專利名稱：：調節(jié)釋放劑型的制作方法
背景技術：
：1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及調節(jié)釋放劑型，例如調節(jié)釋放藥物組合物。更具體說，本發(fā)明涉及的調節(jié)釋放劑型具有一個核仁和圍繞該核仁的衣殼。所述核仁含有至少一種活性成分，圍繞的衣殼在該劑型接觸液體介質，如水或胃腸液后，提供了所述活性成分1小時以上的延遲溶解，這種延遲不依賴于液體介質的pH。背景信息長期以來采用調節(jié)釋放藥物劑型，可具體通過減少病人每日必須服用的藥量來優(yōu)化藥物的輸遞和提高病人的順從性。為此目的，常需要減慢劑型中藥物(一類特別優(yōu)選的活性成分)釋放入病人胃腸(g.i.)液的速度，即減緩藥物釋放以提供該藥物在機體中的長時間作用?？诜幱没钚猿煞值诌_機體中其作用部位的速度取決于許多因素，包括藥物通過胃腸(g.i.)粘膜吸收的速度和程度。要被吸收入循環(huán)(血液)系統(tǒng)、藥物必須先溶于胃腸液。許多藥物擴散通過胃腸粘膜比溶解要快，此時，活性成分的溶解就成為藥物吸收的速率限制步驟，通過控制溶解速度就可以控制藥物吸收入病人循環(huán)系統(tǒng)的速度。調節(jié)釋放劑型的重要目標是提供藥物的理想的血濃度與時間的曲線圖(藥代動力學圖或PK)。藥物的PK圖基本上受藥物吸收入血液的速度和藥物從血液消除的速度的支配。理想類型的PK圖在許多因素中取決于具體藥物的活性成分和待治療的生理狀況?？赏ㄟ^輸遞調節(jié)釋放性溶解方式的劑型實現(xiàn)許多藥物和生理狀況的理想PK曲線圖，此時，劑型在病人消化后其中的藥物釋放可按預定時間延遲。遲后期(“遲后時間”)之后可快速釋放活性成分(“延遲后的暴發(fā)性釋放”)或持續(xù)(延長、延時或延遲)釋放活性成分(“延遲后的持續(xù)釋放”)。特別理想類型的調節(jié)釋放PK曲線圖是“脈動式”曲線圖。例如此圖中第一劑量藥物是立即輸遞，然后延遲一段時間，此段時間內，血液中該藥物的治療濃度維持在接近第一劑量的水平，然后或快速釋放或持續(xù)釋放該藥物剩余的劑量。設計調節(jié)釋放系統(tǒng)特別困難方面包括體內延遲時間的可預測性和重復性。生理學系統(tǒng)如人的胃腸道有著很高程度的內在和內部變化，例如小腸運動和pH值的變化。對于重復性和可預測性，需要一種不依賴于調節(jié)釋放藥物劑型所處環(huán)境pH的調節(jié)釋放機制。劑型以減慢的速度(如延遲性、脈動性、持續(xù)性、延長、延時或延遲釋放)輸遞藥物從所周知的機制包括擴散、腐蝕和滲透。一種通過擴散控制的釋放系統(tǒng)，將活性成分包含分布在整個不溶性多孔基質中，活性成分必須擴散通過這種基質才能被病人血流所吸收。在下沉(sink)狀況(即基質表面的藥物濃度大大高于大量溶液中的藥物濃度)下給定時間中藥物釋放的量取決于基質的面積(A)、擴散系數(shù)(D)、基質的孔隙率(E)和曲率(T)、藥物在溶液介質中的溶解度(Cs)、時間(t)和劑型中的藥物濃度(Cp)M＝A(DE/T(2Cp-ECs)(Cs)t)1/2注意上述關系式中，藥物釋放的量通常與時間的平方根成比例。假設劑型中基質的孔隙率和曲率等因素是恒定的，藥物釋放量與時間平方根的圖譜應為線性曲線。常用的通過腐蝕控制的釋放系統(tǒng)，包含一種藥物分布在其中的“基質”。該基質通常含有表面可膨脹的材料，此材料能一層一層地慢慢溶解掉，隨其溶解藥物即釋放出來。這些系統(tǒng)的藥物釋放速度，dM/dt，取決于該基質的剝蝕速度(dx/dt)，基質中藥物的濃度狀況和該系統(tǒng)的表面積(A)dM/dt＝A{dx/dt}{f(C)}此外，上述一項或多項的變化，如表面積的變化，通常導致不恒定的藥物釋放速度。通常，腐蝕控制釋放系統(tǒng)的藥物釋放速度遵循一級動力學規(guī)律。另一種腐蝕控制輸遞系統(tǒng)，采用可膨脹性能通過表面剝蝕慢慢溶解掉的材料，也可用于提供藥用活性成分的調節(jié)釋放。例如，調節(jié)釋放可采用脈動式或重復式作用的輸遞系統(tǒng)，該系統(tǒng)輸送一次立即釋放的劑量，然后經(jīng)過預定的延遲時間后，輸遞后續(xù)劑量。這些系統(tǒng)中，延遲時間(T1)取決于腐蝕層的厚度(h)和基質的腐蝕速度(dx/dt)，后者又取決于基質組分的膨脹速度和溶解度T1＝h(dx/dt)這些系統(tǒng)在給定時間內的藥物釋放累積量通常遵循以下公式M＝(dM/dt)(t-T1)其中dM/dt見以上擴散控制的或腐蝕控制的公式所述，T1是延遲時間。設計劑型常常是采用上述機制的組合以達到某具體活性成分的特別理想的釋放曲線圖。目前的調節(jié)釋放系統(tǒng)受到了用于制造它們的方法以及適合用于當前方法材料的限制?？商峁┱{節(jié)釋放性能的衣殼或包衣通常采用常規(guī)方法，如在包衣盤中噴霧包衣來施加。盤法包衣產生基本上圍繞核仁的一層衣殼。此層衣殼的功能受到其本身限制。可以通過盤法包衣施加多層同心園衣殼，各層具有不同功能，然而這類系統(tǒng)受到了外層衣殼必須先溶解，然后，后續(xù)的各層才能發(fā)揮功能的限制。此外，通過噴霧法施加的包衣組合物受到其粘性限制。噴霧包衣法另一有限性是耗時和成本高。一種提供藥物調節(jié)釋放眾所周知和常用的設計，是采用腸包衣材料，給含藥物的顆粒或劑型的表面包衣。腸包衣材料通常選自僅在某種pH范圍高于典型胃液，例如pH高于5.5、高于6.0、高于pH7.0的液體環(huán)境中才溶解的聚合物系統(tǒng)。雖然這些系統(tǒng)可用于保護某些酸不穩(wěn)定性活性成分免受胃液破壞，或保護胃粘膜不受某些活性成分的損害，但由于胃腸道pH和運動的變化，這些系統(tǒng)用于程控定時調節(jié)釋放系統(tǒng)受到限制。常規(guī)噴霧包衣法實現(xiàn)了pH不依賴性的藥物調節(jié)釋放。例如G.Maffione等在“高粘性HPMC作為膜包衣劑”，Drug.DevelopmentandIndustrialPharmacy(1993)，19(16)，2043-2053中，敘述了一種核仁或片型基質，包圍有一衣殼或包衣，提供了延遲的暴發(fā)性溶解曲線模式。包衣占該核仁重量的12.5-25％。優(yōu)選的包衣配方采用分散在非水性溶劑中的可膨脹膜，其噴霧能力需要低濃度聚合物(5-10％)和用乙醇作為“非水性溶劑”。也已知道盤法包衣輸遞的第一劑量活性成分來自包衣，第二劑量活性成分來自核仁。例如，美國專利4,576.604公開了一種滲透裝置(劑型)，其含有一層壁(包衣)圍繞的藥物小室，包衣中含有立即釋放劑量的藥物，內部藥物小室裝有持續(xù)釋放劑量的藥物。或者，常規(guī)的控釋系統(tǒng)可通過壓縮制備，產生或者堆疊的多層構型，或者核仁和衣殼構型，通過壓縮制備調節(jié)釋放劑型的例子見美國專利5,738,874和6,294,200以及WO99/51209。有可能通過壓縮包衣產生pH不依賴性定時藥物調節(jié)釋放。美國專利5,464,633公開了通過壓縮包衣工藝施加外包衣層的調節(jié)釋放劑型。包衣重量為核仁重量的105-140％，以產生具有所需時間調節(jié)釋放方式的產品。壓縮包衣劑型受到衣殼厚度和衣殼組成的限制。例如，Gunsel等在《藥物劑型表》(PharmaceuticalDosageForms-Tablets)的“壓縮包衣和層狀片劑”(Compression-coatedandlayertablets)”，H.A.Lieberman，L.Lachman和J.B.Schwarty編(第二版，重編和增訂，MarcelDekker有限公司，247-284頁，中揭示的壓縮衣殼厚度通常在800-1200微米之間。本發(fā)明的一個目的是提供一種劑型，該劑型含有一個核仁和圍繞該核仁的衣殼，此核仁含有至少一種活性成分，圍繞核仁的衣殼重量至少是該核仁重量的50％，衣殼在該劑型接觸液體介質時提供所述活性成分1小時以上的延遲溶解，這種延遲不依賴于液體介質的pH。本發(fā)明的其它目的、特征和優(yōu)點本領域技術人員閱讀了以下本發(fā)明詳細描述后將會明白。發(fā)明概述本發(fā)明的劑型含有(a)一個含有至少一種活性成分的核仁，和(b)一圍繞此核仁的模制衣殼，該衣殼在此劑型與液體介質接觸后提供了所述活性成分預定的1小時以上時間的延遲溶解，并且這種延遲不依賴該液體介質的pH。一實施例中，所述衣殼的重量為此核仁重量的至少50％。另一實施例中，所述衣殼的厚度為約500-4000微米。另一實施例中，所述衣殼的厚度為約100-600微米。另一實施例中，所述衣殼的表面光澤為至少約150光澤度單位。另一實施例中，所述衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。另一實施例中，所述衣殼含有至少30％的熱可逆性載體。另一實施例中，所述衣殼含有至少10％的成膜劑。另一實施例中，所述衣殼還含有與核仁中包含的活性成分可能相同或不同的至少一種活性成分。另一實施例中，所述劑型還含有一層覆蓋此衣殼至少一部分的外層包衣，該外層包衣含有至少一種可能與核仁中所含的活性成分可能相同或不同的活性成分。另一實施例中，所述核仁是一種壓縮的片劑。另一實施例中，所述核仁為含有至少一種活性成分的包衣顆粒。另一實施例中，所述核仁通過模壓制備。另一實施例中，所述核仁基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。另一實施例中，所述核仁含有至少約30％重量的熱可逆性載體。另一實施例中，所述核仁含有調節(jié)釋放的賦形劑。另一實施例中，所述衣殼不是施加在核仁上的壓縮包衣。另一實施例中，所述劑型提供了至少一種活性成分的立即釋放，然后延遲至少約1小時，隨后暴發(fā)性釋放至少一種活性成分。另一實施例中，所述衣殼采用無溶劑模制工藝制備。另一實施例中，所述衣殼含有重量至少30％的熱可逆性載體。另一實施例中，所述衣殼含有重量高達55％重量的可膨脹性可腐蝕性疏水材料。另一實施例中，所述衣殼用溶劑為基礎的模制工藝制備。另一實施例中，所述衣殼含有至少10％重量的成膜劑。另一實施例中，所述衣殼含有高達55％重量的調節(jié)釋放的賦形劑。另一實施例中，所述劑型提供了活性成分延遲的暴發(fā)性釋放。另一實施例中，所述劑型提供了活性成分延遲的持續(xù)性釋放。另一實施例中，所述劑型提供了活性成分的脈動釋放方式。另一實施例中，所述核仁或其一部分還含有占其重量約5-15％的衣殼。另一實施例中，所述熱可逆性載體選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及它們的共聚物和組合。另一實施例中，所述成膜劑是聚環(huán)氧乙烷。另一實施例中，所述調節(jié)釋放的賦形劑是一種膨脹性交聯(lián)聚合物。另一實施例中，所述膨脹性交聯(lián)聚合物是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。另一實施例中，所述衣殼還含有一種增塑劑。另一實施例中，所述增塑劑是檸檬酸三丁酯。另一實施例中，所述衣殼用基于溶液的模制工藝制備，該衣殼的重量為核仁重量的約10-60％。附圖簡述圖1為本發(fā)明一實施例的模截面視圖。圖2為實施例1劑型各小時活性成分釋放的百分率。圖3為實施例2劑型各小時活性成分釋放的百分率。圖4為實施例3劑型各小時活性成分釋放的百分率。發(fā)明詳述本文所用術語“劑型”，用于指設計用來包含具體預定量(即劑量)某種成分，如以下定義的活性成分的任何固體、半固體或液體組合物，合適的劑型可以是藥物輸遞系統(tǒng)，包括口服、口頰部給藥、直腸給藥、局部或粘膜輸遞或皮下植入物或其它植入性藥物輸遞系統(tǒng)或輸遞礦物質、維生素和其它營養(yǎng)物的組合物、口腔護理劑型、香味劑和它們的混合物。合適的藥物包括止痛藥、抗炎藥、抗關節(jié)炎藥、麻醉藥、抗組織胺藥、鎮(zhèn)咳藥、抗感染藥、抗病毒藥、抗血凝藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止吐藥、排氣藥、解痙藥、開胃藥、抑制藥、支氣管擴張藥、心血管藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)刺激劑、解充血藥、利尿藥、祛痰藥、腸胃藥、偏頭痛藥、運動病制劑、粘液溶解藥、肌肉松弛藥、骨質疏松制劑、口服避孕藥、聚二甲基硅氧烷類、呼吸系統(tǒng)藥、催眠藥、尿道藥物及其混合物。合適的口腔護理藥包括呼吸清新劑、牙齒增白劑、抗微生物劑型、牙齒增礦物劑、齲齒抵劑型、局部麻醉藥、粘蛋白保護劑。合適的香味劑包括薄荷腦、薄荷、薄荷香精、水果香精、巧克力、香草、口香糖香精、咖啡香精、甜酒香精和組合等。合適的胃腸道藥包括抗酸藥如碳酸鈣、氫氧化鎂、氧化鎂、碳酸鎂、氫氧化鋁、碳酸氫鈉、碳酸二羥化鋁鈉；刺激性輕瀉劑，例如，比沙可啶、鼠李皮、丹蒽醌、番瀉葉、酚酞、蘆薈、蓖麻油、蓖麻油酸、和脫氫膽酸及其混合物；H2受體拮抗劑，例如，法莫替丁(famotadine)、雷尼替丁、西咪替丁(cimetadine)、尼扎替丁；質子泵抑制劑，例如，奧美拉唑或蘭索拉唑；胃腸道細胞防護劑，例如，硫糖鋁(sucraflate)和米索前列醇；胃腸道前動力劑，例如，普卡比利(prucalopride)；對于幽門螺桿菌的抗生素，例如，克拉霉素、阿莫西林、四環(huán)素和甲硝噠唑；抗止瀉藥，例如，苯乙哌啶和洛哌丁胺；甘吡咯溴；止吐藥，例如，昂丹司瓊；鎮(zhèn)痛劑，例如，氨水楊酸(mesalamine)。本發(fā)明另一實施例中，所述活性成分可選自比沙可啶、法莫替丁、雷尼替丁、甲腈咪胍、普卡比利、苯乙哌啶、洛哌丁胺、乳糖分解酶、氨水楊酸、鉍、抗酸劑和它們藥學上可接受的鹽、酯、異構體及其混合物。其中的活性劑選自丙酸衍生的NSAID，例如，布洛芬、萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、吲哚苯丙酸、酮洛芬、氟苯丙酸、吡洛芬、卡洛芬、氧苯丙酸、普拉洛芬、舒洛芬及其藥學上可接受的鹽、衍生物及其組合物。在本發(fā)明的另一項實施方案中，其中的活性劑可選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布及其藥學上可接受的鹽、衍生物及其組合物。在本發(fā)明的另一項實施方案中，其中的活性劑可選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體及其混合物。另一實施例中，所述活性成分選自止痛藥，抗炎藥和退熱藥，如非類固醇抗炎藥(NSA1D)包括丙酸衍生物如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；醋酸衍生物如吲哚美辛，雙氯芬酸、舒林酸、托美丁等；滅酸衍生物如甲滅酸、氯甲滅酸、氟滅酸等；柳聯(lián)苯羧酸(biphenylcarbodylicacid)衍生物如二氟尼柳、氟苯柳等；以及昔康類，例如，吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。特別優(yōu)選的實施例中，所述活性成分選自丙酸衍生的NSA1D，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非諾洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奧沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬和它們的藥學上可接受的鹽、衍生物和組合。在本發(fā)明一具體實施例中，所述活性成分選自醋氨酚、乙酰水楊酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、雙氯芬酸、環(huán)苯扎林、美洛昔康、羅非昔布、塞來昔布和它們的藥學上可接受的鹽、酯、異構體和混合物。在本發(fā)明的另一項實施方案中，其中的活性劑可選自偽麻黃素、苯丙醇胺、氯苯吡胺、右美沙芬、苯海拉明、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定(desloratadine)、西替利嗪及其混合物及其藥學上可接受的鹽、酯、異構體及其混合物。合適的聚二甲基硅氧烷的例子包括但不限于二甲硅油和西甲硅油，見美國專利4,906,478；5,275,822和6,103,260所述。各專利內容納入本文作參考，本文用的術語“西甲硅油”指更廣泛類型的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。所述活性成分在該劑型中以治療有效量存在，該有效量口服后能產生所需的治療反應，本領域技術人員不難確定。確定待給予藥物的具體活性成分的有效量時，必須考慮該活性成分的生物利用度特性、劑量方案、患者年齡與體重和其它因素，這是該領域知道的。通常，所述劑型含有至少5％重量，優(yōu)選含有至少50％重量的活性成分。一優(yōu)選實施例中，所述核仁含有至少25％重量的活性成分(根據(jù)核仁重量計算)。所述活性成分可以任何形式存在于該劑型中。例如，活性成分可以分子水平分數(shù)，如融化或溶解在該劑型中；或可以是顆粒形式，從而可包衣或不包衣。如果活性成分是顆粒形式，則此顆粒(不論包衣或不包衣)通常的平均粒子大小約為1-2000微米。一優(yōu)選實施例中，這種顆粒是平均粒子大小約1-300微米的晶體。另一優(yōu)選實施例中，這些顆?；蛐K平均粒子大小約50-2000微米，優(yōu)選約50-1000微米，最優(yōu)選約100-800微米。本發(fā)明某些實施例中，如本領域所知，所述活性成分的至少一部分用調節(jié)釋放包衣包裹。其優(yōu)點是提供了最優(yōu)化的該劑型釋放活性成分方式的一種額外手段。合適的調節(jié)釋放包衣的例子見美國專利4,173,626；4,863,742；4,980,170；4,984,240；5,286,497；5,912,013；6,270,805和6,322,819。也可采用市場上購得的具有調節(jié)釋放包衣的活性顆粒。因此，可用調節(jié)釋放材料包衣一種或多種活性成分的全部或一部分。本發(fā)明某些實施例中，可通過采用其它外層包衣覆蓋所述衣殼來進一步提高實現(xiàn)本發(fā)明設計的劑型和可行性程度。可用已知方法，如噴霧、浸漬、印制、滾桶包裹、壓縮或通過模制施加附加的外層包衣。這類實施例中，本發(fā)明的劑型包括含有至少一種活性成分的核仁；圍繞該核仁的模制衣殼，該衣殼當所述劑型接觸液體介質后，提供了所述活性成分預定的延遲1小時以上的溶解，并且這種延遲不依賴于該液體介質的pH；和覆蓋所述衣殼至少一部分的外層外衣。一特別優(yōu)選實施例中，所述劑型是一種脈動式藥物輸遞系統(tǒng)，此系統(tǒng)中的外層包衣含有立即釋放的一種活性成分(外層包衣的活性成分的溶解性符合美國藥典對所用具體活性成分的即釋放劑型的規(guī)定)。實施例中如要求活性分成被吸收入動物的循環(huán)系統(tǒng)中，該活性成分宜在與液體如水、胃酸、腸液等接觸時能夠溶解。一實施例中，至少一種活性成分的溶解特性符合美國藥典含有該活性成分的即刻釋放藥片的規(guī)定。例如，對于醋氨酚(撲熱息痛)片劑，USP24規(guī)定在pH5.8磷酸緩沖劑中，采用USP裝置2(漿葉)攪拌50rpm，該劑中含的醋氨酚在攪拌后30分鐘內釋放至少80％，對于布洛芬片劑，USP24規(guī)定在pH7.2磷酸緩沖液中，采用USP裝置2(漿葉)攪拌50rpm后60分鐘內，該片劑中所含的布洛芬釋放至少80％。見USP24，2000版19-20和856(1999)頁。在至少立即釋放一種活性成分實施例中，該立即釋放的活性成分優(yōu)選包含在所述衣殼中或其表面，如包裹駐留在該衣殼的至少一部分中。另一實施例中，至少一種活性成分的溶解特性是緩慢的，如可控的、持續(xù)的、延長的、延時的或延遲的等。在至少一種活性成分是調節(jié)釋放方式的實施例中，該調節(jié)釋放的活性成分優(yōu)選包含在核仁中。圖1顯示本發(fā)明一實施例的橫截面圖，圖中核仁2含有活性成分，衣殼4圍繞核仁2，提供了該劑型接觸液體介質后所述活性成分1小時以上的延遲溶解，這種溶解的延遲不依賴該液體介質的pH。衣殼材料的重量是核仁材料重量的至少50％。本發(fā)明的核仁可通過任何合適的方法制備包括例如壓縮或模制。根據(jù)其制備的方法，此核仁含有活性成分和各種賦形劑(可用作賦予核仁所需物理性能的無活性成分。)一實施例中，此核仁用壓縮方法制備，所用設備見美國待批專利申請09/966,590，16-17頁所述，其內容本文作為參考。具體說，此核仁采用包括填裝區(qū)、置入?yún)^(qū)、壓縮區(qū)、噴射區(qū)和凈化區(qū)的旋轉式壓縮模塊制備，此模子的一裝置中具有雙排模孔結構，見美國專利申請09/966,509中附圖所示。該壓縮模塊的模子宜借真室泵幫助填充，濾網(wǎng)位于各模子中或附近。該壓縮模塊中的凈化區(qū)包括一任選的粉末回收系統(tǒng)以回收濾網(wǎng)的多余粉末并將粉末送回模子中。在采用壓縮制備核仁或其一部分的實施例中，如本領域所知，合適的賦形劑包括填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、滑粉等。在用壓縮和其它可賦予活性成分調節(jié)釋放材料制備核仁的實施例中，該核仁優(yōu)選還含有壓縮的調節(jié)釋放的賦形劑。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的填充劑包括水溶性可壓縮碳水化合物如糖。包括右旋葡萄糖、蔗糖、麥芽糖和乳糖；糖醇包括甘露糖醇、山梨糖醇、麥芽糖醇、木糖醇；淀粉水解物包括糊精和麥芽糊精等；水不溶性可塑變形物質如微晶纖維素或纖維素衍生物，水不溶性易碎材料如磷酸二鈣、磷酸三鈣等和它們的混合物。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的粘合劑，包括干性粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等；濕性粘合劑如水溶性聚合物包括水凝膠如海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜、tara、阿拉伯膠、凝膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、scleroglucan、阿拉伯膠、菊芬、果膠、whelan，rhamsan，、菌膠團、methylan、甲殼質、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖，聚乙烯吡咯烷酮，纖維糖醛、淀粉等和它們的衍生物及混合物。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的崩解劑，包括淀粉甘醇鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素、淀粉、微晶纖維素等。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的潤滑劑，包括長鏈脂肪酸和其如硬脂酸鎂和硬脂酸、滑石和蠟。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的助流劑，包括膠體二氧化硅等。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的調節(jié)釋放的賦形劑，包括可膨脹和腐蝕的親水性材料、不溶性可食性材料、pH依賴的聚合物等。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的用作調節(jié)釋放的賦形劑的可膨脹和腐蝕的親水性材料，包括水可膨脹纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱可塑聚環(huán)氧乙烷、丙烯酸酯聚合物，水凝膠，陶土、膠凝化淀粉和可膨脹交聯(lián)聚合物及它們的衍生物，共聚物和組合。適合的水可膨脹纖維素衍生物包括羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)羥丙基纖維素，羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)如從Dow化學制品公司購買的商品名為METHOCELK4M、METHOCELK15M和METHOCELK100M的商品，羥基異丙基纖維素、羥丁基纖維素、羥苯基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇例子包括聚乙烯二醇。合適的熱可塑聚環(huán)氧乙烷的例子包括聚氧乙烯。合適的丙烯酸酯聚合物的例子包括甲基丙烯酯二乙烯基苯共聚物，聚甲基甲丙烯酯CARBOPOL(高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物和共聚物)等。合適的水凝膠例子包括海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、κ-角叉菜、ι-角叉菜、tara、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、scleroglucan、阿拉伯膠、菊芬、果膠、whelan，rhamsan，、菌膠團、methylan、甲殼質、環(huán)糊精、脫乙酰殼多糖。合適的白陶土例子包括綠土如斑脫土、高嶺土和laponite、聚三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，及它們的衍生物和混合物，合適的膠化淀粉例子包括酸水解淀粉，可膨脹淀粉如淀粉甘醇酸鈉及其衍生物。合適的可膨脹交聯(lián)聚合物例子包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適合用壓縮法制備核仁或其一部分作為調節(jié)釋放的賦形劑的不溶性可食性材料，包括水不溶性聚合物和低融點疏水材料。合適的水不溶性聚合物例子包括乙基纖維素、聚乙烯醇、乙烯醋酸酯、聚乙酸內酯、乙酸纖維及其衍生物，丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物等及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的低溫融化疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯、磷酯和蠟。合適的脂肪例子包括氫化植物油如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化豆油和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸例子包括蔗糖脂肪酸脂、單、雙和三甘油脂，甘油二十二酸酯、甘油酰棕櫚硬脂酸脂，甘油酰單硬脂酸脂，甘油酰三硬脂酸脂，甘油酰三月桂酸脂、甘油酰肉豆蔻酸脂、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酰和硬脂酰聚乙二醇-32甘油脂。合適的磷脂例子包括磷脂酰膽堿，磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。適合的蠟例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟；含脂肪的混合物如巧克力等。適合用壓縮法制備核仁或其一部分作為調節(jié)釋放的賦形劑的pH依賴性聚合物包括腸衣纖維衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸，羥丙基甲基纖維素乙酰琥珀酸鹽，乙酰鄰苯二甲酸纖維素，天然樹脂如紫膠和和玉米蛋白；腸衣乙酸酯衍生物如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸衣丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基甲丙烯酸酯)1∶2，和商品名EUDRAGITL購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基甲丙烯酸)1∶1等及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。適合用壓縮法制備核仁或其一部分的藥學上可接受的輔佐劑防腐劑、高強度增甜劑，如天冬甜素、丁磺氨鉀、蔗糖精和糖精芳香劑、著色劑、抗氧化劑，表面活性劑，保溫劑等和它們的混合物。本發(fā)明某些優(yōu)選實施例中，采用制模法制備所述核仁或衣殼或它們的一部分。這些實施例中，用可流動性材料制備所述核酸或衣殼或它們的一部分，可流動性材料可以是任何可食用材料，在37℃-25℃之間溫度可流動，而在-10℃-80℃之間，如在-10℃-5℃之間或-10℃-35℃之間溫度時是固體，半固體或可形成凝膠。當其是液體或可流動狀態(tài)時，該可流動材料可包括溶解的或融化的組分和任選的溶劑如水、有機溶劑或它們的組合。用干燥法可部分或基本上除去這些溶劑。適合制模法制備核仁或衣殼或它們一部分的可流動材料包括熱可塑材料、成膜劑、增稠劑如膠凝化聚合物或水凝膠，低融點疏水材料，非晶體化碳水化合物等?？闪鲃硬牧系暮线m融化組分包括熱可塑材料，低融點疏水材料等?？闪鲃拥暮线m材料，包括成膜劑、增稠劑如膠凝化聚合物或水凝膠，非體化碳水化合物等。適合制模法制備核仁或衣殼或它們一部分的用作可流動性的材料，包括熱可塑材料，當加熱時可成模和成形。包括水溶性和水不溶性聚合物二種，通常是線性非交聯(lián)，毗鄰聚合物鏈間無強的氫鍵。合適的熱可塑材料例子包括熱可塑水可膨脹纖維素衍生物、熱可塑水不溶性纖維素衍生物、熱可塑乙烯聚合物、熱可塑淀粉、熱可塑聚亞烷基醇、熱可塑聚環(huán)氧乙烷和兩性糖玻璃等，及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的熱可塑可膨脹纖維素衍生物的例子包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)。合適的熱可塑水不溶性纖維素衍生物的例子包括乙酸纖維素(CA)、乙基纖維素(EC)、乙酸纖維素丁酯(CAB)、丙酸纖維素。合適的熱可塑乙烯聚合物的例子包括聚乙烯醇，聚乙烯乙酯(PVA)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，合適的熱可塑淀粉的例子見美國專利5,427,619中所述，其內容本文作參考。合適的熱可塑聚環(huán)氧乙烷的例子包括分子量約100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷。其它合適的熱可塑材料包括無定形玻璃形式的糖，如制備硬糖果所用的那些。適合用于本發(fā)明可流動材料中的成膜劑是本領域已知道的，合適的成膜劑例子包括但不限于能形成膜的水可溶聚合物、能形成膜的蛋白質、能形成膜的水不溶性聚合物、和能形成膜的pH依賴性聚合物。合適的能形成膜的水溶性聚合物包括水溶性乙烯支鏈淀粉、甲乙基淀粉羧甲基淀粉、預膠凝淀粉和能形成膜的改性淀粉。水可膨脹纖維素衍生物如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基甲基纖維素(HEMC)、羥丁基乙基纖維素(HBMC)、羥乙基乙基纖維素(HEEC)和羥乙基羥丙基甲基纖維素(HEMPMC)；水可溶性共聚物如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物，聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚環(huán)氧乙烷和聚乙烯吡咯烷酮共聚物及它們的衍生物和組合。合適的膜形成蛋白可以是天然的或化學修飾的包括明膠、乳清蛋白，肌原纖維蛋白、可凝集蛋白如白蛋白，酪蛋白，酪蛋白酸鹽和酪蛋白分離物，大豆蛋白和大豆蛋白分離物，玉米蛋白及它們的聚合物衍生物和混合物。合適的膜形成水不溶性聚合物包括例如乙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯乙酯，聚乙酸內酯，乙酯纖維及其衍生物，丙烯酸、甲基丙烯酸，丙烯酸共聚物等及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的膜形成pH依賴性聚合物包括腸衣纖維素如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酯、羥丙基甲基纖維素乙酰琥珀酸酯、乙酰纖維素鄰苯二甲酯；天然樹脂如紫膠和玉米蛋白；腸衣乙酸酯衍生物如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸衣丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基甲丙烯酸酯)1∶2，和商品名EUDRAGITL購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基甲丙烯酸)1∶1等及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。用作熱可塑膜形成水溶性聚合物的適合羥丙基甲基纖維素化合物是“HPMC2910”，是一種纖維素酯，摩爾置換度約1.9，羥丙基摩爾置換度約0.23，根據(jù)此化合物重量級含有約29-30％的甲氧基和約7-12％的羥丙基。HPMC可購自Dow化學制品公司，商品名為METHOCELE。METHOCELE5是適合于用于本發(fā)明的一類HPMC-2910，在20℃2％水溶液中用Ubbelohde粘度計測定的粘度為約4-6cps(4-6毫帕-秒)。類似地，METHOCELE6是適合于用于本發(fā)明的另一類HPMC-2910，在20℃2％水溶液中用Ubbelohde粘度計測定的粘度為約5-7cps(5-7毫帕-秒)。METHOCELE15是適合于用于本發(fā)明的另一類HPMC-2910，在20℃2％水溶液中用Ubbelohde粘度計測定的粘度為約1000cps(15毫帕/每秒)。本文所用“置換度”指結合于葡糖苷環(huán)的取代基團平均數(shù)，“羥丙其摩爾置換度”指每分子葡糖酐的羥丙基摩爾數(shù)。合適的聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物購自BASF公司，商品名KOLLICOATIR。“變性淀粉”在這里包括通過交聯(lián)、化學修飾變性以提高穩(wěn)定性或最佳表現(xiàn)，或通過物理修飾變性以提高穩(wěn)定性或最佳表現(xiàn)的淀粉?；瘜W修飾淀粉的例子是本領域熟知的，通常包括經(jīng)化學處理的發(fā)生某些羥基和酯基或醚基被置換的那些淀粉。當相鄰淀粉分子的兩羥基化學連接時，改性淀粉中可發(fā)生交聯(lián)?！邦A膠凝化淀粉”或“速溶淀粉”指經(jīng)預先濕化然后干燥的改性淀粉，以提高它們在冷水中的溶解性。合適的改性淀粉可購自同家供貨商，如A.E.Staley制造公司和國立淀粉和化學制品公司(NationalStarch&ChemicalCompany)，。合適的膜形成改性淀粉包括預膠凝化蠟樣玉米衍生淀粉可購自國立淀粉和化學制品公司，商品名PURlTYGUM和FKMSET，及它們的衍生物、共聚物和混合物。根據(jù)淀粉的總重量這種蠟樣玉米淀粉通常含有約0-18％的直鏈淀粉和約100-80％的支鏈淀粉。另一合適的膜形成改性淀粉包括羥丙基化淀粉，該淀粉中的某些羥基通常用氫化丙烯處理被羥丙基酯化。具有膜形成性能的合適的羥丙基淀粉的一個例子可購自GrainProcessing公司，商品名PURE-COTEB790。用作成膜劑的合適木薯淀粉糊精可購自國立淀粉和化學制品公司商品名CRYSTACGUM或K-4484，其衍生物如木薯的改性食物淀粉可購自國立淀粉和化學制品公司，商品名PURlTYGUM40，及它們的共聚物和混合物。本領域已知道可用于可流動性材料中的增稠劑，其例子包括但不限于水凝膠(本文又稱為膠凝化聚合物)、陶土、膠凝化淀粉和微晶化碳水化合物，及它們的衍生物、共聚物和混合物。合適的水凝膠(本文又稱為膠凝化聚合物)例子如海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、角叉菜、tara、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、Sceleraglncan、阿拉伯膠、菊芬、果膠、Whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、甲殼質、環(huán)糊精，、脫乙酰殼多糖。合適的陶土例子包括綠土，如斑脫土、高嶺土和laponito，、聚三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，及它們的衍生物和混合物。其它的增稠性水凝膠包括低水份聚合物溶液如明膠和其它水凝膠的混合物，其水含量約30％，如圖示制備“口香糖”形式的那些。合適的可晶體化碳水化合物包括單糖和寡糖，單糖中的乙醛糖如阿洛糖的D和L異構體、阿卓糖、葡萄糖、甘露糖、古洛糖、艾灶糖、半乳糖、塔羅糖和乙酮糖如果糖的D和L異構體、和山梨糖與其氫化同類物如葡萄糖醇(山梨醇)，優(yōu)選甘露醇。寡糖中優(yōu)選1，2-二糖的蔗糖和海藻糖，1.4-二糖的麥芽糖、乳糖和纖維二糖和1.6-二糖的龍膽二糖和密二糖，以及三糖密三糖，以及已知的蔗糖異構化形式如異麥芽糖及其氫化同類物異麥芽糖。還原二糖(如麥芽糖和乳糖)其它氫化形式(如麥芽糖醇和乳糖醇)也是優(yōu)選的。此外，優(yōu)選戉醛糖的氫化形式如D和L核糖、阿拉伯糖、木糖和來蘇糖和醛四糖的氫化形式如赤蘚糖和蘇糖；分別以木糖醇和赤蘚糖醇為示范例。本發(fā)明一實施例中，所述可流動性材料包括明膠作為膠凝化聚合物。明膠是一種天然熱膠凝聚合物，它是通常溶于溫水的蛋白類產生的無味無色混合物。常用的二類明膠是A型和B型。A型明膠是酸處理原材料的衍生物，B型明膠是堿處理原材料的衍生物。明膠中的水份及其白化(Bloom)強度、組成和和明膠加工條件，決定了它在液體和固體之間的轉變溫度。白化是明膠強度的標準測定方法，與分子量大致相關。白化定義為保溫17小時的6.67％明膠中移動半英寸直徑塑料木塞4mm所需要的克重。優(yōu)選實施例中，可流動性材料是含20％275白化豬皮明膠、20％250白化骨明膠和約含60％水的水溶液。合適的黃原膠包括購自CPKolco公司的產品，商品名KELTROL1000、XANTROL180或K9B310。本文的“酸水解淀粉”，是一種用稀酸在低于淀粉膠凝點溫度時處理淀粉懸液所產生的改性淀粉。酸水解時，顆粒形式的淀粉保持在淀粉液中，通過中和中止水解反應，一旦達到所需水解程度即過濾和干燥，結果表明降低了淀粉聚合物的平均分子大小。酸水解淀粉(也稱煮沸淀粉)傾向比相同的天然淀粉的熱粘度低得多，冷卻時凝膠更強。本文所用的“膠凝化淀粉”包括與水混合并加熱到足夠高溫度能形成溶液，而在冷卻至低于淀粉膠凝點溫度時形成凝膠的那些淀粉。膠凝化淀粉的例子包括但不限于酸水解淀粉，如購自GrainProcessing公司的商品PURE-SETB950、羥丙基磷酸二淀粉，如購自司一公司的面品PURE-GELB990及其混合物。適合用模制法制備核仁或衣殼或它們的一部分的作為可流動性材料成分的低融點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯，磷脂和蠟質。合適的脂肪例子包括氫化植物油，如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化大豆油和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯例子包括蔗糖脂肪酸脂，單、雙和三甘油脂、甘油二十二酸脂、甘油酰棕櫚酰硬脂酸脂、甘油酰單硬脂酸脂，甘油酰三硬脂酸脂，甘油酰三月桂酸脂，甘油酰肉豆蔻酸脂、GlycoWax-932。月桂酰聚乙二醇-32甘油脂、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油脂。合適的磷脂例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合適的蠟質例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟，紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。合適用模制法制備核仁或衣殼或它們的一部分的作為可流動性材料成分的任選溶劑，包括水、極性有機溶劑如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮等；非極性有機溶劑如氯亞甲烯等及其混合物。用模制法制備核仁或衣殼或它們的一部分的作為可流動性材料成分任選含有輔佐劑或賦形劑，它們可占該可流動性材料重量的30％。合適的輔佐劑或賦形劑的例子包括增塑劑、防粘劑、濕潤劑、表面活性劑、防起泡劑、著色劑、香味劑、甜味劑、遮光劑等。合適用制模法制備核仁或衣殼或它們的一部分的增塑劑包括但不限于聚乙二醇、丙二醇遮、丙三醇、山梨醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、葵二酸二丁酯；植物油如蓖麻油、菜油、橄欖油和芝麻油。表面活性劑如聚山梨十二烷基硫酸鈉、琥珀酸二辛酯磺酸、單乙酰甘油、雙乙酰甘油、三乙酰甘油、天然膠、三醋精、檸檬酸乙酰三丁酯、草酸二乙酯、蘋果酸二乙酯、富馬酸二乙酯、丙二酸二乙酯、鄰苯二甲酸二辛酯，琥珀酸二丁酯、甘油三丁酯、氫化蓖麻油、脂肪酸、取代的三甘油酯和甘油醇等和/或其其混合物，某些實施例中，所述衣殼基本上無增塑劑，即含有不到1％，或不到0.01％的增塑劑。一優(yōu)選實施例中，可流動性材料含有不到5％的濕潤劑或者基本上無甘油、山梨醇、麥芽糖醇、木糖醇或丙三醇等濕潤劑，傳統(tǒng)上可將濕潤劑包含在包衣過程中用的預形成模中，如授予BannerGelatinProducts公司的美國專利5,146,730和5,459,983中所述，以確保加工過程中膜的充分可彎曲性或可塑性和粘合性，用于包衣過程中的預形成膜通?？珊哌_45％的水。缺點是存在濕潤劑將延長干燥過程，可不利地影響到最后劑型的穩(wěn)定性。本發(fā)明一實施例中，核仁或衣殼或它們的一部分的制備，采用熱制模和待批美國專利申請09/966,430第57-63頁所述裝置，其內容納入本文作參考。此實施例中，將可流動性形式的起始材料灌入模具室形成核仁或衣殼或它們的一部分。該起始材料優(yōu)選含有活性成分和熱設置材料，溫度高于該熱設置材料融化點但低于活性成分的分解溫度。在模具室內冷卻起始材料，并固化成形(即具有模子的形狀)。根據(jù)此方法，起始材料必須是可流動形式，例如可含有懸浮在融化基質(如聚合物基質)中的固體顆粒，起始材料可完全融化或為漿液形式?；蛘撸蓪⒐腆w溶解在一種溶劑中制備起始材料，成模后再將起始材料中的溶劑蒸發(fā)掉。該起始材料可含有需要加入到成形物中的可食用材料，包括活性成分、營養(yǎng)成分、維生素、礦物質、香料、增甜劑等。優(yōu)選起始材料含有活性成分和熱設置材料，該熱設置材料可以是可食用的在37℃-120℃溫度之間可流動但在0-35℃溫度之間為固體的材料，優(yōu)選的熱設置材料包括水可溶性聚合物如聚亞烷二醇，聚環(huán)氧乙烷及衍生物和蔗糖脂肪酸脂；脂肪如可可脂，氫化植物油如棕櫚仁油、棉子油、向日葵油、豆油、單、雙和三甘油脂、磷脂；蠟如巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟，紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。用于制造硬糖的無定形玻璃形式的糖；用于制造軟糖的過飽和糖溶液；低融點聚合物溶液如含水30％以上用于制造口香糖的明膠和其它水凝膠的混合物。在特別優(yōu)選實施例中，該熱設置材料是一種水溶性聚合物如聚乙二醇。本發(fā)明其它實施例中，核仁或衣殼或它們的一部分，采用熱循環(huán)制模法和待批美國專利申請09/966,497等27-51頁所述裝置制備，其內容也納入本文作參考。在此熱循環(huán)模制法和美國專利申請09/966,497的裝置中，熱循環(huán)模制的模子采用了具有圖3所示的整體構型，熱循環(huán)模制的模子2000包括放置在許多?？讍卧?04周圍的202。此熱循環(huán)模制模子包括貯存罐206(見圖4)用于裝制備核仁的可流動材料。此外，此模子有溫度控制系統(tǒng)可快速加熱和冷卻?？讍卧?。圖55和56顯示了這種溫度控制系統(tǒng)600。某些實施例中，采用無溶劑工藝使核仁或其部分成模。這類實施例中，核仁含有的活性成分包含在賦形劑基質中，該基質通常含有至少約30％，如至少約45％重量的熱可逆載體，各種輔佐劑如本領域所知的增塑劑、膠凝劑、強化劑、著色劑、穩(wěn)定劑、防腐劑等可高達重量的30％。該基質還可任選的含有高達重量55％的如下所述一種或多種調節(jié)釋放可模制賦形劑。核仁可以有各種形狀。例如核仁形狀可以是多面體，如立方體、錐體、棱晶等，或可以具有幾何圖形，某些面不是平面，如園錐、截斷園錐、園柱形、球形、塞子形等。某些實施例中，核仁有一個或多個主面，例如核仁是壓制片劑的實施例中，核仁表面與壓制機器中上下沖壓面接觸時形成了兩個相對的主面。這類實施例中，核仁表面通常還含有位于兩主面之間的一種“腹部帶”，系因與壓制機模壁接觸而形成。典型的核仁形狀可采用包括由壓制機形狀而形成的片形，見“Elizabeth公司片劑設計手冊”(Elizabeth硬質合金模具有限公司(ElizabethCarbideDieCo.Inc.)第7頁(McKeesport.Pa)納入本文供參考)所述，有以下形狀(片劑形狀反向對應于壓制機的形狀)1.淺凹面形。2.標準凹面形。3.深凹面形。4.特深凹面形。5.修改的球形。6.標準凹面形對開。7.標準凹面形雙對開。8.標準凹面形歐洲對開。9.標準凹面形部分對開。10.雙放射形。11.斜面形和凹面形。12.平面形。13.平面斜邊形(F.F.B.E.)。14.平面斜邊形對開。15.平面斜邊形雙對開。16.環(huán)形。17.旋渦形。18.橢圓形。19.卵圓形。20.膠囊形。21.矩形。22.正方形。23.三角形。24.六角形。25.五角形。26.八角形。27.菱形。28.箭頭形。29.子彈形。30.桶形。31.半月形。32.盾形。33.心形。34.杏仁形。35.家用盤碟形。36.平行四邊形。37.梯形。38.圖8/柱鐘形。39.蝴蝶結形。40.不正三角形。本發(fā)明一實施例中，核仁包括多個部分，例如第一和第二部分，可用相同或不同方法和不同技術配合制備這些部分。如本文所述的熱循環(huán)模制和熱設置模制法。例如第一和第二部分都可用熱循環(huán)模制和熱設置模制法制備。核仁的第一和第二部分中可存在相同或不同的活性成分?；蛘?，核仁的一部分或多部分可基本上沒有活性成分。本發(fā)明某些實施例中，核仁或其一部分的功能賦予了其所含至少一種活性成分的調節(jié)釋放性能。這類實施例中，如前所述用壓縮法制備核仁或核仁的一部分，優(yōu)選含有壓縮的調節(jié)釋放的賦形劑。這類實施例中，如前所述用模制法制備的核仁或核仁部分優(yōu)選含有調節(jié)釋放性可成模賦形劑。在核仁或其一部分功能是可腐蝕性基質，其中分散的活性成分以持續(xù)延長或延遲方式釋放的實施例中，該核仁部分優(yōu)選含有選自可膨脹可腐蝕性親水材料、pH依賴性聚合物及其組合物的調節(jié)釋放性可壓制或可成模賦形劑。在核仁或其一部分功能是可擴散性基質，活性成分以持續(xù)、延長、延時或延遲方式從中釋放的實施例中，該核仁部分優(yōu)選含有選自不溶性可食用材料和孔前體材料組成的調節(jié)釋放性賦形劑，或者在用模制法制備核仁的一部分的實施例中，熱可逆載體可通過溶解和形成活性成分釋放的孔或通道而發(fā)揮功能?？捎媚Ｖ品ú捎脽o溶劑工藝或基于溶劑的工藝制備本發(fā)明的衣殼，這取決于制備方法。衣殼通常含有各種賦形劑，用來賦予衣殼所需性能。衣殼中可任選地含有一種或多種活性成分。在用無溶劑模制工藝制備衣殼的實施例中，衣殼通常含有至少約30％，如至少約45％重量的熱可逆載體，衣殼還可任選含有高達55％重量級的調節(jié)釋放的賦形劑，衣殼還可任選地含有高達30％總重量的各種增塑劑、輔佐劑和賦形劑。在用無溶劑制模法制備衣殼的某些實施例中，調節(jié)釋放的賦形劑優(yōu)選可膨脹可腐蝕性親水材料。用基于溶劑的模制工藝制備衣殼的實施例中，衣殼通常含有至少約10％重量，如至少約12％或至少約15％重量或至少20％重量，或至少25％重量的成膜劑。此時，基于溶劑的模制衣殼可任選含有高達55％重量的調節(jié)釋放的賦形劑。基于溶劑的模制衣殼還可任選含有高達30％總重量的各種增塑劑、輔佐劑和賦形劑。用無溶劑模制法制備核仁或衣殼或它們的一部分的合適的熱可逆運載載體，是熱可塑材料，通常其融點溫度低于110℃，更優(yōu)選在約20℃-100℃之間，用于無溶劑模制法的合適的熱可逆載體的例子，包括熱可塑聚亞烷基二醇、熱可塑聚環(huán)氧乙烷、低融點疏水材料、熱可塑聚合物、熱可塑淀粉等。用于熱可逆運載載體的熱可塑聚亞烷基二醇包括分子量約100-20,000，如100-8,000，約1000-8000的聚乙二醇。合適的熱可塑聚環(huán)氧乙烷包括分子量約100,000-900,000道爾頓的聚環(huán)氧乙烷.用于熱可逆載體合適的低融點疏水材料包括室溫時為固體的脂肪.、脂肪酸脂、磷脂和蠟、含脂混合物如巧克力等。合適的脂肪例子包括氫化植物油如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化豆油和游離脂肪酸及其鹽。適合的脂肪酸脂例子包括蔗糖脂肪酸脂，單、雙和三甘油脂、甘油二十二酸脂、甘油酰棕櫚酰硬脂酸脂、甘油酰單硬脂酸脂，甘油酰三硬脂酸脂，甘油酰三月桂酸脂，甘油酰肉豆蔻酸脂、GlycoWax-932。月桂酰聚乙二醇-32甘油脂、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油脂。合適的磷脂例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合適的蠟質例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟，紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟。合適的用作熱可逆載體的熱可塑聚合物包括熱可塑水可膨脹纖維素衍生物、熱可塑水不溶性聚合物、熱可塑乙烯聚合物。合適的熱可塑水可膨脹纖維素衍生物包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素(CMC)、交聯(lián)羥丙基羥丙基纖維素(HPC)、羥基丁基纖維素(HBC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙乙基纖維素、羥丙丁基纖維素、羥丙乙基纖維素及它們的鹽、衍生物、共聚物和組合。合適的熱可塑水不溶性聚合物包括乙基纖維素、聚乙烯醇、醋酸聚乙烯、聚已酸內酯、乙酸纖維素及其衍生物、丙烯酸、甲基丙烯酸、丙烯酸共聚物等，及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的熱可塑乙烯聚合物包括聚乙烯乙酯、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。合適的用作熱可逆載體的熱可塑淀粉包括美國專利5,427,614中所述的那些，其內容本文作為參考。一實施例中，通過無溶劑模制法制備核仁或衣殼或它們一部分的熱可逆載體選自聚亞烷基二醇、聚環(huán)氧乙烷或其混合物。一具體實施例中，核仁或衣殼或它們的一部分還含有紫膠，作為強化輔佐劑、紫膠用作模制核仁或衣殼或它們一部分的優(yōu)點是其水平只占模制部分重量的約5-15％，而不影響該模制部分溶解對pH的依賴。適合用無溶劑或基于溶劑的模制法制備核仁或其一部分的調節(jié)釋放可模制賦形劑，包括但不限于可膨脹腐蝕性親水材料、pH依賴性聚合物、孔前體材料和不溶性可食用材料。用無溶劑或基于溶劑的模制法制備衣殼的本發(fā)明實施例中，合適的調節(jié)釋放的賦形劑選自可膨脹腐蝕性親水材料、pH依賴性聚合物和不溶性可食用材料。適合用無溶劑模制工藝制備核仁或衣殼或它們一部分的用作調節(jié)釋放的賦形劑的可膨脹腐蝕性親水材料包括水可膨脹纖維素衍生物、聚亞烷基二醇、熱可塑聚環(huán)氧乙烷、丙烯酸聚合物、水凝膠、陶土、膠凝化淀粉、可膨脹交聯(lián)聚合物及它們的衍生物、共聚物和組合。合適的水可膨脹纖維素衍生物的例子包括羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥基異丙基纖維素、羥基丁基纖維素、羥基戊基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥基戊基纖維素、羥丙乙基纖維素、羥丙基丁基纖維素、羥丙乙基纖維素。合適的聚亞烷基二醇的例子包括聚乙二醇。合適的熱可塑聚環(huán)氧乙烷例子包括聚(氧乙烯)。合適的丙烯酸聚合物包括甲丙烯二乙烯苯共聚物、聚甲基甲丙烯酸酯、CARBOPOL(高分子量交聯(lián)丙烯酸均聚物或共聚物)等。合適的水凝膠例子包括海藻膠、瓊脂、瓜爾膠、角豆膠、κ-角叉菜、ι-角叉菜、tara、阿拉伯膠、黃蓍膠、果膠、黃原膠、明膠、麥芽糊精、半乳甘露聚糖、石臍素、昆布多糖、scleroglucan、阿拉伯膠、菊芬、果膠、明膠、Whelan、rhamsan、菌膠團、methylan、甲殼質、環(huán)糊精，、脫乙酰殼多糖。合適的陶土例子包括綠土，如斑脫土、高嶺土和laponito，三硅酸鎂、硅酸鎂鋁等，及它們的衍生物和混合物。合適的膠凝化淀粉包括酸水解淀粉、可膨脹淀粉如淀粉甘醇酸鈉及其后衍生物。合適的可膨脹交聯(lián)聚合物包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)瓊脂和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。適合用模制法制備成?；|或成模核仁或成模衣殼或它們一部分，用作調節(jié)釋放可成模的賦形劑的pH依賴聚合物包括腸衣纖維素衍生物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酯、羥丙基甲基纖維素乙酰琥珀酸酯、乙酰纖維素鄰苯二甲酯；天然樹脂如紫膠和玉米蛋白；腸衣乙酸酯衍生物如聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、乙醛二甲基纖維素乙酸酯；以及腸衣丙烯酸酯衍生物，如基于聚甲基丙烯酯的聚合物，如以商品名EUDRAGITS購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基甲丙烯酸酯)1∶2，和商品名EUDRAGITL購自RohmPharmaGmbH的聚(甲基丙烯酸，甲基甲丙烯酸)1∶1等及它們的衍生物、鹽、共聚物和組合。適合用模制法制備成?；|，核仁、衣殼或它們一部分的用作調節(jié)釋放的賦形劑的孔前體材料包括水溶性有機和無機材料。合適的水溶性有機材料例子包括水溶性聚合物，包括水溶性纖維素衍生物如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素；水溶性碳水化合物如糖和淀粉；水溶性聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇；不溶性可膨脹聚合物如微晶纖維素。合適的水溶性無機材料例子包括氯化鈉和氯化鉀等鹽及它們的混合物。適合模制法制備核仁或衣殼或它們一部分，用作調節(jié)釋放可成模賦形劑的不溶可食用材料包括水不溶性聚合物和低融點疏水材料。合適的水不溶性聚合物例子包括乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯乙酯、聚乙酸內酯，纖維素及其衍生物、丙烯酸酯、甲基內烯酸酯、丙烯酸聚物等及它們的衍生物，共聚物和組合。合適的低融點疏水材料包括脂肪、脂肪酸酯，磷脂和蠟質。合適的脂肪例子包括氫化植物油，如可可脂、氫化棕櫚仁油、氫化棉子油、氫化向日葵油、氫化大豆油和游離脂肪酸及其鹽。合適的脂肪酸酯例子包括蔗糖脂肪酸脂，單、雙和三甘油脂、甘油二十二酸脂、甘油酰棕櫚酰硬脂酸脂、甘油酰單硬脂酸脂，甘油酰三硬脂酸脂，甘油酰三月桂酸脂，甘油酰肉豆蔻酸脂、GlycoWax-932。月桂酰聚乙二醇-32甘油脂、和硬脂酰聚乙二醇-32甘油脂。合適的磷脂例子包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合適的蠟質例子包括巴西棕櫚蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟，紫膠蠟、微晶纖維素蠟和石蠟，含脂肪的混合物如巧克力等。一優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的衣殼不論用無溶劑制模工藝或基于溶劑的制模工藝制備，都基本上設有直徑0.5-5.0微米的孔，本文所用“基本上沒有”指衣殼中直徑0.5-5.0微米的孔體積不到約0.02cc/g、優(yōu)選不到約0.01cc/g，便優(yōu)選不到約0.005cc/g。相反，通常壓縮材料所具有的該直徑范圍的孔體積高于0.02cc/g。用于本發(fā)明衣殼的孔體積、孔直徑和密度可采用QantachromeInstramentsPoremaster60水銀流入孔測量儀和相關的計算機軟件程序的“Porowin”進行測定。此方法見QuomtachromeInstrumentsPoreMasterOperationManual。PoreMaster通過加壓灌入非濕性液體(水銀)來測定固體或粉末中的孔體積和孔直徑，加壓可排空單個小室(透度計)中的樣品，給該小室填充水銀圍繞此樣品，并通過以下方法向樣品小室(油)壓力發(fā)生器(最高達60000psi)。通過加壓下，水銀從樣品外部進入樣品孔后水銀容量的變化來測定流入體積。直接從以下所謂“Washbumd等式”d＝(4γ(cosθ))/P來計算發(fā)生水銀流入孔的相應孔徑(d)，其中γ是液體水銀的表面張力，θ是水銀和樣品之間的接觸角，P是施加的壓力。孔容量測定用的儀器(1)PoreMaster60Quantachrome儀。(2)分析天平，秤重精度0.0001g(3)干燥器。測定所用試劑(1)高純度氮，(2)三蒸水銀，(3)高壓液體(購自DiliAX，ShellChemicalCo.)，(4)液氮(Hg冷蒸氣汽水閥門)，(5)清洗樣品小室用的異丙醇或甲醇，(6)清洗小室用的液體去污劑。過程樣品保存在密封包裝中或干燥器中直到分析時。打開真空泵，用液氮充滿水銀冷蒸氣汽水閥，壓縮氣體調節(jié)至55psi提供。打開此儀器預熱至少30分鐘。按操作說明書安裝空的透度計小室并記錄重量。將小室安置于低壓狀態(tài)，選擇分析手冊中的“排空和單充填(evacuationandfillonly)”選項，并采用以下設置精細排空時間1分鐘，精細排空速度10，粗排空時間5分鐘。取出裝滿水銀的小室并秤重。然后將水銀排空到貯存罐中，將各樣品二片安放在小室中，重安裝小室。記錄小室和樣品重量。小室安置于低壓狀態(tài)，選擇手冊中的低壓選項，設置以下參數(shù)模式低壓，精細排空速度10，精細排空單位200μHg，粗排空時間10分鐘，充填壓力接觸+0.1，最大壓力50，方向灌入和擠出，重復0，水銀接觸角度140，水銀表面張力480。開始獲取數(shù)據(jù)并在銀屏上顯示壓力和灌入容積曲線圖。完成高壓運行后合并同一樣品的數(shù)據(jù)案卷。本發(fā)明的衣殼不論用無溶劑模制工藝還是基于溶劑的模制工藝制備，通常都具有表面光澤。當用本文實施例6方法測定時，至少有約150光澤度單位，如至有少約175光澤度單位，或至少有約190光澤度單位。相反，通常的噴霧包衣光澤值不到約150光澤度單位。消費者喜愛表面高光澤的劑型，因為它們美觀雅致看上去易吞食。衣殼的表面光澤取決于許多因素，包括衣殼的組成、形成衣殼的方法，和如果采用模具，該模具的表面情況。可采用TriCorSystems有限公司(Elgin，IL)的儀器，商品名TRI-COR805A/806H型表面分析系統(tǒng)(TRI-CORMODEL805A/806HSURFACEANALYSISSYSTEM)，按照“TriCorSystemsWGLOSS3.41805A/806H型表面分析系統(tǒng)參考手冊”(1996)的方法來測定本發(fā)明衣殼的表面光澤度，其內容納入本文作參考，改進如下。此儀器采用CCD照相機探頭，利用平面擴散光源，將樣品與參照標準品作比較，測定60度入射角時的平均光澤度值。其操作中，該儀器產生暗淡級別影象。當出現(xiàn)更明亮的像素時表明給定位點存在更多光澤。此儀器也加入了利用分組方法定量測定光澤的軟件，即將類似亮度的像素分組進行平均。由用戶確定“全范圍百分比”或“理想百分比”的設置(也稱為樣品分組百分比設置)，以確定超過域值(認為是一組和該組的平均)的最高像素部分。本文中“域值”定義為不包括在平均光澤值計算中的最大光澤值。因此，背景光澤，或樣品的非發(fā)光澤表面被排除在平均光澤值計算之外。此方法見K.fegley和C.Vesey，”片劑形狀對高光澤膜包衣系統(tǒng)的作用”中所述，可從www.colorcon.com獲得(2002.3.18)，本文納入作為參考，可用其盡量減少不同衣殼形狀產生的影響，和以工業(yè)界相當?shù)墓茊挝粓蟾妗?選擇50％樣品組設置作為表面粗糙度測定最佳接近值模擬數(shù)據(jù)設置。)用校準參考平面(190-228；294度標準，無遮光板，旋轉0，深度0)初步調校此儀器后，可用購自McNeil-PPC有限公司的商品名為ExtraStrengthTYLENOLGelcaps的凝膠包衣囊片產生標準表面光澤度的測定值。可測定這種凝膠包衣囊片樣品的平均光澤度值，同時采用25mm全視野遮光板(190-280)，和使該儀器形成以下設置旋光0，深度0.25英寸，粗域值95，％全范圍50％，折射指數(shù)1.57。然后測定參考標準品的平均表面光澤度值。可按相同方法分別測定各衣殼樣品。衣殼的重量宜為核仁重量的約10-400％。在用無溶劑模制工藝制備的衣殼實施例中，衣殼的重量通常是核仁重量的約50-400％，如核仁的約75-400％、約100-200％。在用基于溶劑的模制工藝制備的衣殼實施例中，衣殼的重量通常是核仁重量的約10-100％，優(yōu)選為核仁重量的約10-60％。當所述劑型量與液體介質如水、胃腸液等接觸時，所述衣殼提供了活性成分的溶解延遲至少約3小時，或至少約4小時，或至少約6小時，或至少約12小時。此延遲期通常受衣殼的厚度、組成或其組合所控制。一實施例中，此延遲期限不依賴于溶液介質或液體環(huán)境的pH值。例如，活性成分在0.1NHCI中溶解的平均遲后時間基本上與活性成分在pH5.5緩沖系統(tǒng)中溶解的平均遲后時間沒有不同?？捎糜诒景l(fā)明的衣殼厚度通常為約50-4000微米。在用無溶劑模制工藝制備的衣殼實施例中，衣殼通常的厚度是約500-4000微米，如約500-2000微米、約800-1200微米。在用基于溶劑的模制工藝制備的衣殼實施例中，衣殼通常的厚度不到約800微米，如約100-600微米、約150-400微米。本發(fā)明一實施例中，所述衣殼還含有至少一種與核仁所含活性成分相同或不同的活性成分。本發(fā)明另一實施例中，所述劑型中所含的至少一種活性成分顯示延遲的暴發(fā)性釋放方式。“延遲的暴發(fā)性釋放方式”指所述劑型在病人吞食后，其中的具體活性成分按預定時間延遲釋放，該遲后期(“遲后時間”)之后是活性成分的快速(立即)釋放。本發(fā)明的衣殼提供了延遲期，優(yōu)選活性成分不以延遲后的暴發(fā)性方式釋放。此類實施例中，延遲后暴發(fā)性釋放的活性成分通常包含在核仁或其一部分中。這些實施例中，核仁可用壓制或模制法制備，配制成立即釋放，這樣在與溶液介質接觸時核仁易于溶解。這類實施例中，核仁優(yōu)選含有崩解劑，和任選地含有其它賦形劑，如填充劑，或選自水可溶性或低融點材料、表面活性劑和保濕劑的熱可塑材料。這些實施例中，遲后期后暴發(fā)性釋放的活性成分的溶解應符合USP含該活性成分即釋片劑的規(guī)定。例如，對于撲熱息痛片劑，USP規(guī)定，在pH5.8磷酸緩沖液中，用USP裝置2(漿葉)，50rpm后30分鐘內，，劑型中含的撲熱息痛至少80％釋放。對于布洛芬，USP規(guī)定，在pH7.2磷酸緩沖液中，用USP裝置2(漿葉)，50rpm后60分鐘內，，劑型中含的撲熱息痛至少80％釋放。見USP24，2000版。19-20和856頁，1999。本發(fā)明另一實施例，所述劑型含有的至少一種活性成分顯示延遲和持續(xù)釋放方式?！把舆t然后持續(xù)釋放方式”指病人吞食所述劑型后，其中具體活性成分的釋放按預定時間延遲了，此段時間延遲之后是該活性成分的持續(xù)(延長、延時或延遲)釋放。本發(fā)明的衣殼提供了遲后期，優(yōu)選基本上以延遲后持續(xù)方式完全釋放活性成分。這類實施例中，核仁的作用可能是，例如可腐蝕性基質、或可擴散性基質或滲透泵。在核仁或其一部分是擴散性基質，活性成分以持續(xù)、伸長、延長或延時方式通過其釋放的實施例中，核仁部分宜含有選自不溶性可食用材料和孔前體材料的調節(jié)釋放的賦形劑?；蛘撸谟媚Ｖ苿悠鞣ㄖ苽浜巳实膶嵤├?，熱可逆載體的作用是溶解活性成分和形成活性成分釋放的孔或通道。在核仁或其一部分是腐蝕性基質，活性成分以持續(xù)、伸長、延長或延時方式在其中擴散的實施例中，核仁部分宜含有選自可膨脹可腐蝕性親水材料、pH-依賴性聚合物及它們的組合的調節(jié)釋放性可壓縮或可模制性賦形劑。一實施例中，所述衣殼不是施加在核仁上的壓制包衣。本發(fā)明將通過以下實施例進行闡明，但這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明。實施例1本發(fā)明的劑型含有包裹核仁的衣殼，此衣殼的制備如下，以下成分用于制備此衣殼表A衣殼材料制備如下將破碎機浸沒在70℃水浴(Retdigi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)中。將聚乙二醇(PEG)3350加入破碎機用刮鏟混合直到所有PEG融化。將經(jīng)過400目篩網(wǎng)過篩的紫膠粉加入融化的PEG并混合直到所有粉末分散。將檸檬酸三乙酯加入融化的PEG并混合1分鐘。加入聚環(huán)氧乙烷(PEO)(MW＝200,000)混合10分鐘。加入交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合2分鐘。提供可流動形式的衣殼材料。采用以下市場上購得的產品作為核仁。表B按以下程序模制此衣殼安裝實驗室規(guī)模的不銹鋼模子(園片形，直徑0.4375英寸)用于將衣殼施加到核仁上。此模子裝配包括模子上部和下部，無溫度控制裝置。將350-450mg的融化衣殼材料加入由模子上下部形成的模腔。將鹽酸偽麻黃素核仁片(B片)插入模腔中。加入其它融化的衣殼材料填滿模腔，手工蓋上模子上部形成模制片劑。10秒鐘后移去模子上部，從模子下部取出模制制品。實施例2本發(fā)明的劑型含有包裹核仁的衣殼，此衣殼的制備如下，以下成分用于制備此衣殼表C衣殼材料以以下方式制備將破碎機浸沒在水浴(Retdigi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)中，水溫設為70℃。將月桂酰聚乙二醇-32甘油酯加入破碎機用刮鏟混合直到所有甘油酯融化。提供可流動形式的衣殼材料。按以下方式采用實施例1實驗室規(guī)模的模子組件將衣殼施加到實施1的核仁上將700-800mg的融化衣殼材料(表C)加入由模子上下部形成的模腔。將鹽酸偽麻黃素核仁片(實施例1)插入模腔中。加入其它融化的衣殼材料填滿模腔，手工蓋上模子上部形成模制片劑。10秒鐘后移去模子上部，從模子下部取出模制制品。實施例3本發(fā)明的劑型含有包裹核仁的衣殼，以下成分用于制備此衣殼表D衣殼材料以以下方式制備將破碎機浸沒在水浴(Retdigi-visc；Antal-Direct，Wayne，PA)中，水溫設為70℃。將PEG3350加入破碎機用刮鏟混合直到所有PEG融化。將羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素加入融化的PEG中混合10分鐘。提供可流動形式的衣殼材料。以下成分用于制備核仁表E按以下方式制備核仁布洛芬通過#20目篩網(wǎng)篩選后加入塑料袋中。羥基乙酸淀粉鈉通過#30目篩網(wǎng)篩選后加入該塑料袋子中。手工搖動混合粉末2分鐘。從第一個塑料袋子中取出一半粉末加入到裝有膠體二氧化硅和硬脂酸鎂的第二個袋子中。手工搖動混合第二個袋子中的粉末1分鐘，然后過#20目篩。將所得粉末混合物加到第一個袋子中手工搖動再混合1分鐘。然后用裝有園凹沖頭和0.3125英寸直徑模子單元的ManestyBeta-press(ThomasEngineering有限公司，HoffmanEstates，IL)將該混合物壓成片子。用實驗室規(guī)模的金屬模子組件(0.5065英寸園形)將衣殼施加到核仁上，該組件包括含有下模腔的模子下部分和含有上模腔的模子上部分構成。該劑型用以下方式制備將400-500mg的融化衣殼材料(表D)加入模子下部組件構成的下模腔。將上述布洛芬片子插入下模腔中。然后將其它融化的衣殼材料加入模子上部組件構成的上模腔中。模子上部組件與下部組件相配形成了劑型。60秒鐘后分開上下模組件，從模子中取出此劑型。實施例4將實施例1-3的劑型中所含活性成分的釋放曲線與其它劑型中同一活性成分的釋放曲線相比較。結果見圖2-4所示。按照以下方法進行所有溶解測定裝置USPI型裝置(Basket，100RPM)介質0.1NHCL和pH5.6磷酸緩沖液，37℃。在2小時時間點將該緩沖液的pH從0.1NHCL換成pH5.6磷酸緩沖液。時間點在0.5，1，2，3，4，6和8小時測定假鹽酸麻黃素樣品。分析分析了以各化合物100％釋放理論濃度制備的鹽酸偽麻黃素和標準品的溶液樣品。采用裝有Waters717自動注射器和Waters486UV檢測儀的HPLC，以214nm波長分析了樣品。用55％乙腈和45％18mM磷酸鉀緩沖液配制移動相。注射體積50微升，跑柱時間8分鐘，泵流速2.0ml/分。所用的柱為Zorbax300-SCX(4.6mm×25cm)。圖2顯示實施例1劑型的活性成分(鹽酸偽麻黃素)對于時間(小時)的釋放百分率，以及市售即刻釋放劑型(CVS制藥有限公司制造的Nasaldecongestant片-表B)偽麻黃素對于時間的釋放百分率。曲線(a)顯示實施例1劑型的鹽酸偽麻黃素釋放。曲線(b)顯示即刻釋放比較片劑的鹽酸偽麻黃素釋放。如圖2所示，實施例1的劑型顯示了活性成分的釋放延遲了約3小時。圖3顯示實施例2劑型的活性成分(鹽酸偽麻黃素)對于時間(小時)的釋放百分率，以及市售即刻釋放片劑(Sudafed)偽麻黃素對于時間的釋放百分率。如圖3所示，實施例2的劑型顯示了活性成分的釋放延遲了約3小時。曲線(a)顯示本發(fā)明的鹽酸偽麻黃素釋放速度。曲線(d)為市售即刻釋放劑型Sudafed片劑(含鹽酸偽麻黃素)的釋放。圖4顯示實施例3劑型的活性成分(布洛芬)對于時間(小時)的釋放百分率。如圖4所示，實施例3的劑型顯示了活性成分的釋放延遲了約8小時。實施例5采用包括經(jīng)運輸裝置連接成串的壓縮模具和熱循環(huán)制模模具的設備(見待批美國專利申請09/966,939第14-16頁所述，其內容納入本文作參考)，以連續(xù)工藝制備本發(fā)明在成模衣殼中含有壓縮核仁的劑型。用衣殼可流動材料制備的衣殼含有上表D所示成分，并如實施例3所述制成可流動形式。核仁用表E所述成分制備并如實施例3所述制成粉末。如待批美國專利申請09/966,509第16-27頁所述，先在壓縮模具上壓縮核仁，此壓縮模具如美國專利申請09/966,509圖6所示，是一種雙排、轉動裝置，包括充填區(qū)、插入?yún)^(qū)、壓縮區(qū)、排出區(qū)和凈化區(qū)。此壓縮模具采用真空泵幫助裝填，篩網(wǎng)濾器位于各模子的模壁出口。通過運輸裝置將核仁從壓縮模具運到熱循環(huán)制模模具。該運輸裝置的結構見待批美國專利申請09/966,414的圖3中300所示和第51-57頁所述，其內容納入本文作參考。它包括多個轉運單元304以懸臂方式連接于輸送帶312，如圖68和69所示。該轉運裝置與其連接的壓縮和熱循環(huán)制模模具同步轉動和運作。轉運單元304含有核仁圍繞該轉運裝置運轉時抓持核仁的定位器330。熱循環(huán)制模模具的總體結構見待批美國專利申請09/966,497圖3和第27-51頁所示，其顯示熱循環(huán)制模模具200包括轉頭202，圍繞此轉頭安放有多個模具單元204。該熱循環(huán)制模模具包括放置衣殼可流動材料的貯存罐206(見圖4)。此外，該熱循環(huán)制模模具有溫控系統(tǒng)可快速加熱和冷卻模具單元。待批美國專利申請09/966,497的圖55和56顯示了溫控系統(tǒng)600。待批美國專利申請09/966,497圖28A中顯示了此型熱循環(huán)制模模具。該熱循環(huán)制模模具的模具單元204包括上模具組件214、可轉動中心模具組件212和下模具組件210，如圖28C所示。核仁被轉運到靠近其的模具組件中。如待批美國專利申請09/966,497的圖28B的流程圖所示，包衣分兩步進行，分別施加衣殼的第一和第二部分。第一步，加熱貯存罐206中的衣殼可流動材料的第一部分成為可流動狀態(tài)，注入關閉模具組件產生的模具腔中。然后降低該第一部分的溫度，使其在核仁的一半上變硬。分離模具組件，中心模具組件轉動，然后再關閉模具組件。第二步，加熱貯存罐206中的衣殼可流動材料的第二部分成為可流動狀態(tài)，注入模具腔中。然后降低該第二部分的溫度，使其在核仁的另一半上變硬。分離模具組件，從該裝置中排出完成的劑型。雖然本發(fā)明通過具體實施例進行了闡述，但本領域技術人員懂得可進行各種變化和修改，這些都在本發(fā)明的范圍內。權利要求1.一種劑型，其特征在于，該劑型含有(a)一個含有至少一種活性成分的核仁，和(b)一個圍繞該核仁的模制衣殼，當該劑型與液體介質接觸時所述衣殼為所述活性成分的溶解提供了一個小時以上的預定時間的延遲，且這種延遲不依賴于所述液體介質的pH。2.如權利要求1所述的劑型，其中，所述衣殼含有當該劑型與液體介質接觸時使所述活性成分的溶解延遲1小時以上的物質，且這種延遲不依賴于所述液體介質的pH。3.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼的重量至少是核仁重量的50％。4.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼的厚度約500-4000微米。5.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼的厚度約100-600微米。6.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼基本上沒有直徑0.5-5.0微米的孔。7.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼含有至少約30％的熱可逆載體。8.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼含有至少約10％的成膜劑。9.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼還含有至少一種活性成分，該活性成分可與核仁中所含的活性成分相同或不同。10.如權利要求1所述的劑型，還含有覆蓋所述衣殼至少一部分的外包衣層，此外包衣層含有至少一種與核仁中所含的活性成分相同或不同的活性成分。11.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁是一種壓制片劑。12.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁含有至少一種活性成分的包衣顆粒。13.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁采用模制法制備。14.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁基本上沒有直徑0.5-5.0的孔。15.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁含有至少約30％重量的熱可逆載體。16.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁含有調節(jié)釋放的賦形劑。17.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼不是施加于核仁的壓制包衣。18.如權利要求1所述的劑型，其提供了至少一種活性成分的即刻釋放，延遲至少1小時后，隨之暴發(fā)性釋放至少一種活性成分。19.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼采用無溶劑模制工藝制備。20.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼含有重量至少約30％的熱可逆載體。21.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼含有重量高達55％的可膨脹可腐蝕的親水材料22.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼用基于溶劑的模制工藝制備。23.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼含有重量至少10％的成膜劑。24.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼含有重量至少55％的調節(jié)釋放的賦形劑。25.如權利要求1所述的劑型，其中該劑型含有可提供所述活性成分延遲的暴發(fā)性釋放方式的物質。26.如權利要求1所述的劑型，其中該劑型含有可提供所述活性成分延遲和持續(xù)釋放方式的物質。27.如權利要求1所述的劑型，其中該劑型含有可提供所述活性成分脈動釋放方式的物質。28.如權利要求1所述的劑型，其中所述核仁或其一部分還含有紫膠，其水平至少為所述核仁或其一部分重量的約5-15％。29.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼或其一部分還含有紫膠，其水平至少為所述衣殼或其一部分重量的約5-15％。30.如權利要求20所述的劑型，其中所述熱可逆載體選自聚乙二醇、聚環(huán)氧乙烷及它們的共聚物和組合。31.如權利要求23所述的劑型，其中所述成膜劑是聚環(huán)氧乙烷。32.如權利要求24所述的劑型，其中所述調節(jié)釋放的賦形劑是可膨脹交聯(lián)聚合物。33.如權利要求32所述的劑型，其中所述可膨脹交聯(lián)聚合物是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。34.如權利要求1所述的劑型，其中所述衣殼還含有增塑劑。35.如權利要求34所述的劑型，其中所述增塑劑是檸檬酸三丁酯。36.如權利要求22所述的劑型，其中所述衣殼的重量為所述核仁重量的約10-60％。全文摘要一種劑型，該劑型含有(a)一個含有至少一種活性成分的核仁，和(b)一個圍繞該核仁的模制衣殼，當該劑型與液體介質接觸時所述衣殼提供了所述活性成分的溶解一個小時以上預定時間的延遲。這種延遲不依賴于所述介質的pH值。衣殼的重量為核仁重量的50％，衣殼的厚度約500－4000微米，或基本上沒有直徑0.5－5.0微米的孔。文檔編號A61K9/14GK1596102SQ02823540公開日2005年3月16日申請日期2002年9月28日優(yōu)先權日2001年9月28日發(fā)明者D·-Y·李,S·-P·李,N·帕里克,H·S·索登,M·托馬斯,D·懷恩申請人:麥克內爾-Ppc股份有限公司