專(zhuān)利名稱(chēng)：含有泛醌的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含有分散和乳化在一種水性液體中的泛醌并且具有很高的生物利用率和很高的分散穩(wěn)定性的液體組合物。本發(fā)明還涉及一種從該液體組合物產(chǎn)生的固體組合物。
背景技術(shù)：
泛醌是一種廣泛分布于生物中的醌化合物，也稱(chēng)為苯醌衍生物(CoQn)，例如2，3-二甲氧基-5-甲基-6-聚異戊二烯基-1，4-苯醌，也稱(chēng)為輔酶Q(CoQ)。
在泛醌類(lèi)中，已知存在于包括人在內(nèi)的高等動(dòng)物中的泛癸利酮(ubidecarenone)(CoQ10)具有輔酶活性和類(lèi)似維生素的活性，能夠改善氧的利用效率。由于這個(gè)原因，有人認(rèn)為含有泛癸利酮的組合物能作用于充血組織，穩(wěn)定生物膜，并有效地抗氧化。泛癸利酮的藥理作用已經(jīng)被臨床上接受用于減輕心絞痛、心力衰竭、缺血性心臟病和肌營(yíng)養(yǎng)不良的癥狀。也已經(jīng)報(bào)道了泛癸利酮可在基本的治療中用作治療充血性精神病(輕度或中度)的藥物，還能有效地對(duì)付高血壓和牙齦病，有效地預(yù)防抗癌藥物和精神治療藥物等的副作用。
然而，幾乎所有的泛醌包括泛癸利酮都是親脂性的和脂溶性的低熔點(diǎn)的固體物質(zhì)。眾所周知，口服給藥時(shí)泛醌的吸收率低是由于它在水中的溶解度低。泛醌與脂溶性的維生素一樣，主要是從淋巴管吸收到生物體中的。由于被吸收的數(shù)量非常有限，泛醌的生物利用率很低。
為了改善生物利用率和難溶于水的脂溶性組合物的穩(wěn)定性，已經(jīng)做了許多嘗試。把它們?nèi)苡谒帉W(xué)上可接受的溶劑例如植物油如芝麻油、花生油、橄欖油、大豆油、棉籽油和玉米油或動(dòng)物油如魚(yú)肝油中，或者分散和乳化在一種含有各種添加劑例如乳化劑、分散劑或表面活性劑的水性液體中。
也可以把泛癸利酮組合物溶于一種親脂性溶劑例如植物油或動(dòng)物油中，用于口服，但是沒(méi)有達(dá)到令人滿意的生物吸收率。專(zhuān)利US4,540,602公開(kāi)了把泛癸利酮溶于一種親脂性的溶劑中，在一種水溶性的物質(zhì)存在下進(jìn)行乳化。然而，這項(xiàng)技術(shù)不是很理想，因?yàn)槿軇?huì)留在最終的組合物中，因此，就環(huán)境衛(wèi)生或?qū)κ称诽砑觿┑目刂品矫鎭?lái)說(shuō)，這是不能接受的。
已經(jīng)報(bào)道了多種促進(jìn)含有泛癸利酮的微溶性藥物的淋巴管吸收率，從而改善生物利用率的方法?？梢杂镁鄹视筒伙柡椭舅狨?US4,751,241)，還可以用一種水溶性的物質(zhì)(JP-A 59-51214)把含有泛癸利酮的微溶性藥物乳化。然而，聚甘油不飽和脂肪酸酯是一種高黏度的液體物質(zhì)，因此，對(duì)要添加的聚甘油不飽和脂肪酸酯的數(shù)量進(jìn)行限制是不可避免的，因此限制了組合物中泛癸利酮的含量。如果組合物中泛癸利酮的含量很低，則單次劑量或每日的服藥次數(shù)就會(huì)增加，導(dǎo)致醫(yī)療的適應(yīng)性降低和病人生活質(zhì)量的降低，因而是不理想的。而且，對(duì)于吞咽量小的病人來(lái)說(shuō)，也難以服用大劑量的藥物。
歐洲專(zhuān)利EP522433公開(kāi)了服用被親水性的表面活性劑例如膽汁酸鹽、多乙氧基醚80和聚氧化乙烯硬化蓖麻油乳化的泛癸利酮來(lái)增大泛癸利酮的生物利用率。然而，大量使用這些親水性的表面活性劑會(huì)引發(fā)胃黏膜和消化道膜疾病，例如溶血、膜穿刺和膜缺損或過(guò)敏。因此，不推薦使用這種親水性的表面活性劑。
而且，由于泛癸利酮的熔點(diǎn)低到只有50℃左右，泛癸利酮有時(shí)可溶于一種固體組合物例如粉末和片劑中，因毛細(xì)現(xiàn)象或滲出而引起色斑，這會(huì)減少產(chǎn)品的商業(yè)價(jià)值。
本發(fā)明的概述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有泛醌的具有很高的生物利用率和在水溶液中具有很高的分散穩(wěn)定性的組合物。
現(xiàn)在通過(guò)在一種有機(jī)酸的存在下把泛醌分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的水溶液中而形成一種具有保護(hù)膠體，制得了一種含有高含量的泛醌并且具有很高的生物利用率和在水溶液中具有很高的分散穩(wěn)定性的液體組合物。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種含有在一種有機(jī)酸的存在下分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的水溶液中的泛醌的組合物。為了維持細(xì)分散的穩(wěn)定的保護(hù)膠體，優(yōu)選該液體組合物中分散顆粒的平均尺寸不超過(guò)5μm，更優(yōu)選不超過(guò)1μm。
本發(fā)明還提供一種生產(chǎn)含有泛醌的組合物的方法，包括在一種有機(jī)酸的存在下把泛醌分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的水溶液中，形成一種保護(hù)膠體。
本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及一種含有泛醌的組合物，它是通過(guò)使含有泛醌的液體組合物吸收或負(fù)載在賦形劑上或把液體組合物干燥或從液體組合物中除去水而得到的。
本發(fā)明的詳細(xì)描述泛醌是指含有7-10個(gè)異戊二烯單元的輔酶Q。本發(fā)明中所用的泛醌是CoQ7-10，即CoQ7(泛醌-7)、CoQ9(泛醌-9)、CoQ10(泛癸利酮)或其混合物，優(yōu)選CoQ10，它是包括哺乳動(dòng)物在內(nèi)的高等動(dòng)物的呼吸鏈的基本組分，主要存在于線粒體內(nèi)膜中。本發(fā)明的組合物中泛醌的數(shù)量隨著配方、要治療或預(yù)防的疾病和疾病的階段而變化。就液體組合物而言，泛醌的數(shù)量一般為1-30％重量，優(yōu)選為1-25％重量，例如為7％重量。就固體組合物而言，泛醌的數(shù)量一般為1-30％重量，優(yōu)選為1-10％重量。
本發(fā)明中所用的用于分散和乳化泛醌的水溶性物質(zhì)是一種能形成一種保護(hù)膠體，把泛醌分散和乳化成細(xì)分散的顆粒并且能使保護(hù)膠體保持均勻和穩(wěn)定的物質(zhì)。這種水溶性物質(zhì)包括瓊脂、明膠、黃原酸膠、阿拉伯樹(shù)膠、酪蛋白、糊精、羧甲基纖維素鈉(CMC鈉)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和水溶性的源于植物的多糖例如玉米纖維、淀粉、瓜爾膠和果膠。其中，來(lái)自天然植物的阿拉伯樹(shù)膠是特別合適的，因?yàn)樵诟邼舛认掳⒗畼?shù)膠的水溶液具有較低的黏度并且保持流動(dòng)和液體狀態(tài)。本發(fā)明中所用的水溶性物質(zhì)的數(shù)量隨著所需要的泛醌的含量和水溶性物質(zhì)的類(lèi)型而變化。一般占最終的液體組合物的0.1％-50％重量，優(yōu)選占3-30％重量，例如占20％重量。
用于把泛醌分散和乳化在水溶性物質(zhì)中的有機(jī)酸包括檸檬酸、丁二酸、富馬酸、乳酸、葡糖酸、蘋(píng)果酸和/或酒石酸，優(yōu)選蘋(píng)果酸、酒石酸及其混合物。要添加到液體組合物中的有機(jī)酸的數(shù)量隨著有機(jī)酸的類(lèi)型而變化，一般為0.5％-30％重量，優(yōu)選為1-25％重量。
為了制備本發(fā)明的組合物，先把泛醌熔化，然后在一種有機(jī)酸的存在下分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的水溶液中，形成一種細(xì)顆粒的保護(hù)膠體。為了達(dá)到這個(gè)目的，需要制備一種水溶性物質(zhì)的水溶液并且預(yù)熱此溶液。向溶液中加入預(yù)熱/熔化的泛醌，通過(guò)常規(guī)方法例如高壓均化器把所得的混合物處理成細(xì)分散和乳化的，直到得到所要的平均顆粒尺寸，從而形成均勻和細(xì)致的保護(hù)膠體。這些步驟在高于泛醌熔點(diǎn)的溫度下，例如在大約30-90℃，優(yōu)選50-70℃下進(jìn)行。也可以直接把泛醌粉末加入預(yù)熱(大約45-90℃，優(yōu)選50-70℃)的水溶液中，其中把泛醌熔化，分散和乳化形成一種保護(hù)膠體。這種方法是有利的，因?yàn)樗龃罅朔椒ǖ男?，并可以減少原材料的損失。
這樣形成的水溶性物質(zhì)的水保護(hù)膠體的優(yōu)點(diǎn)在于它能使細(xì)分散的泛醌的顆粒保持穩(wěn)定，結(jié)果加快了通過(guò)消化道壁的吸收。
按照本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方式
，可以通過(guò)讓含有泛醌的組合物被吸收或負(fù)載在賦形劑上來(lái)生產(chǎn)固體組合物。可以使用能夠吸收或負(fù)載乳化的液體組合物并且是口服可以接受的任何類(lèi)型的賦形劑來(lái)達(dá)到這個(gè)目的。例如為粉末狀的乳糖、微晶纖維素、β-環(huán)糊精、糖(包括單糖、寡糖、多糖例如淀粉、糊精和酶解糊精)、細(xì)粉二氧化硅、糖醇等。
而且，可以根據(jù)賦形劑的選擇來(lái)改變固體組合物的官能度和特性。例如，如果使用山梨醇、糊精和/或甘露糖作為賦形劑，則固體組合物將變得溶于水。如果使用乳糖、玉米淀粉、山梨醇和/或結(jié)晶纖維素，則固體組合物將獲得可塑性，并可以直接被壓縮成片劑。而且，可以相應(yīng)地制備可咀嚼的片劑、不同溶解度的片劑、發(fā)泡的片劑等。
生產(chǎn)本發(fā)明的固體組合物的方法的一個(gè)例子是一種流化床造粒法，其中把本發(fā)明的液體組合物噴霧到通過(guò)預(yù)先在所需的溫度下預(yù)熱的上行氣流流化的賦形劑流化床上，然后干燥混合物。另一個(gè)例子是一種攪拌造粒法，其中把液體組合物滴加或噴霧在賦形劑上，其中用一個(gè)攪拌扇對(duì)至少部分賦形劑進(jìn)行攪拌?？梢允褂闷渌魏魏线m的方法。
另外，可以通過(guò)除去液體組合物中的水/濕氣，然后把這樣得到的干燥的粉末與任何上述賦形劑進(jìn)行物理混合來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的固體組合物。
通過(guò)直接干燥或通過(guò)把組合物吸收或負(fù)載在賦形劑上而生產(chǎn)的如上述的組合物在形成保護(hù)膠體時(shí)已經(jīng)是分散和乳化的，其平均顆粒尺寸不超過(guò)5μm，優(yōu)選不超過(guò)1μm。因此在給藥時(shí)，它們迅速地再次分散成細(xì)顆粒。
而且，為了制備固體組合物，可以使用任何常用的助劑例如黏合劑、崩解劑、分散劑、消毒劑和潤(rùn)滑劑。例如，本發(fā)明中所用的黏合劑優(yōu)選為水溶性的黏合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、支鏈淀粉、糖漿、藻酸鈉、瓊脂、明膠、大豆多糖、阿拉伯樹(shù)膠等。
按照上述方法制備的本發(fā)明的組合物包含1-25％重量的泛醌、3-30％重量的水溶性物質(zhì)、1-25％重量的一種有機(jī)酸和補(bǔ)充到100％數(shù)量的水。該固體組合物包含1-50％重量的泛醌、1-50％重量的水溶性物質(zhì)、1-30％重量的有機(jī)酸和0-97％重量的賦形劑。
實(shí)施例下面通過(guò)實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，實(shí)施例不是為了限制本發(fā)明。
實(shí)施例1把5g泛癸利酮(由Nisshin Pharma Co.Ltd.生產(chǎn))加熱到60℃并且熔化。然后在一個(gè)均化器(1000rpm，3分鐘)中，把它分散和乳化在一種事先制備并且加熱到60℃的含有1g蘋(píng)果酸、5g阿拉伯樹(shù)膠(Sankyo Food)和89g水中的保護(hù)膠體中。進(jìn)一步讓乳液通過(guò)一個(gè)高壓均化器(工作壓力1000kg/cm2，兩次)，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體(液體組合物)。通過(guò)一個(gè)顆粒尺寸分布測(cè)定裝置(MICROTRACFRA；Nikkiso Co.Ltd.)使用激光衍射/散射法測(cè)量所得的保護(hù)膠體中分散和乳化的顆粒的顆粒尺寸。50％的顆粒尺寸為0.95μm。把保護(hù)膠體噴霧在加熱到130℃的空氣流中以除去水/濕氣，從而得到一種橙色的粉末狀組合物(固體組合物)。
實(shí)施例2把250g泛癸利酮和125g蘋(píng)果酸加入一種事先制備并且加熱到60℃的含有600g阿拉伯樹(shù)膠和4,000g水的水性保護(hù)膠體中，讓乳液通過(guò)一個(gè)高壓均化器(工作壓力1000kg/cm2，三次)，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。按照實(shí)施例1中所述的方法測(cè)定保護(hù)膠體中分散和乳化的顆粒的顆粒尺寸。50％的顆粒尺寸為0.61μm。
實(shí)施例3向由2,500g乳糖、1,150g山梨醇和500g糊精組成的并且通過(guò)一臺(tái)流化床造粒機(jī)(FL0-5，F(xiàn)reund Industry)流化的賦形劑混合物中噴灑實(shí)施例2中制備的保護(hù)膠體，得到一種橙色的粉末-顆粒組合物(固體組合物)。在40℃和50℃儲(chǔ)藏一個(gè)月后，組合物保持了良好的水分散性，沒(méi)有產(chǎn)生色斑或者從熔化的泛癸利酮滲出。
實(shí)施例4把50g泛癸利酮和12.5g蘋(píng)果酸加入事先制備并且加熱到大約60℃的含有125g明膠(AP-100，Nitta Gelatin)和1,000g水的水性保護(hù)膠體中，使其乳化。讓該乳液在與實(shí)施例2中所用相同的條件下通過(guò)一個(gè)高壓均化器，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。按照實(shí)施例1中所述的方法測(cè)定保護(hù)膠體中顆粒的直徑，50％的顆粒尺寸為0.44μm。
實(shí)施例5把50g泛癸利酮和12.5g蘋(píng)果酸加入事先制備并且加熱到大約60℃的含有125g水溶性的玉米淀粉(CELLUACE，日本玉米產(chǎn)品有限公司)和1,000g水的水性保護(hù)膠體中，使其乳化。讓乳液在與實(shí)施例2中所用相同的條件下通過(guò)一個(gè)高壓均化器，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。按照實(shí)施例1中所述的方法測(cè)定保護(hù)膠體中顆粒的直徑，50％的顆粒尺寸為0.44μm。
實(shí)施例6把50g泛癸利酮和12.5g蘋(píng)果酸加入事先制備并且加熱到大約60℃的含有125g經(jīng)過(guò)加工的淀粉(LMASTER，Matsutani Chemical)和1,000g水的水性保護(hù)膠體中，使其乳化。讓乳液在與實(shí)施例2中所用相同的條件下通過(guò)一個(gè)高壓均化器，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。按照實(shí)施例1中所述的方法測(cè)定保護(hù)膠體中顆粒的直徑。50％的顆粒尺寸為0.36μm。
實(shí)施例7
把50g泛癸利酮和12.5g蘋(píng)果酸加入一種預(yù)熱到60℃的由125g阿拉伯樹(shù)膠和1,000g水組成的水性保護(hù)膠體中，使其乳化。讓乳液在與實(shí)施例2中所用相同的條件下通過(guò)一個(gè)高壓均化器，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。然后在一個(gè)流化床造粒機(jī)(FL-LABO，F(xiàn)reundIndustrial)中，把它噴霧在一種由462.5g乳糖和350g糊精組成的賦形劑混合物的流化床中，得到一種橙黃色的粉末-顆粒狀組合物。
實(shí)施例8把50g泛癸利酮和12.5g酒石酸加入一種預(yù)熱到60℃的由125g阿拉伯樹(shù)膠和1,000g水組成的水性保護(hù)膠體中，使其乳化。讓乳液在與實(shí)施例2中所用相同的條件下通過(guò)一個(gè)高壓均化器，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。然后在一個(gè)流化床造粒機(jī)(FL-LABO，F(xiàn)reundIndustrial)中，把保護(hù)膠體噴霧在一種由462.5g乳糖和350g糊精組成的賦形劑混合物的流化床中，得到一種橙黃色的粉末-顆粒狀組合物。
比較實(shí)施例1把50g泛癸利酮加入一種預(yù)熱到60℃的由125g阿拉伯樹(shù)膠和1,000g水組成的水性保護(hù)膠體中，使其乳化。讓乳液在與實(shí)施例2中所用相同的條件下通過(guò)一個(gè)高壓均化器，形成一種細(xì)分散的均勻的保護(hù)膠體。然后在一個(gè)流化床造粒機(jī)(FL-LABO，F(xiàn)reund Industrial)中，把它噴霧在一種由500g乳糖和350g糊精組成的賦形劑混合物的流化床中，得到一種橙黃色的粉末-顆粒狀組合物。
穩(wěn)定性試驗(yàn)下面試驗(yàn)了實(shí)施例7-8和比較實(shí)施例1中生產(chǎn)的組合物的(a)泛癸利酮的殘留比和(b)分解的泛癸利酮的產(chǎn)率1)保存條件在50℃下在一個(gè)密封的玻璃瓶容器中保存0-6星期的時(shí)間。
2)測(cè)量方法泛癸利酮、泛苯并呋喃醇(Ubichromenol)和其它分解產(chǎn)物的測(cè)定是用HPLC在下列條件下進(jìn)行的
檢測(cè)器紫外吸收光度計(jì)(測(cè)定波長(zhǎng)275nm)柱Hypersil ODS-5 4.6mm×15cm流動(dòng)相甲醇/無(wú)水乙醇(13∶7)基于通過(guò)HPLC測(cè)得的每種物質(zhì)的測(cè)定值，計(jì)算(a)泛癸利酮的殘留比，和(b)分解的物質(zhì)的產(chǎn)率。表1顯示前者，表2顯示后者。
表1泛癸利酮的殘留比(％)
表2分解的物質(zhì)的產(chǎn)率(％)
*NT＝?jīng)]有檢測(cè)(c)保護(hù)膠體的穩(wěn)定性試驗(yàn)分別把1g的上述試驗(yàn)(a)和(b)中所用的粉末狀固體組合物分散在50ml水中，通過(guò)濕法使用Micro Track(Nikkiso Co.，Ltd.，一種激光衍射型顆粒尺寸測(cè)定裝置)測(cè)定分散液體中的平均顆粒尺寸。把分散液體離心(2500rpm，5分鐘)，并通過(guò)視覺(jué)觀察分散液體的分離/沉淀，結(jié)果如下表3中所示。
上排顯示平均顆粒尺寸(μm)。下排顯示離心后，通過(guò)視覺(jué)基于下列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)分散液體作出的評(píng)估結(jié)果-沒(méi)有觀察到分離+觀察到少量沉淀++觀察到許多沉淀表3
如表1-3中所示，使用一種有機(jī)酸的實(shí)施例7和8的組合物保持了良好的分散性和有利的平均顆粒尺寸，并且經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間的保存，沒(méi)有顯示出泛癸利酮的減少和顯著低水平的分解產(chǎn)物。另一方面，其中在沒(méi)有一種有機(jī)酸存在的情況下分散和乳化泛癸利酮的比較實(shí)施例1的組合物在長(zhǎng)時(shí)間的保存期間保持了良好的分散性和有利的顆粒尺寸，但是顯示出泛癸利酮的減少和分解產(chǎn)物的增多。這顯示了一個(gè)穩(wěn)定性的問(wèn)題。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的含有泛醌的液體或固體組合物在水溶液中具有出色的分散穩(wěn)定性、出色的儲(chǔ)藏穩(wěn)定性和很高的生物利用率。這些組合物不僅能長(zhǎng)期保持分散性，而且分解水平顯著地低，泛醌的穩(wěn)定性很高。由于這些原因，本發(fā)明的組合物不僅可作為醫(yī)藥而且還可作為保健食品或者作為食品工業(yè)的原料都是極有益的。
權(quán)利要求
1.一種含有泛醌的組合物，其中在一種有機(jī)酸的存在下，把泛醌分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的水性液體中。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中泛醌是泛癸利酮。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中分散顆粒的平均顆粒尺寸不超過(guò)5μm。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中有機(jī)酸是檸檬酸、丁二酸、富馬酸、乳酸、葡糖酸、蘋(píng)果酸、酒石酸或其混合物。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中水溶性物質(zhì)是一種或多種選自阿拉伯樹(shù)膠、瓊脂、水溶性的玉米纖維、淀粉、明膠、黃原酸膠、酪蛋白、糊精、羧甲基纖維素鈉和聚乙烯吡咯烷酮。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中水溶性物質(zhì)是阿拉伯樹(shù)膠。
7.一種含有泛醌的組合物，它是通過(guò)讓權(quán)利要求1的組合物被吸收或負(fù)載在一種賦形劑上而制得的。
8.一種含有泛醌的組合物，它是通過(guò)干燥權(quán)利要求1的組合物而制得的。
9.權(quán)利要求7或8的組合物，其中組合物是液體或固體形式。
10.一種生產(chǎn)含有泛醌的組合物的方法，包括在一種有機(jī)酸的存在下，把泛醌分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的溶液中，形成一種保護(hù)膠體。
11.權(quán)利要求10的方法，它還包括讓保護(hù)膠體吸收或負(fù)載在一種賦形劑上。
12.權(quán)利要求10的方法，它還包括把該保護(hù)膠體干燥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在水溶液中具有出色的分散穩(wěn)定性和很高的生物利用率的含有泛醌的組合物。在一種有機(jī)酸存在下，把泛醌分散和乳化在一種水溶性物質(zhì)的水溶液中，生成一種保護(hù)膠體，懸浮顆粒的平均顆粒尺寸不超過(guò)5μm?？梢园言撘后w組合物吸收或負(fù)載在賦形劑上或者干燥。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1520805SQ0310199
公開(kāi)日2004年8月18日 申請(qǐng)日期2003年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者峰村剛, 久保田浩敬, 高木重雄, 西澤良之, 之, 浩敬, 雄 申請(qǐng)人:日清藥業(yè)股份有限公司, 服洛因得產(chǎn)業(yè)股份有限公司