì)45至80％，例如50至70％。
化合物I可以是游離堿形式或其可藥用鹽形式，例如單甲磺酸鹽形式?；钚圆糠窒喈?dāng)于游離堿形式的化合物I。例如，119.5mg化合物I的甲磺酸鹽相當(dāng)于100mg化合物I游離堿活性部分。
本發(fā)明還提供了包含以下成分的片劑(a)藥理學(xué)有效量的化合物I，和
(b)至少一種適于制備片劑的可藥用賦形劑，其中以基于片劑總重量計(jì)的活性部分的含量百分比計(jì)算，化合物I或其可藥用鹽的量為約30％至80％，例如至少約35、40、45、50或55％至約例如60、65、70、75或80％，優(yōu)選大于55％。具體而言，化合物I的量可以是基于片劑總重量計(jì)，活性部分為45至80％，例如50至70％。
另一方面，本發(fā)明提供了其中化合物I為晶體形式的片劑。
本發(fā)明的另一方面，使用化合物I的單甲磺酸鹽。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物I的單甲磺酸鹽為晶體形式，例如α或β晶形，最優(yōu)選化合物I的單甲磺酸鹽為β晶形。
片劑中可以存在一種或多種可藥用賦形劑，例如常規(guī)使用的那些，例如(1.1)至少一種粘合劑，例如微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素，(1.2)至少一種崩解劑，例如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，例如Crospovidone，(1.3)至少一種助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅，(1.4)至少一種潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂和/或(1.5)基礎(chǔ)包衣(basic coating)。在本發(fā)明的片劑中，使用微晶纖維素作為粘合劑。
參考了大量關(guān)于這些主題的文獻(xiàn)，在此提及的其它賦形劑以及操作方法具體參見Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，編輯ArthurH.Kibbe，美國(guó)藥學(xué)會(huì)，華盛頓，美國(guó)和藥學(xué)出版社，倫敦；和Lexikon derHilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete，編輯H.P.Fiedler，第4版，Edito Cantor，Aulendorf以及更早的版本，在此將其引入作為參考。
粘合劑(1.1)包括但不限于淀粉，例如馬鈴薯、小麥或玉米淀粉；微晶纖維素，例如產(chǎn)品如Avicel、Filtrak、Heweten或Pharmacel；羥丙基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素-2910型USP、羥丙甲纖維素和聚乙烯吡咯烷酮，例如BASF的PovidoneK30。優(yōu)選使用羥丙基甲基纖維素-2910型USP。
本發(fā)明的適宜崩解劑(1.2)包括但不限于玉米淀粉；CMC-Na；CMC-Ca；微晶纖維素；交聯(lián)PVP，例如已知的以商標(biāo)名Crospovidone、Polyplasdone市售可得的、由ISP公司市售可得的交聯(lián)PVP或KollidonXL；海藻酸；藻酸鈉和瓜爾膠。優(yōu)選使用交聯(lián)PVP，例如Crospovidone。
作為助流劑(1.3)，可以使用以下物質(zhì)中的一種或多種二氧化硅；膠態(tài)二氧化硅，例如無水膠態(tài)二氧化硅，例如Aerosil200、三硅酸鎂、粉狀纖維素、淀粉和滑石粉。優(yōu)選使用無水膠態(tài)二氧化硅或/和膠態(tài)二氧化硅。
作為潤(rùn)滑劑(1.4)，可以使用以下物質(zhì)中的一種或多種硬脂酸鎂、硬脂酸鋁或硬脂酸鈣、PEG 4000-8000和/或滑石粉。優(yōu)選使用硬脂酸鎂。
根據(jù)具體需要的片劑性質(zhì)，可通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)選擇和使用這些賦形劑中的一種或多種。
根據(jù)本發(fā)明，粘合劑(1.1)的量可以為基于片劑總重量計(jì)約1至40％，優(yōu)選1至30％，特別是1至25％。
崩解劑(1.2)的量可以為基于片劑總重量計(jì)5至40％，例如10至35％。
助流劑(1.3)的量可以為基于片劑總重量計(jì)0.1至10％，特別是0.1至5％，例如0.5至3％或?yàn)榛谄瑒┛傊亓坑?jì)2至4％。
潤(rùn)滑劑(1.4)的量可以為基于片劑總重量計(jì)0.1至5％，例如0.5至2％。
基礎(chǔ)包衣(1.5)的量可以為基于片劑總重量計(jì)1至10％，優(yōu)選1.5至5％。
應(yīng)當(dāng)理解任何一種給出的賦形劑均可以例如作為崩解劑、粘合劑、助流劑和/或潤(rùn)滑劑發(fā)揮一種以上的作用。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，片劑包含以下賦形劑基于片劑總重量計(jì)總量為約1％至25％的一種或多種粘合劑，基于片劑總重量計(jì)總量為約10％至35％的一種或多種崩解劑，基于片劑總重量計(jì)總量為約0.5％至3％的一種或多種助流劑，和/或基于片劑總重量計(jì)總量為約0.5％至2％的一種或多種潤(rùn)滑劑。
類似地，每種賦形劑的絕對(duì)量和相對(duì)于其它賦形劑的量取決于所需的片劑性質(zhì)，并且也可以通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行選擇。例如，可以選擇使片劑表現(xiàn)出對(duì)化合物I加速和/或延遲釋放，同時(shí)具有或不具有活性劑釋放的定量控制。優(yōu)選選擇使片劑表現(xiàn)出對(duì)化合物I、例如化合物I單甲磺酸鹽的β晶形速釋。
由于化合物I的片劑具有較高的易碎性合較差的抗磨性，所以發(fā)明人在制備化合物I的片劑時(shí)遇到了很多困難。而且，由于需要產(chǎn)品中具有高的藥物載荷量，所以賦形劑(例如崩解劑)的用量范圍受到了極大的限制。因此，市場(chǎng)上仍然需要用于口服的患者可以方便服用并接受的化合物I的劑型。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)可獲得包含化合物I的穩(wěn)定的且方便的蓋侖片劑。本申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)片劑形式、特別是方便施用者且穩(wěn)定的片劑形式的可藥用口服固體劑型可以通過壓制法制備片劑的方法獲得。更具體而言，本發(fā)明的片劑可以通過制粒、優(yōu)選濕法制粒，然后通過壓制法制備。化合物I、特別是其甲磺酸鹽表現(xiàn)出高的粒度，例如化合物I起始原料的60％的粒度大于或等于100μm，例如90％的顆粒小于或等于420μm。濕法制粒方法通常用粒度小于100μm的起始原料進(jìn)行。
本發(fā)明的片劑的特點(diǎn)在于其含有高含量的化合物I和相對(duì)小量的賦形劑。這使得能制備體積小的片劑。在給定的單位劑量中，賦形劑的總量可以是基于片劑總重量計(jì)約70％或更少，更特別是約50％或更少。優(yōu)選賦形劑含量為基于片劑總量以重量計(jì)約30至55％，更特別是35至50％。
對(duì)于給定的化合物I的單位劑量，本發(fā)明的片劑令人驚奇地使得可以以比迄今可能的體積更小的體積施用化合物I。盡管其具有高藥物載荷，但本發(fā)明的片劑體積小，因此方便施用者。這使得患者的順應(yīng)性更好。
在另一項(xiàng)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含50mg至600mg、例如100mg至約400mg化合物I的片劑。最優(yōu)選本發(fā)明的片劑為包含100mg化合物I的片劑和/或包含400mg化合物I的片劑。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供了包含相當(dāng)于100mg和/或400mg化合物I游離堿的量的化合物I甲磺酸鹽、例如化合物I甲磺酸鹽α晶形和/或化合物I甲磺酸鹽β晶形的片劑。最優(yōu)選地，用于本發(fā)明的片劑的化合物I甲磺酸鹽形式是β晶形。
根據(jù)本發(fā)明，制備片劑的方法包括以下步驟形成內(nèi)相，將其與外相一起混合，壓制所獲得的混合物并任選地將片劑包衣。
內(nèi)相包含化合物I。優(yōu)選內(nèi)相包含化合物I和一種或多種賦形劑，更優(yōu)選一種或多種粘合劑，且最優(yōu)選內(nèi)相中的一種或多種粘合劑的量為約1至30％，優(yōu)選1至20％，且更優(yōu)選1至15％。本發(fā)明的內(nèi)相的粘合劑優(yōu)選為微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素。內(nèi)相中的微晶纖維素的量可以是基于片劑總重量計(jì)約10至29％，特別是12至14％。內(nèi)相中的羥丙基甲基纖維素的量可以是基于片劑總重量計(jì)1至5％，優(yōu)選1至2％。將內(nèi)相中的化合物I和可藥用賦形劑與水一起進(jìn)行混合，將混合物加工制粒，例如用濕法高剪切造粒機(jī)制粒以形成濕顆粒。然后可以將濕顆粒干燥，例如用流化床干燥器干燥。
本發(fā)明涉及制備包含外相的片劑的方法。外相包括內(nèi)相與一種或多種賦形劑的混合物。將內(nèi)相和外相的一種或多種賦形劑一起用例如擴(kuò)散混合機(jī)進(jìn)行混合。優(yōu)選加入一種或多種粘合劑。最優(yōu)選加入微晶纖維素。甚至更優(yōu)選加入基于片劑總重量計(jì)1至10％的微晶纖維素。在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，外相中的微晶纖維素的量為基于片劑總重量計(jì)約5％。本發(fā)明的外相還可以包含一種或多種崩解劑，最優(yōu)選Crospovidone。在一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，外相中的崩解劑的量為約10至30％，優(yōu)選12至25％，最優(yōu)選約15％。
本發(fā)明的一個(gè)具體方面，在外相中混入一種或多種助流劑。
根據(jù)本發(fā)明，在外相中混入一種或多種潤(rùn)滑劑。
在本發(fā)明的另一方面，通過使用例如壓片機(jī)壓制內(nèi)相和外相的混合物制備片劑。
任選地，可以將片劑包衣，優(yōu)選如下所述進(jìn)行。
在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，制備片劑的方法包括(a)形成內(nèi)相，包括(i)將化合物I與可藥用賦形劑一起進(jìn)行混合(ii)濕法制粒(b)形成外相，包括(iii)向內(nèi)相中加入其它可藥用賦形劑并進(jìn)行混合；(c)通過以下方法形成片劑(iv)壓制步驟(iii)中獲得的混合物，和任選地(d)包衣。
更具體而言，一方面，本發(fā)明提供了包括以下步驟的方法
(i)將化合物I與可藥用賦形劑例如一種或多種粘合劑、例如微晶纖維素在高剪切混合機(jī)中混合；(ii)加入水，使混合物例如在高剪切混合機(jī)中進(jìn)行潤(rùn)濕/揉捏，用具有旋轉(zhuǎn)葉輪的篩磨進(jìn)行過篩，然后在例如流化床干燥器中干燥；(iii)加入可藥用賦形劑，例如過篩后的賦形劑，如一種或多種崩解劑，例如Crospovidone、一種或多種粘合劑，例如微晶纖維素、一種或多種助流劑，例如膠態(tài)二氧化硅，并例如在擴(kuò)散混合機(jī)中混合；(iv)加入可藥用賦形劑如一種或多種潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，過篩，例如手動(dòng)過篩，例如通過900μm篩，并例如在擴(kuò)散混合機(jī)中混合；(v)通過例如在常規(guī)壓片機(jī)例如EK-0 Korsch異形壓片機(jī)或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)、優(yōu)選旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)中壓制將步驟(iv)中獲得的混合物壓片，和(vi)包衣，例如在包衣鍋中例如Glatt、Accela包衣鍋中包衣。
“芯”意指包含活性藥物化合物I的顆粒相(步驟(i)和(ii))和由賦形劑組成的外相。
“片劑總重量”意指由內(nèi)相和外相以及包衣(如果有的話)組成的片劑重量。
根據(jù)本發(fā)明，包衣過程可以在低溫下進(jìn)行，例如30至40℃、優(yōu)選32至39℃、最優(yōu)選在約35至約38℃的溫度下進(jìn)行。包衣過程可以以每小時(shí)每kg芯30至105g包衣分散物、優(yōu)選35至105g包衣分散物的噴霧速度進(jìn)行。已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)在將包衣混合物噴霧過程中既未發(fā)生崩解劑例如Crospovidone的膨脹也未發(fā)生芯的粘連，而對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言在低溫下加工時(shí)這是可預(yù)料到的。
此外，片劑表現(xiàn)出增強(qiáng)的耐磨性?？梢杂贸Ｒ?guī)方法檢驗(yàn)物理和化學(xué)穩(wěn)定性，例如可通過測(cè)定溶出度、脆碎度、崩解時(shí)間、檢測(cè)化合物I的降解產(chǎn)物、外觀和/或顯微鏡方法例如對(duì)在室溫即25℃下貯存后和/或在40℃下貯存后的片劑進(jìn)行檢驗(yàn)。
片芯可以是不同形狀，例如是圓形、橢圓形、長(zhǎng)橢圓形、圓柱形或任何其它適宜的形狀。鑒于其中所包含的化合物I或化合物I的鹽的量，本發(fā)明的片劑的特點(diǎn)是其小的體積。
在本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過上述壓制法獲得的片劑為圓形或橢圓形。片劑的邊緣可以是斜的或圓的。最優(yōu)選地，片劑是橢圓形和/或圓形的。本發(fā)明的片劑可以有刻痕。橢圓形片劑可以是小體積的片劑，例如長(zhǎng)10至20mm，優(yōu)選15至20mm，最優(yōu)選17至19mm；寬5至10mm，優(yōu)選6.5至8mm。片劑的厚度為4至8mm，優(yōu)選6至8mm。使用10至20KN的壓片力制備壓制片，優(yōu)選12至18KN。橢圓形片劑優(yōu)選含有400mg化合物I。圓形片劑可以是以下大小例如直徑5至15mm，優(yōu)選7至10mm，最優(yōu)選約9mm。片劑的厚度可以是2至5mm，優(yōu)選2.5至4mm。使用6至18KN的壓片力制備壓制片，優(yōu)選8至14KN。圓形片劑優(yōu)選含有100mg化合物I。100mg片劑優(yōu)選為刻痕片，最優(yōu)選片劑在一面具有斷裂刻痕。
此外，包含約100mg化合物I的本發(fā)明的片劑還具有約30至140N、例如40至140N、30至100N、40至100N、優(yōu)選50至80N的硬度。包含約400mg化合物I的本發(fā)明的片劑可以具有100至270N、例如100至250N、160至270N、160至250N、優(yōu)選195至235N的硬度。
片劑的崩解時(shí)間可以是約20分鐘或更短。對(duì)于100mg化合物I的片劑，崩解時(shí)間優(yōu)選為約2至10分鐘，優(yōu)選4至10分鐘，例如4至8分鐘。對(duì)于400mg化合物I的片劑，崩解時(shí)間優(yōu)選為約7至15分鐘，優(yōu)選8至15分鐘，例如8至14分鐘。
片劑的脆碎度根據(jù)美國(guó)藥典測(cè)定。按照美國(guó)藥典的建議測(cè)定的本發(fā)明片劑的脆碎度為0％。
此外，本發(fā)明的片劑還可以著色和/或?qū)⑵瑒┗虬逻M(jìn)行標(biāo)記以賦于其獨(dú)特的外觀并使其可被立即識(shí)別。使用染料可用于改善外觀以及用于鑒別片劑。適于制藥業(yè)使用的染料通常包括類胡蘿卜素、氧化鐵和葉綠素。本發(fā)明的片劑可以用壓印代碼進(jìn)行標(biāo)記。
可使用的操作方法可以是本領(lǐng)域常規(guī)的或已知的方法，或以這些方法為基礎(chǔ)，例如L.Lachman等人.The Theory and Practice of IndustrialPharmacy，第3版，1986，H.Sucker等人，Pharmazeutische Technologie，Thieme，1991，Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis，第4版.(Springer Verlag，1971)和Remington’s Pharmaceutical Sciences，第13版，(Mack出版公司，1970)或更新版本中所述的那些。
如標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)所示的那樣，本發(fā)明的片劑可用于化合物I的人類適應(yīng)癥，例如抗腫瘤治療。本發(fā)明的片劑的活性和特點(diǎn)可以在標(biāo)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)和/或動(dòng)物試驗(yàn)中證明。
本發(fā)明的片劑特別可用于例如治療非惡性和惡性增殖性疾病，例如白血病、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤、肉瘤、前列腺-、乳腺-、胃腸-、肺-、卵巢腫瘤。
包含藥理學(xué)有效量的化合物I或化合物I的鹽的本發(fā)明的片劑可以作為單獨(dú)的活性藥物施用或與另一種活性藥物一起施用，例如與其它藥物同時(shí)或分別施用。
此外，所獲得的本發(fā)明的片劑既對(duì)制備過程穩(wěn)定，又在以常規(guī)包裝例如密封的鋁泡罩包裝進(jìn)行貯存的過程中穩(wěn)定，例如貯存2年或甚至3年穩(wěn)定。如在常規(guī)試驗(yàn)中所測(cè)定的那樣，在該段時(shí)間中可以有小于約5％、例如2或3％或更少的化合物I或化合物I的鹽降解。
本發(fā)明的片劑，例如100和400mg片劑與市售的化合物I的硬明膠膠囊劑(100mg)生物等效。以單薄膜包衣片形式施用硬明膠膠囊的400mg化合物I(4×100mg)耐受性良好。
根據(jù)年齡、個(gè)體狀況、施用方式和所涉及的臨床情況，向體重約70kg的患者施用有效的劑量，例如每天施用包含例如100-1000mg、例如100至800mg、優(yōu)選100至600mg、特別是400mg化合物I的本發(fā)明的片劑。
本發(fā)明還涉及向需要所述治療的人類患者施用片劑形式的化合物I或其可要用鹽的方法，每天一次，施用時(shí)間超過3個(gè)月。本發(fā)明特別涉及這樣的方法向成年人施用日劑量為100至1000mg、優(yōu)選100至800mg、特別是200至600mg、優(yōu)選400mg的化合物I。應(yīng)當(dāng)理解對(duì)于任何特定患者的具體劑量水平取決于多種因素，包括年齡、體重、綜合健康狀況、與一種或多種活性藥物的藥物聯(lián)用、疾病的種類和嚴(yán)重程度。
相應(yīng)地，另一方面，本發(fā)明提供了治療所述患者的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用包含藥理學(xué)有效量的化合物I的鹽的本發(fā)明的片劑，任選地與另一種藥物例如環(huán)孢素、雷帕霉素、子囊霉素、皮質(zhì)類甾醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、白瑞夸爾、來氟洛米、咪唑立賓、霉酚酸和/或霉酚酸酯同時(shí)、相繼或分別施用。
當(dāng)本發(fā)明的片劑在聯(lián)合治療中共同施用時(shí)，化合物I的甲磺酸鹽的劑量可以降低至例如其單獨(dú)使用時(shí)劑量的二分之一至三分之一。
藥物成套包裝包含本發(fā)明的片劑和用于指導(dǎo)將化合物I的一片或多片片劑口服施用的印制說明書。
以下非限制性的實(shí)施例用于闡述本發(fā)明。
實(shí)施例1片劑制劑(100mg片劑)每個(gè)劑型單位的組成和每批的量每個(gè)單位的組成組分每批的量(kg)(mg)化合物I的甲磺酸鹽12119.500 167.300微晶纖維素1(1.1) 25.000 35.000羥丙甲纖維素/羥丙基甲基纖維素1(1.1) 2.500 3.500微晶纖維素3(1.1) 9.850 13.790交聯(lián)聚維酮(1.2) 28.000 39.200無水膠態(tài)二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅 (1.3) 1.250 1.750硬脂酸鎂 (1.4) 1.400 1.960基礎(chǔ)包衣premix yellow (1.5) 7.1258.55049.975 14.3644基礎(chǔ)包衣premix red(1.5) 0.3750.45040.525 0.7564總重 195.000 196.500 273.000 275.000單位/批 1'400'0001顆粒的組分，2119.5mg化合物I的甲磺酸鹽等于100mg化合物I的游離堿，3在外相中加入微晶纖維素作為干粘合劑，4包括20％的包衣分散物的制備過量以彌補(bǔ)包衣過程中的噴霧損失。
包含100mg化合物I游離堿的本發(fā)明的片劑和以上的片劑通過以下方法制備將化合物I的鹽與(1.1)的混合物濕法制粒、與3(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)混合、壓制并用包衣混合物(1.5)的水分散物將得到的片劑包衣。
包衣過程可在低溫、例如約35至約38℃下進(jìn)行。包衣過程可以以優(yōu)選為每小時(shí)每kg芯(“芯”相當(dāng)于壓制的內(nèi)相和外相)30至105g、例如每小時(shí)每kg芯35至105g包衣分散物的噴霧速度進(jìn)行。
實(shí)施例2片劑制劑(400mg片劑)包含400mg化合物I的本發(fā)明的片劑和以下的片劑通過以下方法制備將化合物I的鹽與(1.1)的混合物濕法制粒、與3(1.1)、(1.2)、(1.3)和(1.4)混合、壓制并用包衣混合物(1.5)的水分散物將得到的片劑包衣。
每個(gè)劑型單位的組成和每批的量每個(gè)單位的組成組成 每批的量(kg)(mg)化合物I的甲磺酸鹽12478.000 167.300微晶纖維素1(1.1) 100.000 35.000羥丙甲纖維素/羥丙基甲基纖維素1(1.1) 10.0003.500微晶纖維素3(1.1) 39.40013.790交聯(lián)聚維酮 (1.2) 112.000 39.200無水膠態(tài)二氧化硅/膠態(tài)二氧化硅(1.3) 5.000 1.750硬脂酸鎂(1.4) 5.600 1.960基礎(chǔ)包衣premix yellow (1.5) 17.100 20.42545.9858.5884基礎(chǔ)包衣premix red (1.5) 0.9001.07540.3150.4524總重 768.000 771.500268.800 270.000單位/批 350'0001顆粒的組分，2478mg化合物I的甲磺酸鹽等于400mg化合物I的游離堿，3在外相中加入微晶纖維素作為干粘合劑，4包括20％的包衣分散物的制備過量以彌補(bǔ)包衣過程中的噴霧損失。
包衣過程可在低溫、例如約35至約38℃下進(jìn)行。包衣過程可以以優(yōu)選為每小時(shí)每kg芯(“芯”相當(dāng)于壓制的內(nèi)相和外相)30至105g、例如每小時(shí)每kg芯35至105g包衣分散物的噴霧速度進(jìn)行。
實(shí)施例3片劑的大小
權(quán)利要求
1.片劑，該片劑包含藥理學(xué)有效量的化合物I或其可藥用鹽，基于片劑總重量計(jì)，活性部分的量為約30％至80％。
2.一種片劑，該片劑包含(a)藥理學(xué)有效量的化合物I，和(b)一種或多種適于制備片劑的可藥用賦形劑，其中化合物I或其可藥用鹽存在的量為以片劑總重量計(jì)，活性部分的量為約30％至80％。
3.權(quán)利要求1或2的片劑，其中化合物I或其可藥用鹽存在的量為以片劑總重量計(jì)，活性部分的量為50％至80％。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的片劑，其中化合物I是單甲磺酸鹽形式。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中化合物I的甲磺酸鹽是其β晶形。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的片劑，其中所述賦形劑包括至少一種粘合劑。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的片劑，其中所述賦形劑包括總量為基于片劑總重量計(jì)約1％至25％的至少一種粘合劑，總量為基于片劑總重量計(jì)約10％至35％的至少一種崩解劑，總量為基于片劑總重量計(jì)約0.5％至3％的至少一種助流劑，和/或總量為基于片劑總重量計(jì)約0.5％至2％的至少一種潤(rùn)滑劑。
8.權(quán)利要求6或7的片劑，其中所述粘合劑包括微晶纖維素或羥丙基甲基纖維素或其混合物。
9.權(quán)利要求7或8的片劑，其中所述崩解劑包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。
10.權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)的片劑，其中所述助流劑包括膠態(tài)二氧化硅和/或無水膠態(tài)二氧化硅。
11.權(quán)利要求7至10中任一項(xiàng)的片劑，其中所述潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂。
12.制備以上權(quán)利要求中任一項(xiàng)的片劑的方法，該方法包括(i)將化合物I或其可藥用鹽與可藥用賦形劑進(jìn)行混合；(ii)濕法制粒；(iii)與可藥用賦形劑混合以形成混合物；和(iv)壓制步驟(iii)中獲得的混合物以形成片劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中對(duì)片劑進(jìn)行包衣。
14.權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的片劑，該片劑是用濕法制粒方法制備的。
15.治療患者的方法，該方法包括給需要所述治療的患者施用包含藥理學(xué)有效量的化合物I的權(quán)利要求1至11或14中任一項(xiàng)的片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含基于片劑總重量計(jì)活性部分約30％至80％的式(1)的化合物I或其可藥用鹽作為活性成分的高藥物載荷片劑。
文檔編號(hào)A61K47/12GK1646103SQ03808869
公開日2005年7月27日 申請(qǐng)日期2003年4月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者C-P·盧夫特恩施泰納, J-C·比安希, J·奧戈?duì)柨? O·卡爾布 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司