專利名稱：組合劑型的制作方法
發(fā)明的背景1.發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明涉及組合劑型如藥物組合物。更具體的是，本發(fā)明涉及的組合劑型包含至少一種活性成分，且具有含第一種模制物質(zhì)的第一部分和包含第二種物質(zhì)的第二部分，其中第二種物質(zhì)成分與第一種物質(zhì)不同，第一和第二部分的表面在界面上連接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
2.背景信息有兩個或多個不同部分的劑型在藥物領(lǐng)域中用于克服一些普遍遇到的難題，包括分離不相容的活性成分、獲得低劑量/高效力活性成分的可接受內(nèi)含物均一性、以脈動方式傳遞一種或多種活性成分以及提供獨特美學特性以鑒定劑型。獲得多部分藥物劑型的已知方法包括顆粒包衣、多層片劑、壓制-包衣和噴霧包衣技術(shù)。同樣已知例如在家用產(chǎn)品業(yè)從兩個或多個不同部分的組合固體形式用于分離活性成分或在不同時間傳遞不同活性成分。
含包衣顆粒的劑型描述于例如美國專利號5,593,696，它描述了治療胃病的口服劑型。劑型包含法莫替丁和硫糖鋁作為活性成分。在此劑型中，法莫替丁以微粒(顆粒)形式存在于組合物中，微粒的法莫替丁提供有保護屏障，防止組合物中法莫替丁和硫糖鋁間的相互作用。屏障層優(yōu)選聚合的包衣它在胃環(huán)境中體內(nèi)部分溶解以釋放包衣的法莫替丁。美國專利號5,980,944描述了用于治療胃腸疾病的固體口服劑型，包括治療有效量的適于處理胃病的藥物，藥物選自地芬諾酯、洛哌丁胺、洛哌丁胺-N-氧化物、其藥學上可接受鹽和其組合物，和治療有效量的西甲硅油，其中藥物和西甲硅油由顆粒上西甲硅油完全不能滲透的屏障包衣分開。
多層片劑描述于例如美國專利號5,20,0193，它描述的多層藥物活性片劑包括即時釋放層和含侵蝕促進劑的均勻壓制持續(xù)釋放層，施用產(chǎn)生長期、緩慢和相對規(guī)則增加的藥物活性成分的釋放。美國專利號6,372,252描述了藥物持續(xù)釋放制劑，能在人受試者服用后提供至少12小時的愈創(chuàng)木酚甘油醚治療有效生物利用度。改進釋放愈創(chuàng)木酚甘油醚雙層片劑具有包含即時釋放愈創(chuàng)木酚甘油醚制劑的第一部分和包含持續(xù)釋放愈創(chuàng)木酚甘油醚制劑的第二部分。美國專利號4,999,226描述的多層片劑含布洛芬層、哌啶-烷醇抗組胺層、含常規(guī)藥物賦形劑的一層或幾層，含常規(guī)藥物賦形劑的層散布在布洛芬層和哌啶-烷醇層間并用于在物理上分離它們。此多層片劑解決了布洛芬和哌啶-烷醇抗組胺間的物理和化學不相容性。美國專利號4,198,390描述的片劑含至少兩個不同和分離的體積部分，一個含西甲硅油且另一個含抗酸劑。屏障分離兩個體積部分以維持西甲硅油不接觸抗酸劑，并防止西甲硅油從其片劑的體積部分移動到含抗酸劑的體積部分，反之亦然。美國專利號5,133,892描述的多層去垢片劑含外層、屏障層和內(nèi)層。片劑連續(xù)釋放外層和內(nèi)層所含成分。外層成分釋放和內(nèi)層成分釋放間的時間間隔由具體選擇的屏障層成分和內(nèi)層、屏障層及外層的相對厚度控制。片劑能及時分開不相容成分的溶出，如酶和氯漂白。片劑也能提供洗碗組合物和助漂洗組合物的連續(xù)釋放，從而清洗在漂洗助劑釋放前完成。
壓制-包衣的片劑用于分離不相容的活性成分和脈動釋放一種或多種活性成分。如WO 00/18447中例子所示，壓制包衣的形狀完全不取決于片心的形狀。商業(yè)可購買的壓制包衣機器獲得自例如Korsch America Inc.、Korsch AG子公司和WO 89/11958所述。經(jīng)壓制制備的改進釋放劑型例示于美國專利號5,738,874和6,294,200 WO 99/51209?？赡芡ㄟ^壓制-包衣來生成作為屏障的2-部分殼或釋放延遲包衣，然而壓制-包衣系統(tǒng)受殼厚度和殼組成以及加工成本的限制。例如Gunsel等.，“壓制-包衣和層片劑”(Compression-Coated and Layer Tablets)，《藥物劑型-片劑》(Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets)，H.A.Lieberman，L.Lachman，J.B.Schwartz編(修訂第2版，Marcel Dekker，Inc)247-284頁，揭示了壓制包衣的殼的厚度通常在800和1200微米間。另外，這些作者指出“薄膜包衣的出現(xiàn)排除了許多干包衣的優(yōu)點，因為更大量的片劑可在短時間中用溶于有機或水溶液的成膜劑包衣”。通常，壓制包衣必須含充分量的可壓制物質(zhì)。例如，WO 00/18447的壓制殼使用約30％水平的微晶纖維素。
一種針對低劑量/高效力活性物的方法描述于如美國4,322,449和美國RE31764，它們揭示了制備藥物的方法，包括使用壓電計量系統(tǒng)以在藥物載體上打點液體、溶解或懸浮的活性物質(zhì)。所示方法能精確計量藥物載體上的活性藥物成分。打點受例如管狀或板狀壓電計量系統(tǒng)的影響。然而，在通過狹窄噴嘴時應用高壓后，液體、溶解或懸浮的活性物質(zhì)也可分成具體體積的離散小滴，其中單獨小滴連續(xù)帶電荷且間歇靜電偏向藥物載體。
將模制部分納入傳遞系統(tǒng)在家用產(chǎn)品業(yè)中使用以獲得另外程度的多功能性。包含壓制和模制部分的組合形式已知例如用于傳遞去垢劑。WO 01/49815描述用于洗碗機的組合物，特征是在主要洗滌循環(huán)中充分活化的片劑形式的基本組合物，洗碗機漂洗循環(huán)中在片劑中或片劑上至少一個分離區(qū)具備充分活化的物質(zhì)。這種組合形式的例子包括在主面有半球凹口的壓制片劑部分、適合和附著于壓制部分中凹口的模制球形部分。這種組合的一個限制是兩個部分由于不充分附著和它們間最小接觸表面積而分離的傾向。在這種組合中，模制部分可小于壓制部分中的凹口，如模制部分的直徑至少比壓制部分開口的直徑小約20微米。另外，類似形式可通過壓配組合。在這些形式中，模制部分和壓制部分中開口的尺寸類似。另外，這些組合受界面上可能存在的幾何類型限制。在壓配組合中，界面最深處的模制部分寬度不顯著大于它必須適合的開口寬度。換句話說，壓制部分內(nèi)和外表面間的錐度(draft angle)可以不是負數(shù)。此外，兩部分間的界面或接觸面可不形成聯(lián)鎖。
設(shè)計藥物劑型中另一個重要的機會是產(chǎn)品鑒定和區(qū)別。具容易識別和鑒定的獨特外形的劑型從消費者安全角度和商業(yè)角度都有用。
目前提供獨特劑型鑒定的技術(shù)包括使用凹雕。凹雕是壓印標記，一般通過雕刻或壓印示意圖獲得，例如圖、標記、特征、符號如字母、名字、標識、圖示等或它們的任意組合，以片劑或其它固體劑型，優(yōu)選通過沖壓過程。例如美國專利號5,827,535描述了軟明膠膠囊，它在壓印示意圖上有確定的外表面。美國專利號5,405,642揭示了在白或彩色包衣片劑中突出凹雕的方法，這是通過在所述片劑上噴霧懸浮液，懸浮液包含具不同顏色的填充物質(zhì)、蠟物質(zhì)和溶劑，去除溶劑和過多填充物質(zhì)和蠟物質(zhì)。美國專利號5,405,642的懸浮液包含蠟物質(zhì)和填充物質(zhì)的臨界重量比約1∶3到約1∶12。蠟物質(zhì)太少導致填充物質(zhì)不充分結(jié)合；蠟物質(zhì)太多使填充物質(zhì)與片劑表面結(jié)合過強，因而以后難以去除。用于美國專利號5,405,642的懸浮液的合適溶劑中填充物質(zhì)和染料(如果存在)不溶解。例如，非染色淀粉和纖維素可懸浮于醇如乙醇、異丙醇等，鹵化烴如二氯甲烷、氯仿等。EP 060,023揭示了在彩色(即不是白色)固體物中強調(diào)凹雕的方法，具體是片劑，通過包衣片劑表面和用包含光學各向異性物質(zhì)的包衣膜填充凹雕。獲得片劑表面和凹雕間的光學反差大概是由于片劑表面上和凹雕中光學各向異性物質(zhì)的不同方向。此技術(shù)限于彩色物質(zhì)且僅允許使用光學各向異性填充物質(zhì)。僅在不同差異基礎(chǔ)上的光學效果不特別清晰。
EP 088,556涉及在白或彩色片劑中突出凹雕的方法，通過使所述片劑接觸與片劑表面顏色不同的干、粉末狀物質(zhì)，然后去除不堆積于凹雕中的過多粉末狀物質(zhì)。認為粉末狀物質(zhì)與包衣片劑凹雕的附著好于未包衣片劑的凹雕。粘著附可進一步增加，這是通過使用蠟和粉末狀物質(zhì)的混合物作為堆積物質(zhì)并加熱填充片劑到40-90℃以熔化蠟。最后，外包衣可應用于填充片劑。然而，EP 088,556所示方法有一些問題。首先，發(fā)現(xiàn)粉末狀物質(zhì)與凹雕的附著不令人滿意，因為物質(zhì)表現(xiàn)出松開和脫落的傾向。此問題尤其在外包衣膜應用于填充片劑時產(chǎn)生，且松開的物質(zhì)在外包衣膜上固定，從而產(chǎn)生有斑點的片劑。加入蠟到粉末狀物質(zhì)以改進附著，另一方面，粉末狀物質(zhì)分布的不利影響是它更多粘附于片劑表面且難以去除。一些其它缺點與在干粉末狀物質(zhì)中使用蠟相關(guān)。具體是加熱填充有蠟和粉末狀物質(zhì)的片劑以熔化蠟的必要性引起幾乎不能接受的風險，因為許多藥物是熱不穩(wěn)定的且也許在此過程中顯著變質(zhì)。此外，難以均勻染色蠟和粉末狀物質(zhì)的混合物，又限制有效可能的顏色組合。
美國專利號4,139,589描述生產(chǎn)鑲嵌片劑的過程，包括的步驟將持續(xù)釋放活性成分摻入塑性口香糖塊；將充分即時釋放的藥物活性成分摻入非塑性片劑塊；分別將口香糖塊和片劑塊轉(zhuǎn)變成鑲嵌片劑的片心和外層。一個較佳實施方案包括將片劑塊轉(zhuǎn)變成凹口的預制部件，將口香糖塊轉(zhuǎn)變成片心，使片心插入預制部件的凹口處，將預制部件和片心導入片劑模子，使模子中的預制部件和片心受到壓力。
上述產(chǎn)生具一個或多個分開部分的劑型的所有方法相對費用大、復雜且費時。另外，產(chǎn)生填充凹雕的已知方法在合適物質(zhì)和可獲得表面構(gòu)造和所得劑型的外形方面受限制。除了上述填充物質(zhì)本身的限制，片劑包底衣必須非粘附性足以使填充物質(zhì)在熱包衣盤中滾動時被消除。這些方法不能產(chǎn)生填充凹雕，其填充物質(zhì)高于片劑表面或甚至與片劑表面完全齊平。現(xiàn)有技術(shù)產(chǎn)品僅可具有微壓平、磨損的填充物質(zhì)表面或與片劑表面有關(guān)的凹面。
制藥業(yè)中另一個顯著的挑戰(zhàn)是通過標準化來最小化生產(chǎn)和包裝成本的機會。許多藥物可以一些不同強度的片劑來使用以方便不同需要的不同病人服藥。通常，較高強度片劑與具較低量活性成分的片劑相比更重且更大。處理和包裝成本可通過一種劑型來降低，此劑型設(shè)計為具有在相同大小片劑中適應多種不同劑量藥物的多功能性，在同一性和強度方面仍容易被病人和保健專業(yè)人士識別。
所有在片心上形成殼的現(xiàn)有技術(shù)方法都共有普遍的限制，殼的形狀取決于且一般符合片心的形狀。常規(guī)封裝和涂糖衣過程共有的其它限制包括高成本和復雜性、包衣或殼厚度的限制、膠囊二等分和/或包衣間產(chǎn)生突起的縫。
此外，分離藥物劑量中不相容成分對配方設(shè)計師提出重大的挑戰(zhàn)。本領(lǐng)域針對此挑戰(zhàn)主要使用相對費用大和化時的包衣顆粒、多層壓制片劑或壓制包衣的方法。
藥物劑型配制中另一個重大的挑戰(zhàn)是提供多種釋放分布。本領(lǐng)域針對此挑戰(zhàn)主要使用包衣顆粒、或噴霧為多個活性成分或壓制片劑包衣，所有這些都增加生產(chǎn)過程的成本和復雜性。
將模制部分納入傳遞系統(tǒng)在家用產(chǎn)品業(yè)中使用以獲得另外程度的多功能性。含壓制和模制部分的組合形式已知例如用于傳遞去垢劑。WO 01/49815描述用于洗碗機的組合物，特征是在主要洗滌循環(huán)中充分活化的片劑形式的基本組合物，洗碗機漂洗循環(huán)中，在片劑中或片劑上至少一個分離區(qū)具備充分活化的物質(zhì)。這種組合形式的一個例子包括在主面有半球凹口的壓制片劑部分、適合和附著壓制部分中凹口的模制球形部分。然而，這種組合的一個限制是兩個部分由于不充分附著和它們間最小接觸表面積而分離的傾向。在這種組合中，模制部分可小于壓制部分中的凹口，如模制部分的直徑至少比壓制部分開口的直徑小的20微米。另外，類似形式可通過壓配組合。在這些形式中，模制部分和壓制部分中開口的尺寸可以類似。另外，這些組合受界面上可能存在的幾何類型限制。在擠配組合中，界面最深處的模制部分寬度不顯著大于它必須適合的開口寬度。換句話說，壓制部分內(nèi)和外表面間的“錐度”可以不是負數(shù)。此外，兩部分間的界面或接觸面可不形成聯(lián)鎖。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供一種劑型，包含至少一種活性成分和包含第一種模制物質(zhì)的第一部分和包含第二種物質(zhì)的第二部分，其中第二種物質(zhì)成分與第一種物質(zhì)不同，第一和第二種物質(zhì)在界面上連接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種劑型，包含至少一種活性成分、包含第一種模制物質(zhì)的第一部分、包含與第一種物質(zhì)成分不同的第二種物質(zhì)的第二部分、位于第一和第二部分間的第三部分。
本發(fā)明的劑型有利地提高一些應用的多功能性，包括傳遞藥物、營養(yǎng)品和/或糖膏的劑型，可改進不規(guī)則形狀底物的吞咽能力或提供市場中有價值的獨特和舒適的美學品質(zhì)。
本發(fā)明的劑型也有利地提供有成本效益的方式以確保可接受的內(nèi)含物均一性和改進處理低劑量/高效力活性成分的安全性。當?shù)蛣┝炕钚猿煞痔幱诳闪鲃訝顟B(tài)時，可均勻散布在模制部分。這排除了與壓片混合中粉末分離相關(guān)的問題，使工人接觸可能的灰塵吸入減少到最低限度，灰塵含高效力活性成分。
通過本文所提供的詳細描述，本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯然的。
發(fā)明的概述本發(fā)明的劑型包含至少一種活性成分、包含第一種模制物質(zhì)的第一部分、包含與第一種物質(zhì)成分不同的第二種物質(zhì)的第二部分。例如，第二種物質(zhì)可以是壓制物質(zhì)如壓制粉末。第一和第二部分的表面在界面上連接，從而界面上第一部分的表面完全適共形于界面上第二部分的表面。
在一個實施方案中，第一部分包含熱塑性物質(zhì)。
在另一個實施方案中，第一種模制物質(zhì)完全沒有直徑為0.5到5.0微米的孔。
在又一個實施方案中，第一部分包含泡沫。
在另外一個實施方案中，第一部分包含充氣物質(zhì)。
在另一個實施方案中，活性成分用釋放-改進的包衣包衣。
在又一個實施方案中，第一和第二部分在界面充分接觸。
在另外一個實施方案中，界面以鄰接形式。
在另一個實施方案中，第一和第二部分在界面重疊。
在又一個實施方案中，第一和第二部分在界面聯(lián)鎖。
在另外一個實施方案中，第一和第二部分在浸入水介質(zhì)時分解。
在另一個實施方案中，劑型進一步包含位于第一和第二部分間的第三部分。
在又一個實施方案中，第三部分包括第一和第二種物質(zhì)的化學反應產(chǎn)物。
在另外一個實施方案中，第三部分對于劑型中所含的一種或多種活性成分是不能滲透的。
在另一個實施方案中，第三部分對于水是不能滲透的。
在又一個實施方案中，第三部分作為第一或第二部分所含的一種或多種活性成分通過的屏障。
在另外一個實施方案中，第三部分功能是控制第一或第二部分所含的一種或多種活性成分的通過。
在另一個實施方案中，第三部分包含允許一種或多種活性成分通過的開口。
在又一個實施方案中，第三部分包括微電子裝置。
在另外一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的顏色。
在另一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的不透明性。
在又一個實施方案中，第一和第二部分在酸、堿或中性水介質(zhì)中具有不同的溶解性。
在另外一個實施方案中，第一和第二部分在酸、堿或中性水介質(zhì)中具有不同的溶出率。
在另一個實施方案中，第一和第二部分在酸、堿或中性水介質(zhì)中具有不同的崩解時間。
在又一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的親水性。
在另外一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的拓撲結(jié)構(gòu)。
在另一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的彈性。
在又一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的可塑性。
在另外一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的抗張強度。
在另一個實施方案中，第一和第二部分具有不同的結(jié)晶性。
在又一個實施方案中，第一和第二部分各包含至少一種活性成分，以不同速度釋放活性成分。
在另外一個實施方案中，第一部分通過注射模塑獲得。
在另一個實施方案中，第二部分是底物，第一部分直接在第一部分上形成。
在又一個實施方案中，第一部分包含至少一種活性成分。
在另外一個實施方案中，第二部分包含至少一種活性成分。
在另一個實施方案中，第一和第二部分各包含至少一種可相同或不同的活性成分。
在又一個實施方案中，第一部分進一步包含一個插入物。
在另外一個實施方案中，第二部分進一步包括一個插入物。
在另一個實施方案中，插入物是模制的。
在又一個實施方案中，第一部分包含在第二部分中。
在另外一個實施方案中，至少一種活性成分能溶出，且活性成分的溶出符合USP關(guān)于即時釋放含活性成分的片劑的技術(shù)要求。
在另一個實施方案中，第二種物質(zhì)是壓制物質(zhì)。
在又一個實施方案中，第一部分或第二部分或兩者都包含微電子裝置。
在另外一個實施方案中，殼位于第一和第二部分的外表面上。
在另一個實施方案中，界面上第一部分的表面有凹口和突出相應與界面上第二部分表面的凹口和突出完全相反。
在又一個實施方案中，凹口和突出的長度、寬度高度或深度大于10微米。
在另外一個實施方案中，界面表面的區(qū)域為第一或第二部分的主面區(qū)域的至少50％。
在另一個實施方案中，第一部分的整個面與第二部分充分接觸。
在又一個實施方案中，第二部分的整個面與第一部分充分接觸。
在另外一個實施方案中，第二部分的一側(cè)或一面包括一個腔，第一部分與腔的整個表面接觸。
在另一個實施方案中，至少一個第一部分的外表面與至少一個第二部分的外表面齊平。
附圖的概述

圖1A和1B是本發(fā)明一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖2A和2B是本發(fā)明另一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖3A和3B是本發(fā)明又一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖4A和4B是本發(fā)明另外一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖5A和5B是本發(fā)明另一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖6A和6B是本發(fā)明又一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖7A-7C是本發(fā)明另外一個實施方案的頂視、側(cè)視和分解圖。
圖8A-8C是本發(fā)明其它實施方案的側(cè)視圖。
圖9A和9B是本發(fā)明另一個實施方案的頂視和側(cè)視圖。
圖10是本發(fā)明又一個實施方案的側(cè)視圖。
發(fā)明的詳細描述如本文所用，術(shù)語“劑型”應用于任何固體物、半固體或液體組合物，設(shè)計為含具體預定量(即劑量)的某些成分，例如下面定義的活性成分。適當劑型可以是給藥系統(tǒng)，包括用于口服、含服、直腸施用、局部、經(jīng)皮或粘膜傳遞、或皮下移植、或其它移植的給藥系統(tǒng)；或用于傳遞礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)藥、口腔護理劑、食用香料等的組合物。本發(fā)明優(yōu)選劑型考慮為固體，然而它們可含液體或半固體組分。在一個具體較佳實施方案中，劑型是口服系統(tǒng)，用于傳遞藥物活性成分給人的胃腸道。在另一個較佳實施方案中，劑型是含藥學上失活成分的口服“安慰劑”系統(tǒng)，劑型設(shè)計為外形與具體藥物活性劑型相同，如可用于控制臨床研究以測試例如具體藥物活性成分的安全性和功效。
用于本發(fā)明劑型的合適活性成分包括例如藥物、礦物質(zhì)、維生素和其它營養(yǎng)藥、口腔護理劑、食用香料和它們的混合物。合適藥物包括鎮(zhèn)痛劑、抗炎癥制劑、抗風濕藥、麻醉劑、抗組胺劑、鎮(zhèn)咳藥、抗生素、抗感染劑、抗病毒劑、抗凝血劑、抗抑郁劑、抗糖尿病制劑、鎮(zhèn)吐藥、抗氣脹藥、抗真菌劑、鎮(zhèn)痙藥、食欲抑制劑、支氣管擴張劑、心血管制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)制劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、減輕充血劑、利尿劑、祛痰藥、胃腸制劑、偏頭痛制劑、暈動病產(chǎn)物、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、骨質(zhì)疏松癥制劑、聚二甲基硅氧烷、呼吸制劑、助睡劑、尿道制劑和它們的混合物。
合適口腔護理劑包括呼吸清涼劑、牙齒增白劑、抗微生物劑、牙齒礦化劑、齲齒抑制劑、局部麻醉劑、粘液保護劑等。
合適食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷味、水果味、巧克力、香草、泡泡糖味、咖啡味、利口酒味和組合等。
合適胃腸劑的例子包括抗酸劑如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、二羥基鋁碳酸鈉；刺激性輕瀉劑如比沙可啶、波希鼠李皮、二羥蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、脫氫膽酸和它們的混合物；H2受體拮抗劑如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替?。毁|(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑或蘭素拉唑；胃腸細胞保護劑如硫糖鋁和米索前列醇；胃腸促動藥如普卡必利、用于幽門螺旋桿菌的抗生素如克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝唑；抗腹瀉劑如地芬諾酯和洛哌丁胺；葡萄糖吡咯；鎮(zhèn)吐藥如昂丹司瓊、鎮(zhèn)痛劑如美沙拉明。
在本發(fā)明的一個實施方案中，活性劑可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卡必利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉明、鉍、抗酸劑以及藥學上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
在發(fā)明的另一個實施方案中，活性劑選自鎮(zhèn)痛藥、抗炎癥制劑、解熱藥如非甾族抗炎癥藥物(NSAIDs)，包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；乙酸衍生物如吲哚美辛、雙氯芬酸、舒林酸、托美汀等；芬那酸衍生物如甲芬那酸、甲氯滅酸、氟芬那酸等；二苯羧酸衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及奧昔康如吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一個具體較佳實施方案中，活性劑選自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡布洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普檢洛芬、噻丙芬以及藥學上可接受鹽、衍生物和它們的混合物。
在發(fā)明的又一個實施方案中，活性劑可選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞米昔布以及藥學上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
在發(fā)明的另外一個實施方案中，活性劑可選自假麻黃堿、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、艾司咪唑、特非那定、弗克芬德、洛拉塔丁、地氯雷他定、doxilamine、去甲艾司咪唑、丁替利嗪、它們的混合物以及藥學上可接受鹽、酯、異構(gòu)體和它們的混合物。
合適聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，它們揭示于美國專利號4,906,478、5,275,882和6,103,260，各內(nèi)容全部本文納入供參考。如本文所用，術(shù)語“西甲硅油”指更廣泛種類的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
活性成分或成分以治療有效的量存在于劑型中，此量在口服時產(chǎn)生所需治療反應并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。在確定這些量時，必須如本領(lǐng)域已知考慮施用的具體活性成分、活性成分的生物利用度特征、劑量方案、病人年齡和重量及其它因素。在一個具體實施方案中，第一或第二部分包含至少約80％重量的活性成分。
如果活性成分味道令人討厭且劑型在吞咽前要咀嚼或在口中分解，活性成分可如本領(lǐng)域已知用味道掩蔽包衣包衣。合適味道掩蔽包衣的例子描述于美國專利號4,851,226、美國專利號5,075,114和美國專利號5,489,436。也可使用商業(yè)購買的味道掩蔽活性成分。例如，用乙基纖維素封裝的醋氨酚顆粒或通過凝聚過程的其它聚合物可用于本發(fā)明。凝聚-封裝的醋氨酚可從Eurand America，Inc.(Vandalia，Ohio)或Circa Inc.(Dayton，Ohio)商業(yè)購買。
在活性成分包含在劑型的第一或第二部分的實施方案中，至少部分活性成分可如本領(lǐng)域已知任選用釋放-改進包衣包衣。這有利地提供了改進劑型釋放分布的另外工具。合適釋放改進包衣的例子描述于美國專利號4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819。也可使用商業(yè)購買的改進釋放包衣的活性顆粒。因此，所有或部分一種或多種活性成分可用釋放-改進物質(zhì)包衣。
活性成分或成分可以任何形式存在于劑型中。例如，活性成分可在分子水平散布如在劑型中熔化或溶解，或可以顆粒形式，依次包衣或不包衣。如果活性成分是以顆粒形式，通常顆粒(無論包衣或不包衣)的平均粒徑約1-2000微米。在一個較佳實施方案中，這些顆粒是平均粒徑約1-300微米的晶體。在另一個較佳實施方案中，顆粒是平均粒徑約50-2000微米的小?；蛐∏颍瑑?yōu)選約50-1000微米，最優(yōu)選約100-800微米。
劑型的第一部分通過模塑制備。第一部分可具有任何可模塑的形狀，有與劑型的第二部分接觸的表面區(qū)域。優(yōu)選的是，第一個模塑部分的一個完整面的大部分表面積形狀由第二部分的形狀確定。
劑型的第二部分可通過任何合適方法制備，例如它可模塑或壓制。在一個實施方案中，第二部分有一個或多個主面。如果第二部分被模塑，它可具有任何能模塑的形狀。
可用于第一或第二部分的模塑形狀(如果模塑)包括截短的錐；多面體如立方體、棱椎、棱柱等；或具有一些非平面空間圖像幾何的形狀如圓錐體、圓柱體、球、圓環(huán)等。
如果第二部分被壓制，它可具有任何能壓縮的形狀。用于壓制劑型的合適形狀包括片劑形狀，如下(片劑形狀與壓制工具形狀相反)形成自《Elizabeth公司片機設(shè)計訓練手冊》(The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual)(ElizabethCarbide Die Co.Inc.，第7頁(McKeesport，Pa)(納入本文供參考)所述的壓縮工具形狀1.淺凹面2.標準凹面3.深凹面4.特深凹面5.改進的球凹面6.標準凹面平分7.標準凹面雙平分8.標準凹面歐洲平分9.標準凹面部分平分10. 雙重半徑11. 斜面和凹面
12.平面13.平面-斜邊緣(F.F.B.E.)14.F.F.B.E.平分15.F.F.B.E.雙平分16.環(huán)17.微凹18.橢圓19.卵形20.膠囊21.矩形22.正方形23.三角形24.六角形25.五角形26.八角形27.菱形28.箭頭29.彈30.桶31.半月形32.盾33.心臟34.杏仁35.房子/家板36.平行四邊形37.梯形38.圖8/條紋鐘(Bar Bell)39.蝴蝶領(lǐng)結(jié)40.不規(guī)則三角形第二部分一個或多個面的表面可以顯著平滑，即具有僅在顯微鏡水平的缺口或突出，寬度、深度或高度小于約20微米。另外，第二部分一個或多個面的表面可具有結(jié)構(gòu)特征，即缺口或突出的寬度、深度或高度大于約20微米，如大于約50微米，或大于約100微米，或從約1000微米到約30,000微米。在第二部分一個或多個面的表面具有結(jié)構(gòu)特征的實施方案中，表面可含壓紋(凸起)或凹陷(鋸齒凹口)設(shè)計。例如，第二部分一個或多個面的表面可含凹口、凹雕、字母、信號或圖案如圖或標識。另外，第二部分一個或多個面的表面可含覆蓋其大部分表面積的一種或多種凹陷，例如至少約10％或至少約20％或至少約30％或至少約50％的面的表面積。一類在主面有凹口的壓制片劑描述于例如WO 01/85437中，它描述了用壓制機生含腔片劑的過程。WO 99/6157描述了片劑，它壓制自顆粒物質(zhì)，具有接受另外成分或成分混合物的腔。
在發(fā)明的一個實施方案中，第一個模制部分的表面完全共形于第二部分的表面。如本文所用，“完全共形”指第一個模制部分的表面與第二部分表面的形狀和紋理相反，從而第一和第二部分在它們之間的界面充分接觸。如本文所用，“充分接觸”指至少第一部分一個面的大部分表面積與至少第二部分一個面的大部分表面積接觸。
發(fā)明的劑型也可包括藥學上可接受輔劑，含例如防腐劑、甜味劑如阿斯帕坦酰、乙酰舒法鉀、三氯半乳蔗糖和糖精；香料、抗氧化劑、表面活性劑和著色劑。
在一個實施方案中，至少一種活性成分的溶出度特性符合USP對于即時釋放含活性成分的片劑的技術(shù)要求。在需要活性成分被吸收到動物體循環(huán)的實施方案中，活性成分優(yōu)選能在接觸液體時溶解，如水、胃液、腸液等。例如，對于醋氨酚片劑，USP 24規(guī)定在pH5.8磷酸緩沖液中以50rpm使用USP設(shè)備2(槳式)，至少80％劑型中所含的醋氨酚在服藥后30分鐘內(nèi)從中釋放，對于布洛芬，USP 24規(guī)定在pH7.2磷酸緩沖液中以50rpm使用USP設(shè)備2(槳式)，至少80％劑型中所含的布洛芬在服藥后60分鐘內(nèi)從中釋放。參見USP 24,2000版本，19-20頁和856頁(1999)。在另一個實施方案中，至少一種活性成分的溶出度特性被修飾，如受控、持續(xù)、展延、遲緩、延長、延時等。在一個具體實施方案中，劑型的一部分提供活性成分第一次劑量的即時釋放，劑型的另一部分提供所含相同或不同活性成分第二次劑量的改進釋放。
本發(fā)明劑型的第一部分包括模制物質(zhì)。在一個較佳實施方案中，模制物質(zhì)可獲得自可流動物質(zhì)?？闪鲃游镔|(zhì)可以是在約37和250℃溫度間可流動的任何食用物質(zhì)，它在約-10和約35℃溫度間是固體或能形成凝膠。當它處于流體或可流動狀態(tài)時，可流動物質(zhì)可包含溶解或熔化組分以及溶劑如水。溶劑可通過干燥部分或全部去除。合適的可流動物質(zhì)包括成膜聚合物、膠凝聚合物、水膠體、低熔點疏水性物質(zhì)如脂肪和蠟、非結(jié)晶碳水化合物等。
在發(fā)明的一個實施方案中，可流動物質(zhì)包括明膠。明膠是一種天然、熱膠凝聚合物。它是白蛋白類的衍生蛋白質(zhì)的無味和無色混合物，白蛋白一般溶于溫水。普遍使用兩類明膠-A類和B類。A類明膠是酸處理原料的衍生物。B類明膠是堿處理原料的衍生物。明膠的含水量以及Bloom強度、組成和原始明膠加工條件確定了它在液體和固體間轉(zhuǎn)變的溫度。Bloom是明膠凝膠強度的標準量度，大致與分子量相關(guān)。Bloom定義為移動半英寸直徑塑料活塞4mm到6.67％明膠凝膠所需的重量克數(shù)，明膠凝膠在10℃保持17小時。在一個較佳實施方案中，可流動物質(zhì)是水溶液，包含20％275Bloom豬皮明膠、20％250Bloom骨明膠和約60％水。
其它優(yōu)選可流動物質(zhì)可包括蔗糖-脂肪酸酯；脂肪如可可油，氫化植物油如棕櫚仁油、棉子油、葵花油和豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂，蠟如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、蠟大戟蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石臘；含脂肪的混合物如巧克力；無定形玻璃上的糖形式如用于制造硬糖形式、過飽和溶液中的結(jié)晶糖如用于制造軟糖形式；碳水化合物如糖-醇(例如山梨糖醇、麥芽糖醇、甘露醇、木糖醇)、或熱塑性淀粉；低濕度聚合物溶液如水中含量至約30％的明膠和其它水狀膠體混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。
在發(fā)明的一個實施方案中，可流動物質(zhì)可包含成膜劑如纖維素脂，例如羥丙基甲基纖維素或改性淀粉如蠟質(zhì)玉米淀粉；任選膨脹劑如聚碳水化合物，例如聚葡萄糖或麥芽糖糊精；任選增稠劑如水膠體，例如黃原膠或角叉萊膠、或糖如蔗糖；任選增塑劑，例如聚乙二醇、丙二醇、植物油如蓖麻油、甘油和它們的混合物。
本領(lǐng)域已知的任何成膜劑適用于本發(fā)明的可流動殼物質(zhì)。合適成膜劑的例子包括但不限于聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羥丙基淀粉、羥乙基淀粉、支鏈淀粉、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丁基甲基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)、羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物、明膠、蛋白質(zhì)如乳清蛋白質(zhì)、可凝固蛋白如白蛋白、酪蛋白和酪蛋白分離物、大豆蛋白和大豆蛋白分離物、預膠凝淀粉以及它們的聚合物、衍生物和混合物。
一個合適的羥丙基甲基纖維素化合物是HPMC 2910，它是取代程度約1.9的纖維素醚且羥丙基摩爾取代為0.23，在化合物總重量基礎(chǔ)上含約29％到約30％的甲氧基和約7％到約12％的羥丙基基團。HPMC 2910可以商品名METHOCEL E.METHOCEL E5從Dow Chemical Company購買，它是適用于本發(fā)明的一個HPMC-2910等級，如Ubbelohde粘度計所確定，在2％水溶液中20℃時粘度約4到6cps(4到6毫帕-秒)。類似地，METHOCEL E6是適用于本發(fā)明的另一個HPMC-2910等級，如Ubbelohde粘度計所確定，在2％水溶液中20℃時粘度約為5到7cps(5到7毫帕-秒)。METMOCEL E 15是適用于本發(fā)明的另一個HPMC-2910等級，如Ubbelohde粘度計所確定，在2％水溶液中20℃時粘度約15000cps(15毫帕-秒)。如本文所用，“取代程度”指附著于脫水葡萄糖環(huán)的取代基團的平均數(shù)，“羥丙基摩爾取代”指每摩爾脫水葡萄糖的羥丙基摩爾數(shù)。
如本文所用，“改性淀粉”包括已通過交聯(lián)修飾、化學修飾以改進穩(wěn)定性、或物理修飾以改進溶解性質(zhì)的淀粉。如本文所用，“預膠凝淀粉”或“速溶淀粉”所指的改性淀粉被預濕潤，然后干燥以提高它們的冷水溶解性。合適改性淀粉可商業(yè)購買自一些供應商例如A.E.Staley Manufacturing Company和NationalStarch&Chemical Company。一種合適改性淀粉包括預膠凝蠟質(zhì)玉米衍生淀粉、它們的衍生物、共聚物和混合物，衍生淀粉可以商品名PURITY GUM和FILMSET從National Starch&Chemical Company商業(yè)購買。這種蠟質(zhì)玉米淀粉通常在淀粉總重量基礎(chǔ)上含約0％到約18％的直鏈淀粉和約100％到約88％的支鏈淀粉。
合適木薯糊精包括以商品名CRYSTAL GIM或K-4484從NationalStarch&Chemical Company商業(yè)購買的糊精，它們的衍生物如來源于自木薯的改性食物淀粉，它以商品名PURITY GUM 40從National Starch&Chemical Company商業(yè)購買，以及它們的共聚物和混合物。
本領(lǐng)域已知的任何增稠劑適用于本發(fā)明的成膜組合物。這種增稠劑的例子包括但不限于水膠體(本文也稱為膠凝聚合物)如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、角叉萊膠、他拉敏、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、Whelan、rhamsan、zooglan、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、它們的衍生物和混合物。另外的適合增稠劑包括可結(jié)晶糖如葡萄糖(右旋糖)、果糖等以及它們的衍生物和組合。
合適黃原膠包括以商品名KELTROL 1000、XANTROL 180或K9B310從C.P.Kelco Company獲得的樹膠。
藥物領(lǐng)域中已知的任何增塑劑適用于本發(fā)明，包括但不限于聚乙二醇；甘油；山梨糖醇；檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油如蓖麻油；表面活性劑如聚山梨醇酯、十二烷基硫酸鈉和二辛基-磺基琥珀酸鈉；丙二醇；甘油一乙酸酯；甘油二乙酸酯；甘油三乙酸酯；天然膠樹膠和它們的混合物。在含纖維素醚成膜劑的溶液中，任選的增塑劑可在溶液總重量基礎(chǔ)上以約0％到約40％的量存在。
可流動物質(zhì)可任選包括輔劑或賦形劑，其中可包含至約20％重量的可流動物質(zhì)。合適輔劑或賦形劑的例子包括防粘劑、濕潤劑、表面活性劑、防沫劑、著色劑、食用香料、甜味劑、不透明劑等。在一個較佳實施方案中，可流動物質(zhì)包含少于5％的濕潤劑，或另外幾乎沒有濕潤劑，如甘油、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙二醇。濕潤劑常規(guī)包括在涂糖衣過程中所用的預形成薄膜中，如美國專利號5,146,730、5,459,983所揭示的濕潤劑，以確保加工中薄膜的適當彈性或可塑性和粘合性。濕潤劑功能是結(jié)合水并使它保持在薄膜中。涂糖衣過程中所用的預形成薄膜通常可包含至約45％的水。缺點是濕潤劑的存在延長干燥過程并不利地影響制成劑型的穩(wěn)定性。
在發(fā)明的一個較佳實施方案中，模制物質(zhì)包含至少約80％如至少約90％的物質(zhì)，物質(zhì)選自成膜劑、膠凝聚合物(水膠體)、低熔點疏水性物質(zhì)、非結(jié)晶碳水化合物和它們的混合物。模制物質(zhì)可通過注射模塑形成，優(yōu)點是最小化或排除對直接-壓制填充物-粘合劑的需要，如微晶纖維素、噴霧干燥乳糖、天然鹽如磷酸鈣、結(jié)晶糖如蔗糖、葡萄糖結(jié)合劑等。這些物質(zhì)會不利地降低模制物質(zhì)的透明性和穩(wěn)定性。模制物質(zhì)優(yōu)選包括少于約10％，如少于約1％或少于約0.1％的直接-壓制填充物-粘合劑。
在另一個實施方案中，模制物質(zhì)通過熱凝固成型制備，使用待批美國專利申請序列號09/966,450,57-63頁所述方法和設(shè)備，本文納入供參考。在此實施方案中，模制物質(zhì)通過將可流動形式的始料注射到制模室來形成。始料優(yōu)選包含活性成分和熱凝固物質(zhì)，溫度高于熱凝固物質(zhì)但熔點低于活性成分的分解溫度。始料在制模室中冷卻和凝固成定型形式(即具有模子的形狀)。
在又一個實施方案中，模制物質(zhì)通過熱循環(huán)成型制備，使用待批美國專利申請序列號09/966,497,27-51頁所述方法和設(shè)備，本文納入供參考。在此實施方案中，模制物質(zhì)通過將可流動形式的始料注射到熱制模室來形成。始料優(yōu)選包含活性成分和熱塑性物質(zhì)，溫度高于熱塑性物質(zhì)的設(shè)置溫度但低于活性成分的分解溫度。始料在制模室中冷卻和凝固成定型形式(即具有模子的形狀)。
根據(jù)此方法，始料必須以可流動形式。例如，它可包含懸浮于熔化基質(zhì)的固體顆粒，如聚合物基質(zhì)。始料可完全熔化或以糊的形式。始料可包含溶于熔化物質(zhì)的活性成分。另外，始料能通過在溶劑中溶解固體來制備，始料成型后溶劑隨之從中蒸發(fā)。
始料可包含需要摻入定型形式的任何食用物質(zhì)，包括活性成分如本文所述活性成分、營養(yǎng)品、維生素、礦物質(zhì)、香料、甜味劑等。始料優(yōu)選包括活性成分和熱凝固物質(zhì)。熱設(shè)置物質(zhì)可以是在約37到約250℃溫度間可流動的任何食用物質(zhì)，它在約0到約-10℃溫度間是固體。優(yōu)選的熱凝固物質(zhì)包括水溶性聚合物如聚二醇、聚環(huán)氧乙烷和衍生物、蔗糖酯；脂肪如可可油、氫化植物油如棕櫚仁油、棉子油、葵花油和豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、磷脂，蠟如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、蠟大戟蠟、蟲膠蠟、微晶蠟和石臘；含脂肪的混合物如巧克力；無定形玻璃上的糖形式如用于制造硬糖形式、過飽和溶液中的結(jié)晶碳水化合物如用于制造軟糖形式；低濕度聚合物溶液如水中含量至約30％的明膠和其它水膠體混合物，例如用于制造“gummi”糖果形式。在一個具體較佳實施方案中，熱凝固物質(zhì)是水溶性聚合物如聚乙二醇。
第一部分可制成任何形狀或大小。例如，可制成不規(guī)則型的第一部分；即形狀的對稱軸不大于一個。也可制成圓柱形的第一部分。模制物質(zhì)能通過任何成型方法制備，如注射模塑。在一個較佳實施方案中，模制物質(zhì)可用本文所述熱凝固方法和設(shè)備來產(chǎn)生。在發(fā)明的另一個較佳實施方案中，模制物質(zhì)通過本文所述熱循環(huán)成型來制備。
本發(fā)明劑型的第一種模制物質(zhì)和第二種物質(zhì)的成分不同。如本文所用，術(shù)語“成分不同”指具有的特征容易通過定性和定量化學分析、物理測試或視覺觀察來分辨。例如，第一和第二種物質(zhì)可含不同成分，或不同水平的相同成分，或第一和第二種物質(zhì)可具有不同的物理或化學性質(zhì)、不同的功能性質(zhì)或視覺上不同。可以不同的物理或化學性質(zhì)例子包括親水性、疏水性、吸濕性、彈性、可塑性、抗張強度、結(jié)晶性和密度?？梢圆煌墓δ苄再|(zhì)例子包括物質(zhì)本身或活性成分的溶出率和/或程度、物質(zhì)分解速度、對活性成分的滲透性、對水或水介質(zhì)的滲透性等。視覺區(qū)別的例子包括大小、形狀、拓撲結(jié)構(gòu)或其它幾何特征、顏色、色調(diào)、不透明性和光澤。
在一個實施方案中，本發(fā)明劑型的第二部分包括壓制物質(zhì)。在發(fā)明的一個較佳實施方案中，第二部分通過壓制粉末獲得。粉末可優(yōu)選包含活性成分和任選包含多種賦形劑如常規(guī)的粘合劑、崩解劑、滑潤劑、填充劑、助流劑等，或其它藥物或非藥物性質(zhì)的微粒物質(zhì)，如用于壓片的失活安慰劑混合物、糖果混合物等。在一個實施方案中，壓制的第二部分包含活性成分、粉末狀蠟(如蟲膠蠟、微晶蠟、聚乙二醇等)、以及任選本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的崩解劑和滑潤劑。
在發(fā)明的一個實施方案中，第二部分獲得自平均粒徑約50到約500微米的粉末混合物。在一個實施方案中，活性成分的平均粒徑約50到約500微米。在另一個實施方案中，主要賦形劑即賦形劑包含至少50％的片心重量，平均粒徑約50到約500微米。在此大小范圍中的顆粒具體用于直接壓制過程。
在發(fā)明的另一個實施方案中，第二部分是從粉末制成的直接壓制片劑，粉末完全沒有水溶性聚合物粘合劑和水合聚合物。此組合物優(yōu)點是維持即時釋放溶出分布、將加工和材料成本減少到最低程度、提供具最佳物理和化學穩(wěn)定性的劑型。
用于壓制部分的合適賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、滑潤劑、助流劑等。
合適填充劑包括水溶性可壓制碳水化合物如糖，包括右旋糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖，糖-醇包括甘露醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇，淀粉水解物包括糊精、麥芽糖糊精等。不溶于水的塑性變形物質(zhì)如微晶纖維素或其它纖維素衍生物、不溶于水的脆性斷裂物質(zhì)如磷酸二鈣、磷酸三鈣等和它們的混合物。
合適粘合劑包括干粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕粘合劑如水溶性聚合物，包括水膠體例如藻酸鹽、瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆、角叉萊膠、他拉敏、阿拉伯樹膠、黃芪膠、果膠、黃原膠、吉蘭糖膠、麥芽糖糊精、半乳甘露聚糖、pusstulan、昆布多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯樹膠、菊粉、果膠、Whelan、rhamsan、zooglan、methylan、幾丁質(zhì)、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、淀粉等；以及它們的衍生物和混合物。
合適崩崩解劑包括羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羥丙基甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。
合適滑潤劑包括長鏈脂肪酸和它們的鹽，如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石和蠟。
合適助流劑包括膠體二氧化硅等。
在一個較佳實施方案中，制備第二部分是通過待批美國專利申請序列號09/966,509，16-27頁所述的壓制方法和設(shè)備，本文納入供參考。具體的是，第二部分用旋轉(zhuǎn)壓縮模件產(chǎn)生，模件包括單一設(shè)備中的填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓制區(qū)、噴射區(qū)和凈化區(qū)，設(shè)備有兩排模具構(gòu)造，如美國專利申請序列號09/966,509的圖6所示。壓制模件的模具優(yōu)選用真空協(xié)助填充，濾器位于各模具或附近。壓制模件的凈化區(qū)包括任選的粉末回收系統(tǒng)以從濾器中回收過多粉末并將過多粉末返回到模具中。
在發(fā)明的另一個實施方案中，第一或第二部分或兩者都可含至少部分一個或多個插入物。插入物可制成任何形狀或大小。例如，可制成不規(guī)則型的插入物；即形狀的對稱軸不大于一個。也可制成圓柱形的插入物。插入物能用常規(guī)技術(shù)制備，如盤制、壓制或成型。在一個較佳實施方案中，插入物用本文所述熱凝固方法和設(shè)備來制備。
在發(fā)明的一個實施方案中，一個或幾個插入物的平均直徑約100到約1000微米。在本發(fā)明的另一個實施方案中，插入物的平均直徑或厚度約10％到約90％的劑型或其部分的直徑或厚度。而在發(fā)明的又一個實施方案中，第一或第二個劑型部分可包含許多插入物。
在本發(fā)明的另外一個實施方案中，第一部分、第二部分或兩者都可包括微電子裝置(如電子“芯片”)，能用作活性成分或控制例如第一和/或第二部分所含活性成分對應于輸入信號的釋放速度。這些微電子裝置的例子如下(1)完整、自身調(diào)節(jié)響應的治療裝置，包括生物傳感器、電子反饋和完全一體化的藥物/對抗釋放裝置。這種裝置排除了對遙測技術(shù)和人干擾，揭示于例如www.chiprx.com/products.html，本文納入供參考。
(2)小型化診斷成像系統(tǒng)，包括含攝影機的可吞咽膠囊，該系統(tǒng)揭示于例如www.givenimaging.com/usa/default.asp，本文納入供參考。
(3)皮下葡萄糖監(jiān)控器，包括可移植或可插入的傳感器裝置，裝置檢測腸液內(nèi)葡萄糖濃度變化并與外部檢測器和數(shù)據(jù)存儲裝置連通。這種裝置揭示于例如www.applied-medical.co.uk/glucose.htm，本文納入供參考。
(4)封裝在人造眼內(nèi)晶狀體中的微顯示視覺協(xié)助裝置。這種裝置包括用于供電、數(shù)據(jù)和時鐘脈沖恢復的接收器，結(jié)合硅CMOS驅(qū)動器電路和微光學的微型LED陣列倒裝芯片，揭示于例如http://ios.oe.uni-duisberg.de/e/，本文納入供參考。微顯示裝置從高動態(tài)范圍CMOS照相機中接受位流+無線能量信號，置于眼外的CMOS照相機產(chǎn)生數(shù)碼黑白照片，通過數(shù)碼信號加工單元(DAP)轉(zhuǎn)變成數(shù)據(jù)速度約1Mbit/s的連續(xù)位流。圖像投射到視網(wǎng)膜上。
(5)微芯片用于刺激受損視網(wǎng)膜細胞，使它們發(fā)出視覺信號到腦，用于黃斑變性或其它視網(wǎng)膜疾患的病人。芯片為2mm×25微米，含約5,000個顯微太陽能電池(“微光電二極管”)，各具有自己的刺激電極。這些微光電二極管將來自圖像的光能轉(zhuǎn)變成電化學脈沖，刺激AMD和RP病人視網(wǎng)膜的剩余功能細胞。這些微芯片揭示于例如www.optobionics.com/artificialretina.htm，本文納入供參考。
(6)用于乳房活組織檢查的一次性“靈巧針”顯示實時結(jié)果。此裝置適合20到21規(guī)格的一次性針，針與電腦相連，針插入疑似損傷中。裝置測量氧分壓、電阻抗、溫度、光散射和吸收性質(zhì)，包括脫氧血紅蛋白、血管形成和組織密度。由于6個同步測量的精確性和裝置的實時性質(zhì)，預期它能超過核心針活組織檢查過程達到的精確水平，并接近與手術(shù)活組織檢查相關(guān)的高精確水平。此外，如果發(fā)現(xiàn)癌，裝置可配置成傳遞多種治療如癌標記、激光熱、低溫、藥物和放射性籽殼。這種裝置揭示于例如www.bioluminate.com/description.html，本文納入供參考。
(7)個人UV-B記錄器，它們是測量和記錄UVB照射的儀器等級裝置且裝進手表面。它們也作為裝飾佩帶。
在一個較佳實施方案中，發(fā)明提供的劑型包括熱循環(huán)模制第一部分和壓制粉末第二部分。
在另一個較佳實施方案中，發(fā)明提供的劑型包括注射模制第一部分和壓制粉末第二部分。
在發(fā)明的一個實施方案中，僅第一部分包括一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另一個實施方案中，僅第二部分包括一種或多種活性成分。在本發(fā)明的又一個實施方案中，僅一種或多種插入物包括一種或多種活性成分。在本發(fā)明的另外一個實施方案中，第一和第二部分都包括一種或多種活性成分。而在本發(fā)明的另一個實施方案中，一個或多個第一部分、第二部分或一種或多種插入物包括一種或多種活性成分?；钚猿煞只虺煞謨?yōu)選能在接觸液體時溶解，如水、胃液、腸液等。
在一部分劑型包括活性成分且另一部分劑型完全沒有活性成分的實施方案中，發(fā)明優(yōu)點是產(chǎn)生一種劑型系統(tǒng)，此劑型設(shè)計為具有在相同大小片劑中適應不同劑量藥物的多功能性，而同一性和強度方面仍容易被病人和保健專業(yè)人士識別。例如，一種具體藥物可以一些不同強度劑型商業(yè)購買。使用本發(fā)明能設(shè)計一系列劑型，其中第二部分包含活性成分且大小根據(jù)所含活性成分量而變化。劑型的模制第一部分可以完全沒有活性成分，大小可根據(jù)第一部分的大小而相反變化，從而用于所含不同強度活性成分的劑型總體大小保持恒定。在一個這種實施方案中，劑型的兩部分可在視覺上不同。例如，劑型的第二部分可以是彩色和/或不透明，劑型的第一部分可以是無色、透明、半透明或半透徹，因此對保健專業(yè)人士和病人提供視覺加強以及不同強度的可用劑型。
通過參考圖1A和1B可獲得對本發(fā)明劑型的總體理解。在圖1A和1B中，描述的劑型2包括含模制物質(zhì)10的第一部分8和含壓制物質(zhì)6的第二部分4。物質(zhì)10和物質(zhì)6成分不同。要理解的是，圖1A和1B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的另一個實施方案描述于圖2A和2B，其中所述劑型22包括的第一部分24含第一種模制物質(zhì)26和第二種模制物質(zhì)27，第二部分28含壓制物質(zhì)30。物質(zhì)26和物質(zhì)27與物質(zhì)30成分各不同。要理解的是，圖2A和2B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的又一個實施方案描述于圖3A和3B，其中所述劑型32包括含模制物質(zhì)36的第一部分34和含壓制物質(zhì)40的第二部分38(如圖3A虛線所示)。物質(zhì)36和物質(zhì)40成分不同。要理解的是，圖3A和3B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的另外一個實施方案描述于圖4A和4B，其中所述劑型42包括含第一種模制物質(zhì)46的第一部分44和第二部分48，48是含第二種模制物質(zhì)50的模制插入物。物質(zhì)46和物質(zhì)50成分不同。要理解的是，圖4A和4B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的另一個實施方案描述于圖5A和5B，其中所述劑型52包括含模制物質(zhì)56的第一部分54和含壓制物質(zhì)60的第二部分58。物質(zhì)56和物質(zhì)60成分不同。要理解的是，圖5A和5B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的又一個實施方案描述于圖6A和6B，其中所述劑型62包括含模制物質(zhì)66的第一部分64和含壓制物質(zhì)70的第二部分68。物質(zhì)66和物質(zhì)70成分不同。要理解的是，圖6A和6B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的另一個實施方案描述于圖7A-7C，其中所述劑型72包括含模制物質(zhì)76的第一部分74和含壓制物質(zhì)80的第二部分78。物質(zhì)76和物質(zhì)70成分不同。如圖7B和7C所示，第一部分74在其一面上有投射75。要理解的是，圖7A-7C中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的其它實施方案描述于圖8A-8C。在圖8A中，所述劑型82包括含模制物質(zhì)86的第一部分84和含壓制物質(zhì)90的第二部分88。物質(zhì)86和物質(zhì)90成分不同。在圖8B中，所述劑型182包括含模制物質(zhì)186的第一部分184和含壓制物質(zhì)190的第二部分188。物質(zhì)186和物質(zhì)190成分不同。如圖8B所示，第一部分184有舌形部分183，183與第二部分188的槽形部分185連接。在圖8C中，所述劑型282包括含模制物質(zhì)286的第一部分284和含壓制物質(zhì)290的第二部分288。物質(zhì)286和物質(zhì)290成分不同。要理解的是，圖8A-8C中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的另一個實施方案描述于圖9A和9B，其中所述劑型92包括含模制物質(zhì)96的第一部分94和含壓制物質(zhì)100的第二部分98。物質(zhì)96和物質(zhì)100成分不同。要理解的是，圖9A和9B中第一和第二部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的又一個實施方案描述于圖10，其中所述劑型102包括含模制物質(zhì)106的第一部分104、含壓制物質(zhì)105的第二部分108、可含模制或壓制物質(zhì)109的第三部分107，優(yōu)選模制物質(zhì)。物質(zhì)106和物質(zhì)105成分不同。物質(zhì)109可與物質(zhì)106或105組成相同或不同，盡管在圖10所述實施方案中物質(zhì)106、105和109成分互不相同。在此實施方案中，第一部分104或第二部分108或兩者都含活性成分。第三部分107可作為屏障防止第一部分104或第二部分108所含一種或兩種活性成分穿過。要理解的是，圖10中第一、第二和第三部分的形狀僅作為說明，不想以任何方式限制本發(fā)明。
在一個實施方案中，第三部分可有一個或多個主面。第三部分可通過任何合適方法制備，例如它能被模制或壓制。如上關(guān)于第一和第二部分所述，第三部分可有多種模制形狀。
在一個具體實施方案中，發(fā)明是雙層片劑，其中第二部分是壓制層，第一部分是模制層，壓制和模制部分間的界面是主要片劑面。
第一種模制物質(zhì)完全沒有直徑為0.5-5.0微米的孔。如本文所用，“完全沒有”指第一種模制物質(zhì)在0.5-5.0微米的孔直徑范圍中具有的孔體積小于約0.02cc/g，優(yōu)選小于約0.01cc/g，更優(yōu)選小于約0.005cc/g。通常壓制物質(zhì)在此孔直徑范圍中具有的孔體積大于約0.02cc/g。在第二或第三部分包含模制物質(zhì)的本發(fā)明實施方案中，第二或第三部分所含模制物質(zhì)同樣完全沒有直徑為0.5-5.0微米的孔?？左w積、孔直徑和密度可用Quantachrome Instruments PoreMaster 60和擠入孔率計確定，并與稱為“Porowin”的計算機軟件程序相聯(lián)。過程記載于Quantachrome InstrumentsPoreMaster操作手冊中。PoreMaster通過壓入非潤濕液體(汞)確定固體或粉末的孔體積和孔直徑，包括清空樣品池中的樣品(透度計)、用汞填充池以使汞包圍樣品，將壓力應用于樣品池，通過(i)壓縮空氣(最大至50psi)；(ii)液水(油)壓發(fā)生器(最大至60000psi)。隨著汞在應用壓力下從樣品外部進入它的孔，通過容量變化測量擠入體積。擠入發(fā)生處的相應孔大小直徑(d)從所謂“Washburn等式”直接計算d＝-(4γ(cos))/P，其中γ液態(tài)汞的表面張力，是汞和樣品表面間的接觸角，且P是應用壓力。
用于測量孔體積的設(shè)備1.Quantachrome Instruments PoreMaster 602.能稱重到0.0001g的分析天平3.干燥器用于測量的試劑1.高純度氮2.三重蒸餾汞3.高壓液體(Dila AX，獲得自Shell Chemical Co.)4.液氮(用于Hg蒸氣冷阱)5.用于清潔樣品池的異丙醇或甲醇6.用于池清潔的液體去垢劑過程樣品保持在密封包裝中或接收在干燥器中直到分析。打開真空汞，汞蒸氣冷阱用液氮充滿，壓縮空氣供應調(diào)節(jié)在55psi，開動儀器并預熱至少30分鐘時間?？胀付扔嫵厝鐑x器手冊所述裝配并記錄其重量。池安裝在低壓站且“僅清空和充滿”選自分析菜單，使用下列設(shè)置精細清空時間1分鐘精細清空速度10粗略清空時間5分鐘然后取出池(充滿汞)并稱重。池然后排空到汞儲存庫，來自各樣品的兩種片劑置于池中并重裝配池。然后記錄池和樣品的重量。然后池安裝在低壓站，低壓選項選自菜單，設(shè)置下列參數(shù)模式低壓精細清空時間10精細清空直到200μHg粗略清空時間10分鐘充注壓力接觸+0.1最大壓力50方向擠入和擠出重復0汞接觸角140汞表面張力480然后開始獲取數(shù)據(jù)。壓力相對累積體積擠入的圖顯示在屏幕上。低壓分析完成后，從低壓站取出池并再稱重。汞上的空間用液壓油充滿，然后裝配單元并安裝在高壓腔。使用下列設(shè)置模式固定速度發(fā)動機速度5起始壓力20終止壓力60,000方向擠入和擠出重復0油充滿長度5汞接觸角140汞表面張力480然后開始獲取數(shù)據(jù)，壓力相對擠入體積的圖形顯示在屏幕上。高壓運轉(zhuǎn)完成后，合并相同樣品的低壓和高壓數(shù)據(jù)分布。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明劑型可用外敷層或殼包衣。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，至少部分的第一部分延伸到第二部分表面下或穿透以確定第二部分的滲透表面區(qū)域。界面表面區(qū)域與滲透表面區(qū)域完全相同，優(yōu)選至少90％的滲透表面區(qū)域。
在本發(fā)明的另外一個實施方案中，界面表面區(qū)域比90％的第一或第二部分的主面區(qū)域大至少10％，優(yōu)選25％，更優(yōu)選至少50％。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，第二部分的一面或一側(cè)包含腔，第一部分接觸腔的整個表面。
本發(fā)明的一個具體優(yōu)點是第一個模制部分或第二部分的橫截面(至少在一個位置)可分別大于第二部分或第一個模制部分內(nèi)的腔開口，腔開口接受第一或第二部分。相反，在現(xiàn)有技術(shù)中，插入物的橫截面必須不大于接受插入物的腔開口。在本發(fā)明的一個較佳實施方案中，第一個模制部分或其部分被位于第二部分內(nèi)的腔接受。因此，第一個模制部分形成“舌”，與第二部分內(nèi)的腔或“凹槽”聯(lián)鎖。這也可表達為第二部分的“錐度”。如本文所用，術(shù)語“錐度”指由腔側(cè)壁和與插入(如第一)部分的面線重直確定的角，描述于例如Rosato等.，《注射模制手冊》(Injection Molding Handbook)601-604頁(第2版，1995)，本文納入供參考。在本發(fā)明中，第二部分的錐度值小于零。然而，在現(xiàn)有技術(shù)組成中，錐度必須為零或正值。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，第一部分的至少一個外表面與第二部分的至少一個外表面齊平。
本發(fā)明通過以下例子進一步闡明，這些例子不想以任何方式限制發(fā)明。
實施例1發(fā)明劑型在一個連續(xù)過程中制成，使用設(shè)備包括熱循環(huán)成型模件和經(jīng)轉(zhuǎn)移裝置連續(xù)相連的壓制模件，如待批美國專利申請序列號09/966,939，14-16頁所述，本文納入供參考。劑型具有圖1A和1B所示結(jié)構(gòu)，包括含第一種模制物質(zhì)的第一部分和含壓制物質(zhì)的第二部分。
第一部分用可流動物質(zhì)制成，包含下列成分
第二部分用干混合物制成，包含下列成分醋氨酚USP(590mg/片劑)、合成蠟X-2068T20(53mg/片劑)、羥基乙酸淀粉鈉(EXPLOTAB)(13.9mg/片劑)、二氧化硅(0.6mg/片劑)和硬脂酸鎂NF(2.4mg/片劑)。如待批美國專利申請序列號09/966,509，16-27頁所述(本文納入供參考)，干混合物在壓制模件上壓制成第二部分。如圖6的美國專利申請序列號09/966,509所示，壓制模件是兩排、旋轉(zhuǎn)設(shè)備，包括填充區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓縮區(qū)、噴射區(qū)和凈化區(qū)。壓制模件的模具用真空協(xié)助充滿，網(wǎng)篩濾器位于各模具的模具壁口。
第二部分經(jīng)轉(zhuǎn)移裝置從壓制模件轉(zhuǎn)移到熱循環(huán)成型模件。轉(zhuǎn)移裝置結(jié)構(gòu)如待批美國專利申請序列號09/966,414的圖3中300所示，描述于51-57頁，本文納入供參考。它包括以懸臂方式附于帶312的許多轉(zhuǎn)移單元304，如待批美國專利申請序列號09/966,414的圖68和69所示。轉(zhuǎn)移裝置旋轉(zhuǎn)并與其連接的熱循環(huán)成型模件和壓制模件同步操作。轉(zhuǎn)移單元304包括固定器330，用于在第二部分圍繞轉(zhuǎn)移裝置移動時保持第二部分。
其次，第一部分在熱循環(huán)成型模件中產(chǎn)生成并連接第二部分，熱循環(huán)成型模件的大體結(jié)構(gòu)示于圖3的共待審批美國專利申請序列號09/966,497。熱循環(huán)成型模件200包含轉(zhuǎn)子202，其周圍安置許多模具單元204。熱循環(huán)成型模件包括儲主206(參見圖4的待審批美國專利申請序列號09/966,497)用于保持物質(zhì)以產(chǎn)生可流動形式的第一部分。此外，熱循環(huán)成型模件提供溫度控制系統(tǒng)以迅速加熱和冷卻模具單元。美國專利申請序列號09/966,497的圖55和56描述了溫度控制系統(tǒng)600。
熱循環(huán)成型模件的具體構(gòu)造示于圖26A的待批美國專利申請序列號09/966,497。熱循環(huán)成型模件包括待批美國專利申請序列號09/966,497的圖26C所示的中央模具組合件212和上模具組合件214，它們配對形成模腔。由于轉(zhuǎn)子202旋轉(zhuǎn)，第二部分裝入中央模具組合件、與靠近的中央和上模具組合件對向。制備第一部分的可流動物質(zhì)在儲主206中加熱到可流動狀態(tài)，注入所得模腔，模腔包含與第二部分相鄰的空間。第一部分在空間中形成。然后可流動物質(zhì)的溫度降低，使進入第一部分的可流動物質(zhì)變硬，第一部分連接壓制的第二部分。模具組合件打開且彈出劑型。
盡管本發(fā)明參考具體實施方案闡述，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然的是可對本發(fā)明進行各種變化和修改，這些明顯屬于本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種劑型，包含至少一種活性成分、含第一種模制物質(zhì)的第一部分和含與第一種物質(zhì)成分不同的第二種物質(zhì)的第二部分，其特征在于，第一和第二部分在界面連接，界面上第一部分的表面完全共形于界面上第二部分的表面。
2.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分包含熱塑性物質(zhì)。
3.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一種模制物質(zhì)完全沒有直徑為0.5到5.0微米的孔。
4.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分包含泡沫。
5.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分包含充氣物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，活性成分用釋放-改進包衣包衣。
7.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在界面上充分接觸。
8.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，界面是以鄰接形式。
9.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在界面上重疊。
10.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在界面上聯(lián)鎖。
11.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在浸入水介質(zhì)時分解。
12.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，所述劑型進一步包含位于第一和第二部分間的第三部分。
13.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分包含第一和第二種物質(zhì)的化學反應產(chǎn)物。
14.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分對于劑型中所含一種或多種活性成分是不能滲透的。
15.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分對于水是不能滲透的。
16.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分作為第一或第二部分所含一種或多種活性成分通過的屏障。
17.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分功能是控制第一或第二部分所含的一種或多種活性成分的通過。
18.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分包含允許一種或多種活性成分通過的開口。
19.如權(quán)利要求12所述的劑型，其特征在于，第三部分包含微電子裝置。
20.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的顏色。
21.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的不透明性。
22.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在酸、堿或中性水介質(zhì)中具有不同的溶解性。
23.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在酸、堿或中性水介質(zhì)中具有不同的溶出率。
24.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分在酸、堿或中性水介質(zhì)中具有不同的崩解時間。
25.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的親水性。
26.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的拓撲結(jié)構(gòu)。
27.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的彈性。
28.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的可塑性。
29.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的抗張強度。
30.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分具有不同的結(jié)晶性。
31.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分各包含至少一種活性成分，以不同速度釋放活性成分。
32.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分通過注射模塑獲得。
33.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第二部分是底物，第一部分直接在第一部分上形成。
34.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分包含至少一種活性成分。
35.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第二部分包含至少一種活性成分。
36.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一和第二部分都包含至少一種可相同或不同的活性成分。
37.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分進一步包含一個插入物。
38.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第二部分進一步包含一個插入物。
39.如權(quán)利要求37或38所述的劑型，其特征在于，插入物是模制的。
40.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分包含在第二部分內(nèi)。
41.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，至少一種活性成分能溶出，且活性成分的溶出符合USP關(guān)于即時釋放含活性成分的片劑的技術(shù)要求。
42.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第二種物質(zhì)是壓制物質(zhì)。
43.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分、第二部分或兩者都包括微電子裝置。
44.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，殼位于第一和第二部分外表面上。
45.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，界面上第一部分表面的缺口和突出相應與界面上第二部分表面的凹口和突出完全相反。
46.如權(quán)利要求45所述的劑型，其特征在于，凹口和突出的長度、寬度高度或深度大于10微米。
47.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，界面表面的區(qū)域為第一或第二部分的主面區(qū)域的至少50％。
48.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第一部分的整個面與第二部分充分接觸。
49.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第二部分的整個面與第一部分充分接觸。
50.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，第二部分的一面或一側(cè)包括一個腔，第一部分與腔的整個表面接觸。
51.如權(quán)利要求1所述的劑型，其特征在于，至少一個第一部分的外表面與至少一個第二部分的外表面齊平。
全文摘要
一種組合劑型，所述劑型包含至少一種活性成分、含第一種模制物質(zhì)的第一部分和含第二種物質(zhì)的第二部分，第二種物質(zhì)成分與第一種物質(zhì)不同。第一和第二部分在界面上連接，界面上第一部分的表面完全共形于界面的第二部分的表面。第一部分或第二部分或它們的組合可包含至少一種活性成分。第一部分、第二部分或兩者也可各包含一個插入物，插入物可含至少一種活性成分。劑型也可包含位于第一部分和第二部分間的第三部分。
文檔編號A61K9/40GK1946378SQ02823542
公開日2007年4月11日 申請日期2002年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月28日
發(fā)明者F·J·布尼克, D·-Y·李, G·P·麥克納利, H·S·索登, M·托馬斯 申請人:麥克內(nèi)爾-Ppc股份有限公司