專利名稱：：新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種新用途，具體地是一種治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法的用途。哺乳動(dòng)物肽神經(jīng)激肽B(NKB)屬于速激肽(TK)肽家族，該家族還包含P物質(zhì)(SP)和神經(jīng)激肽A(NKA)。藥理學(xué)和分子生物學(xué)研究表明TK受體存在三種亞型(NK1、NK2和NK3)，NKB優(yōu)先與NK3受體結(jié)合，盡管這種以及其他速激肽識別各種NK受體的能力幾乎差異不大(Maggi等，1993，J.Auton.Pharmacol.，13，23-93)。選擇性肽類NK3受體拮抗劑已眾所周知(Drapeau，1990Regul.Pept.，31，125-135)，肽類NK3受體激動(dòng)劑的研究表明，NKB通過激活NK3受體，在調(diào)節(jié)氣管、皮膚、脊索和nigro-striatal通路的神經(jīng)傳遞中起著關(guān)鍵作用(Myers及Undem，1993，J.Phisiol.，470，665-679；Counture等，1993，Regul.Peptides，46，426-429；Mccarson及Krause，1994，J.Neurosci.，14(2)，712-720；Arenas等.1991，J.Neurosci.，11，2332-8)。Rome診斷標(biāo)準(zhǔn)(見Gut，1999；45(Suppl.II)1143-1147)確定功能性腸紊亂包括以下明顯不同的類別過敏性腸綜合征(IBS)、功能性腹脹、功能性便秘和功能性腹瀉。一般認(rèn)為，IBS包括并發(fā)于諸如以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征、以便秘為主要特征的過敏性腸綜合征及交替過敏性腸綜合征(alternaterirritablebowelsyndrome)等疾病的不適和/或疼痛(Gut，1999；45(Suppl.II)1169-1177)。此外，Rome診斷標(biāo)準(zhǔn)確定功能性腹痛與功能性腸紊亂不同，功能性腹痛包括功能性腹痛綜合征及未指明的功能性腹痛。Gastroenterology1999，116，1124-1131報(bào)道了大鼠中通過電生理學(xué)和行為學(xué)研究，揭示了NK3受體在結(jié)腸直腸膨脹反應(yīng)中的作用。國際專利申請(公開號為98/18762和00/21931的)公開了所述的NK3受體拮抗劑，可用于治療與NK3受體相關(guān)的疾病，包括過敏性腸綜合征(IBS)以及許多其他的疾病。公開號為95/32948的國際專利申請公開了選擇性NK3拮抗劑。據(jù)公開，這些化合物對以下疾病的治療具有活性肺病(哮喘、慢性堵塞性肺病-COPD-、氣道高反應(yīng)性、咳嗽)、皮膚病及搔癢(例如，特應(yīng)性皮炎以及皮膚風(fēng)塊及紅腫)、神經(jīng)炎及CNS疾病(帕金森病、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、焦慮癥以及精神病)；也可用于治療驚厥疾病(例如癲癇)、腎病、尿失禁、眼炎、炎性疼痛、飲食失調(diào)(食物吸收抑制)、過敏性鼻炎、神經(jīng)退行性疾病(例如阿爾茨海默病)、牛皮癬、亨廷頓氏病及憂郁癥。WO95/32948公開的一個(gè)具體化合物為其中實(shí)施例85的化合物(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-家甲酰胺(化合物(I))。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)化合物(1)具有治療以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的活性。具體地包括功能性腸紊亂和功能性腹痛。功能性腸紊亂包括特定的過敏性腸綜合征，尤其是以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征、便秘為主要特征的過敏性腸綜合征和交替過敏性腸綜合征。已經(jīng)表明化合物(1)尤其適于治療以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。因此，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量的無毒可藥用NK3受體拮抗劑，例如化合物(I)，或其可藥用衍生物，其中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病選自過敏性腸綜合征、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉，其它腸疾病以及功能性腹痛。適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防以腸紊亂為特征的疾病的方法。適當(dāng)?shù)?，本發(fā)明提供了一種治療和/或預(yù)防以內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法。以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的合適的疾病選自過敏性腸綜合征、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉和功能性腹痛。具體的過敏性腸綜合征包括以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征、以便秘為主要特征的過敏性腸綜合征和交替性過敏性腸綜合征。一種合適的過敏性腸綜合征為以便秘為主要特征的過敏性腸綜合征。一種合適的過敏性腸綜合征為交替過敏性腸綜合征。優(yōu)選的過敏性腸綜合征為以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。適當(dāng)?shù)?，功能性腹痛包括功能性腹痛綜合征和未指明的功能性腹痛。優(yōu)選地，功能性腹痛包括功能性腹痛綜合征。合適的NK3拮抗劑，包括在公開號為95/32948的國際專利申請明確以及一般地公開的化合物，在此處引入其內(nèi)容作為參考，一如專利WO95/32948在此完全公開。優(yōu)選的NK3拮抗劑為式(I)化合物或其可藥用溶劑合物，或其可藥用鹽，其中Ar為任選取代的苯基、萘基或C5-7環(huán)鏈二烯基，或任選取代的單或稠合雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)具有芳香特性，包含5～12環(huán)原子及在環(huán)中或各環(huán)中包含多達(dá)4個(gè)選自S、O、N的雜原子；R為線性或支鏈C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基或苯基C1-6烷基、任選取代的包含多達(dá)4個(gè)選自O(shè)、N雜原子的五元雜芳環(huán)、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6?；坊榛1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、鹵代C1-6烷基；或?yàn)榛鶊F(tuán)-(CH2)p-，當(dāng)環(huán)化到Ar時(shí)，p為2或3；R1及R2可相同或不同，獨(dú)立地為氫或C1-6線性或支鏈烷基，或一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n表示3、4或5；或R1與R一起形成基團(tuán)-(CH2)q-，其中q為2、3、4或5；R3及R4可相同或不同，獨(dú)立地為氫、C1-6線性或支鏈烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、酰胺基、磺胺基、C1-6烷氧羰基、三氟甲基、酰氧基、苯二甲酰亞氨基、氨基、單及二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4及T為氫或C1-6烷基或與臨近的氮形成基團(tuán)或其中V及V1獨(dú)立地為氫或氧，u為0、1或2；-O(CH2)s-OW，其中s為2、3或4，并且W為氫或C1-6烷基；羥基烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、酰基胺基、烷基磺酰氨基、氨基酰氨基、單或二烷基氨基酰氨基；在喹啉母核存在多達(dá)4個(gè)R3取代基；或R4為基團(tuán)-(CH2)t-，當(dāng)與R5環(huán)化為芳基時(shí)，其中t為1、2或3；R5為支鏈或線性C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基，或任選取代的單個(gè)或稠合雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)具有芳香特征，包含5～12環(huán)原子及在環(huán)或各環(huán)中包含多達(dá)4個(gè)選自S、O、N的雜原子；X為O、S或N-C≡N。合適的哺乳動(dòng)物為人類。特別地，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量無毒的可藥用式(I)化合物，或其可藥用衍生物。合適地，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂疾病，特別地以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。優(yōu)選地，本發(fā)明涉及治療和/或預(yù)防腹瀉。Ar的實(shí)例為苯基，其任選被羥基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基取代。鹵素的實(shí)例為氯及氟，C1-6烷氧基的實(shí)例為甲氧基及C1-6烷基的實(shí)例為甲基。Ar為雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為噻吩基及吡啶基。Ar為C5-7環(huán)鏈二烯基的實(shí)例為環(huán)己二烯基。R的實(shí)例如下C1-8烷基甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、庚基；苯基C1-6烷基芐基；羥基C1-6烷基-CH2OH、-CH2CH2OH、CH(Me)OH；氨基C1-6烷基-CH2NH2；二C1-6烷基氨基烷基-CH2NMe2；C1-6烷氧基烷基CH2OMe；C1-6烷基羰基COMe；C1-6烷氧羰基COOMe；C1-6烷氧羰基C1-6烷基CH2COOMe；C1-6烷基氨基羰基CONHMe；二C1-6烷基氨基羰基CONMe2、CO(1-吡咯烷基)；鹵素C1-6烷基三氟甲基；-(CH2)p-，此時(shí)當(dāng)與Ar環(huán)化時(shí)R1及R2為C1-6烷基的實(shí)例為甲基；R1與R共同形成基團(tuán)-(CH2)q-的實(shí)例為螺環(huán)戊烷。R3及R4的實(shí)例為甲基、乙基、正丙基、正丁基、甲氧基、羥基、氨基、氯、氟、溴、乙酰氧基、2-(二甲氨基)乙氧基、2-(鄰苯二甲酰亞氨基)乙氧基、氨基乙氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、鄰苯二甲酰亞氨基、二甲氨基丙氧基、二甲氨基乙酰氨基、乙酰氨基、二甲氨基甲基及苯基。R5的實(shí)例為環(huán)己基、苯基，如上述Ar任選被取代；R5為雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例為呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrryl)、噻唑基、苯并呋喃基及吡啶基。通式(I)的一組優(yōu)選化合物為Ar為苯基，任選被C1-6烷基或鹵素取代；噻吩基或C5-7環(huán)二烯基；R為C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、羥基C1-6烷基；R1及R2各為氫或C1-6烷基；R3為氫、羥基、鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基；R4為氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、氨基、鹵素、氨基烷氧基、單或二烷基氨基烷氧基、單或二烷基氨基烷基、鄰苯二甲酰亞氨基烷氧基、單或二烷基氨基酰氨基及酰胺基；R5為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基及噻唑基。通式(I)的另一組優(yōu)選化合物為Ar為苯基、2-氯苯基、2-噻吩基或環(huán)己二烯基；R為甲基、乙基、正丙基、-COOMe、-COMe；R1及R2各為氫或甲基；R3為氫、甲氧基或羥基；R4為氫、甲基、乙基、甲氧基、羥基、氨基、氯、溴、二甲氨基乙氧基、2-(鄰苯二甲酰亞氨基)乙氧基、氨基乙氧基、2-(1-吡咯烷基)乙氧基、二甲氨基丙氧基、二甲氨基乙酰氨基、乙酰氨基及二甲氨基甲基；R5為苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、2-吡咯基、2-噻唑基及3-噻吩基；及X為氧。上述通式(I)范圍內(nèi)的部分優(yōu)選化合物具有通式(1a)其中R、R2、R3及R4如通式(I)所定義，Y及Z可相同或不同，各為通式(I)所定義的Ar。式(Ia)化合物中特別優(yōu)選的一組化合物為式(Ib)化合物，其中，基團(tuán)R向下及H向上。最優(yōu)選的式(I)化合物為化合物(I)。式(I)化合物或其衍生物，例如鹽或溶劑合物為可藥用的或基本上純凈的形式。經(jīng)可藥用形式尤其地是指可藥用水平的純度，不包括常規(guī)的藥用添加劑，如稀釋劑及載體，以及不包含在常規(guī)劑量時(shí)認(rèn)為有毒的物質(zhì)?；旧霞儍舻男问酵ǔ０辽?0％(不包括常規(guī)使用的藥用添加劑)，優(yōu)選75％，更優(yōu)選90％及更優(yōu)選95％的(I)化合物或其鹽或溶劑合物。一種優(yōu)選的可藥用形式為晶體，包括其在藥用組合物中的這種形式。當(dāng)為鹽及溶劑合物時(shí)，附加的離子及溶劑部分必須無毒。如上所述，合適的可藥用衍生物包括可藥用鹽和/或溶劑合物。式(I)化合物可藥用鹽的實(shí)例包括與常規(guī)藥用酸的酸加成鹽，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、檸檬酸、乳酸、苯乙醇酸、酒石酸、琥珀酸、苯甲酸、抗壞血酸及甲磺酸。式(I)化合物的可藥用溶劑合物的實(shí)例包括水合物。式(I)化合物可具有至少一個(gè)不對稱中心，因而可存在不止一種立體異構(gòu)體。本發(fā)明的治療可包括其所有的異構(gòu)體形式及其混合物，包括消旋體。其它的NK3拮抗劑被公開于專利申請WO99/36424、WO00/39114、WO95/28931、WO96/05203、EP776893、WO98/54191、EP673928、WO94/26735及WO97/10229中。上述專利公開在此處引入?yún)⒖?，一如其中各個(gè)專利的內(nèi)容在此單獨(dú)完全地引入。一種具體的NK3拮抗劑為([[二氯苯基)(三甲氧基苯甲?；?嗎啉基]乙基]螺[苯并(c)噻吩哌啶]氧化物。一種具體的NK3拮抗劑為R113281。一種具體的NK3拮抗劑為N10A。一種具體的NK3拮抗劑為N5A1。一種具體的NK3拮抗劑為SR-142801。一種具體的NK3拮抗劑為SSR-146977。一種具體的NK3拮抗劑為Cam-2425。一種具體的NK3拮抗劑為MDL-105212。根據(jù)所選具體化合物的制備方法可制備出NK3拮抗劑，例如式(I)化合物及化合物(I)可根據(jù)WO95/32948或WO99/14196公開的方法制備。其它NK3拮抗劑，例如R113281、N10A、N5A1、SR-142801、SSR-146977、Cam-2425及MDL-105212相應(yīng)地可根據(jù)例如WO99/36424、WO00/39114、WO95/28931、WO96/05203、EP776893、WO98/54191、EP673928、WO94/26735及WO97/10229公開的方法進(jìn)行制備。本發(fā)明方法中的化合物，例如化合物(I)，可通過與合適的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)生成可藥用酸加成鹽。本發(fā)明方法中化合物，例如化合物(I)的溶劑合物，可通過從合適溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶形成。例如，水合物可通過從水溶液或含水有機(jī)溶劑中結(jié)晶或重結(jié)晶進(jìn)行制備。其它NK3拮抗劑，例如R113281、N10A、N5A1、SR-142801、SSR-146977、Cam-2425及MDL-105212可藥用衍生物適當(dāng)?shù)匕╓O99/36424、WO00/39114、WO95/28931、WO96/05203、EP776893、WO98/54191、EP673928、WO94/26735及WO97/10229中公開的那些化合物。本發(fā)明方法中的化合物，例如化合物(I)，為NK3受體拮抗劑的活性，在標(biāo)準(zhǔn)的測試中進(jìn)行評估，實(shí)驗(yàn)表明其對以速激肽以過度刺激為特征的臨床疾病，特別是此處公開的疾病具有潛在的治療作用。相關(guān)測試包括此處公開的實(shí)驗(yàn)。此處使用的＂以腸紊亂為特征的疾?。ㄒ愿篂a為主要特征的過敏性腸綜合征，以便秘為主要特征的過敏性腸綜合征，交替性過敏性腸綜合征，功能性腹脹，功能性便秘及功能性腹瀉。具體地，以腸紊亂為特征的疾病包括以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。具體地，以腸紊亂為特征的疾病包括以便秘為主要特征的過敏性腸綜合征。具體地，以腸紊亂為特征的疾病包括交替性過敏性腸綜合征。具體地，以腸紊亂為特征的疾病包括其它腸病。此處使用的＂其它腸病＂包括具有下述癥狀的疾病，例如腹痛、腹急(urgency)、腹脹、排便不盡及勞損(straining)，尤其是腹急、腹脹、排便不盡及勞損。本發(fā)明還提供了一種治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量無毒的可藥用NK3受體拮抗劑，例如化合物(I)，或其可藥用衍生物。本發(fā)明還提供了一種NK3拮抗劑，如化合物(I)或其可藥用衍生物，用于治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病。本發(fā)明還提供了一種NK3拮抗劑，如化合物(I)或其可藥用衍生物，在制備用于治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的藥物中的用途。合適地，其中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病選自過敏性腸綜合征、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、其它腸疾病、功能性腹痛。本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種藥物組合物，該組合物包含NK3拮抗劑，例如式(I)化合物或其可藥用鹽或其可藥用溶劑合物，以及可藥用載體，用于治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病，合適地其中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病選自過敏性腸綜合征、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、其它腸疾病、功能性腹痛。本發(fā)明的藥物及組合物，可將本發(fā)明化合物與合適載體的混合物進(jìn)行制備。其可按常規(guī)方式包含稀釋劑、粘合劑、填充劑、崩解劑、矯味劑、著色劑、潤滑劑或防腐劑。這些常規(guī)賦形劑可用于例如制備用于治療疾病的已知藥物的組合物。優(yōu)選地，本發(fā)明藥物組合物為單位劑量形式及適用于醫(yī)療或獸醫(yī)領(lǐng)域劑量形式。例如，該制劑可做成附有手寫或打印使用說明的包裝形式，其用作治療疾病的藥物。本發(fā)明化合物使用的合適劑量范圍視具體的化合物及患者的疾病而定。其也尤其地取決于活性與吸收能力、使用頻率及給藥途徑之間的關(guān)系。本發(fā)明化合物或組合物可制備成經(jīng)任何途徑給藥的制劑，優(yōu)選地制成單位劑量形式或患者可以單位劑量自己給藥的形式。優(yōu)選地，該組合物適于經(jīng)口服、直腸、局部、腸胃外給藥，靜脈內(nèi)或肌肉給藥?？芍瞥捎行С煞莸木忈屩苿?。組合物可制成例如，片劑、膠囊、sachets、vials、散劑、顆粒劑、錠劑、可復(fù)溶散劑或液體制劑，例如溶液或混懸劑，或栓劑。例如適合口服的組合物可包含常規(guī)的賦形劑，如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃芪膠或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；制片潤滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮，淀粉乙醇酸鈉鹽或微晶纖維素；或可藥用硬化劑(settingagent)，硫酸月桂醇酯單鈉鹽。固體組合物可以常規(guī)方法制備，例如混合、填充、壓片等。采用反復(fù)的混合將有效成份分散于使用了大量填充劑的組合物中。當(dāng)組合物為片劑、散劑或錠劑時(shí)，可使用任何適合制備固體藥用組合物的載體，例如硬脂酸鎂、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、谷物淀粉劑及白堊。片劑可根據(jù)常規(guī)制劑操作中的已知方法進(jìn)行包衣，特別是采用腸衣。組合物也可制成可吸收膠囊，例如含化合物的凝膠，必要時(shí)加入載體或其它賦形劑。適合口服的液體組合物可制成乳劑、糖漿、或西也劑，或?yàn)楦芍苿?，使用用水或其它合適溶媒復(fù)溶。這些組合物可包含常規(guī)的添加劑，例如助懸劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化可食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、山梨醇單油酸酯，或阿拉伯膠；含水或非水溶媒，包括食用油，例如杏仁油、精制椰子油、油脂，例如甘油、或丙二醇、或乙醇、甘油、水或生理鹽水；防腐劑，例如甲基或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；以及必要時(shí)加入常規(guī)的矯味劑及著色劑。本發(fā)明化合物也可不經(jīng)口腔給藥。根據(jù)常規(guī)制劑方法，組合物可制成例如用于直腸給藥的栓劑。其也可制備成注射劑，水溶液或非水溶液、在可藥用液體中的混懸劑或乳劑，例如無菌無熱原的水或可胃腸外使用的油或液體混合物。該液體可包括細(xì)菌抑制劑、抗氧化劑或其它防腐劑，緩沖液或調(diào)節(jié)達(dá)到與血液等張的溶質(zhì)、增稠劑、助懸劑或其它可藥用添加劑。這些制劑可制成單位劑量的安培或可供注射的裝置中，或制成多劑量形式，例如可適量取藥的瓶裝形式，或用于制備注射用的固體或濃縮物制劑。本發(fā)明有效化合物也可通過鼻腔或口腔吸入給藥。其可制成包含本發(fā)明化合物及合適載體的噴霧制劑，例如任選懸于烴類拋射劑中進(jìn)行給藥。優(yōu)選的噴霧制劑包含微粉化的化合物顆粒，以及表面活性劑，溶劑或防止懸浮顆粒沉淀的分散劑。優(yōu)選地，化合物顆粒大小為2～10微米。本發(fā)明有效化合物其它給藥途徑包括采用膏劑skin-patch的透皮吸收制劑。優(yōu)選制劑包含本發(fā)明化合物，其分散于與皮膚相粘貼的對壓力敏感的粘合劑中，由此，化合物自粘合劑透過皮膚進(jìn)入患者體內(nèi)。為使透皮制劑以固定速率吸收，可使用現(xiàn)有技術(shù)中公知的壓力敏感粘合劑，例如天然橡膠或硅樹脂。如上所述，化合物有效劑量視使用的具體化合物、患者病況及使用頻率、給藥途徑而定。單位劑量一般包含20～1000mg，優(yōu)選地包含30～500mg，特別是50、100、150、200、250、300、350、400、450或500mg。組合物可每天使用一次或多次，例如每日2、3或4次，70公斤體重的成年人的總?cè)談┝客ǔ?00～3000mg?；蛘?，單位劑量包含2～20mg有效成份并以多個(gè)單位進(jìn)行給藥，必要時(shí)，按前述每日劑量給藥。具體的NK3拮抗劑的劑量及制劑包括上述專利申請中已公開的劑量及制劑。根據(jù)本發(fā)明使用方法，用本發(fā)明的化合物進(jìn)行給藥無不可接受的毒理學(xué)效果。本發(fā)明化合物作為NK3配體的活性，通過測定其抑制放射標(biāo)記的NK3配體，[125I]-[Me-Phe7]-NKB或[3H]-Senktide與豚鼠及人NK3受體結(jié)合的能力而進(jìn)行評價(jià)(Renzetti等，1991，Neuropeptide，18，104-114；Buell等，1992，F(xiàn)EBS，299(1)，90-95；Chung等，1994，Biochem.Biophys.Res.Commun.，198(3)，967-972)。在平衡條件下，結(jié)合分析測定單個(gè)化合物降低[125I]-[Me-Phe7]-NKB及[3H]-Senktide與NK3受體特異性結(jié)合50％所需的濃度(IC50)。通過2-5個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)，每個(gè)實(shí)驗(yàn)重復(fù)兩次或三次的結(jié)合試驗(yàn)，得到每個(gè)受試化合物的平均IC50值。本發(fā)明最有效化合物的IC50值為1-1000nM；具體地，在豚鼠皮質(zhì)膜競爭[3H]-Senktide試驗(yàn)中，實(shí)施例22、47、48及85的化合物的替代Kis(nM)分別為5.6、8.8、12.0、4.8(n＝3)。本發(fā)明的NK3-拮抗劑的活性，通過測定其抑制senktide誘導(dǎo)豚鼠回腸(Maggietal，1990，Br.J.Pharmacol.，101，996-1000)及兔離體虹膜括約肌的收縮的能力(Hall等.，1991，Eur.J.Pharmacol.，199，9-14)，以及人NK3受體介導(dǎo)的Ca++遷移(Mochizuki等，1994，J.Biol.Chem.，269，9651-9658)的能力進(jìn)行評價(jià)。豚鼠及兔的體外功能性分析為每個(gè)化合物提供了的3～8個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)的平均KB值。其中KB為在senktide的濃度-反應(yīng)曲線上，產(chǎn)生2倍右向位移的單個(gè)化合物的濃度。人受體功能分析可確定單個(gè)化合物降低50％(IC50值)Ca++遷移所需的的濃度，該遷移為激動(dòng)劑NKB誘導(dǎo)。在所述的分析中，本發(fā)明的化合物具有拮抗劑活性。為避免誤解，本說明書引用的所有公開，包括但不限于專利以及專利申請，在此引入作為參考，此處作為參考的專利及專利申請，一如其中的各個(gè)公告的內(nèi)容在此具體明確引入作為參考，一如其被完全列出。本發(fā)明化合物在上述疾病中的治療效力可用嚙齒動(dòng)物疾病模型進(jìn)行測定。本發(fā)明用下述實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行舉例說明，但不限于這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。附圖以下為附圖概述。附圖1顯示化合物(I)抑制上行興奮性反射；附圖2顯示化合物(I)對正常的未敏化動(dòng)物的小腸道轉(zhuǎn)運(yùn)缺乏明顯效果；附圖3顯示化合物(I)對卵白蛋白(egg-albumen)敏化模型的小腸道轉(zhuǎn)運(yùn)的效果；及附圖4顯示化合物(I)對大鼠結(jié)腸直腸敏感性及緊張(tone)的效果。實(shí)驗(yàn)結(jié)果化合物(1)不影響正常腸道的活動(dòng)口服5、15及50mg/kg的化合物(1)對大鼠胃排空不產(chǎn)生明顯的或統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的效果，采用酚紅法(phenolredmethod)進(jìn)行測定。本研究使用的高劑量類似于顯示出對腸有疼痛抑制(anti-nociceptive)的活性(見下)，與化合物(I)對大鼠NK-3受體的低親和力(相對于其對人或豚鼠的該受體變種的較高親和力而言)相一致。與此形成對照的是，標(biāo)準(zhǔn)對照，口服20mg/kg的硫酸嗎啡產(chǎn)生顯著的且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的胃排空降低(見表1)。該效果是期望的并驗(yàn)證了本測試體系的有效性。表1使用化合物(I)、硫酸嗎啡、酚紅及溶媒后大鼠腸道排空的比例與溶媒處理組相比差異顯著**p＜0.01口服5、15及50mg/kg的化合物(1)對大鼠腸道活動(dòng)也不產(chǎn)生明顯的或具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影響，采用了碳餐測定法(charcoalmealtest)。因而，在每個(gè)測試劑量下，每個(gè)化合物(I)處理組中碳餐移動(dòng)距離類似于溶媒組中的距離。與此相反，與溶媒組相比，口服10mg/kg的硫酸嗎啡產(chǎn)生顯著的且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的胃腸活動(dòng)下降(見表2)。該效果是期望的并驗(yàn)證了本測試體系的有效性。表2化合物(I)、硫酸嗎啡及溶媒對大鼠胃腸活動(dòng)的影響，用碳餐測定法進(jìn)行測定SD＝標(biāo)準(zhǔn)差與溶媒處理組相比統(tǒng)計(jì)差異顯著**p＜0.01化合物(1)對豚鼠腸神經(jīng)元的慢興奮性突觸后電位的抑制以化合物(I)分析了四個(gè)神經(jīng)元，以確定其對慢興奮性突觸后電位的效果。慢興奮性突觸后電位(lowEPSP)用高頻(20Hz)電刺激1秒而產(chǎn)生，然后用于與神經(jīng)節(jié)相連的外周節(jié)間鏈(circumferentialintemodalstrand)上?？色@得慢興奮性突觸后電位的基線，一旦消退后，將化合物(1)以0.1μM的濃度透過制劑鋪滿。在持續(xù)的擴(kuò)散過程中，測定了各時(shí)間間隔的慢興奮性突觸后電位。藥物循環(huán)至少30分鐘后，與基線水平相比，所有四個(gè)神經(jīng)元的去極化峰值的降低都超過50％。其中一個(gè)神經(jīng)元被100％阻斷，在受刺激時(shí)其甚至顯示出抑制性突觸后電位(IPSP)。其它三個(gè)神經(jīng)元中都表現(xiàn)了被阻斷的活性，為去極化峰值的60-80％。兩個(gè)神經(jīng)元充填生物胞素，并與鏈親和素及TexasRed反應(yīng)，用熒光顯微法顯示了DogieltypeII形態(tài)學(xué)特征。化合物(I)對豚鼠離體結(jié)腸的拉緊-誘導(dǎo)反射的抑制活性在反射研究中，將5-7cm長的結(jié)腸懸浮于溫?zé)岬?、氧飽和的生理鹽水中以使8mm長的金屬條可被插入腔中，并經(jīng)由一條穿過腸壁的線與滑輪系統(tǒng)相連，該系統(tǒng)可使不同重量牽引金屬條并使腸擴(kuò)張。力傳導(dǎo)裝置通過金屬條雙邊各5mm的小金屬鉤連接到結(jié)腸壁上。使用6、12或20g重量產(chǎn)生的大腸壁擴(kuò)張引起節(jié)律收縮擴(kuò)張，以及肛側(cè)的舒張。12及20g引起類似活動(dòng)，盡管擴(kuò)張肛側(cè)的舒張似乎更加明顯，但口腔的興奮反應(yīng)無異于6g重量的效果。250nM的化合物(I)施用30-45分鐘，其將以擴(kuò)張依賴性的方式降低擴(kuò)張效果，并在擴(kuò)張的高水平，該效果更明顯(見下圖)。這些數(shù)據(jù)表明化合物(I)對NK受體的拮抗機(jī)制降低了擴(kuò)張引起的上行或下行反射。由于在高擴(kuò)張重量下，化合物(I)對腸反射的作用更明顯，因而，NK3受體及IPAN活性的相應(yīng)慢興奮性突觸后電位成份可能在更大程度上影響由強(qiáng)刺激或可能導(dǎo)致病理損傷的刺激引起的反射。數(shù)據(jù)如下圖1所示，顯示了不存在及存在化合物(I)及其被沖洗后上行興奮反射的變化，該反射由6、12或20g擴(kuò)張引起，測定曲線下面積，以g·s(克·秒)表示?；衔?I)卵白蛋白敏化對大鼠小腸道轉(zhuǎn)運(yùn)增加的抑制作用總結(jié)及結(jié)論口服15mg/kg化合物(I)對NK3受體的拮抗機(jī)制首次得到闡明，對由卵白蛋白刺激引起的大鼠小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的延長有抑制作用。這些數(shù)據(jù)有力地支持了NK3受體涉及腸功能的病理變化(而不是生理變化)。目的由卵白蛋白免疫刺激引起大鼠小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間延長在此前已經(jīng)用于證實(shí)5-HT3受體拮抗劑alosetron矯正紊亂的腸轉(zhuǎn)運(yùn)的活性。(ClaytonNM.SargentR.ButlerA.GaleJ.MaxwellMP.HuntAA.BarrettVJ.CambridgeD.BountraC.HumphreyPP.Thepharmacologicalpropertiesofthenovelselective5-HT3receptorantagonist，alosetron，anditseffectsonnormalandperturbedsmallintestinaltransitinthefastedrat.Neurogastroenterology&Motility.11(3)207-17，1999Jun.)。該模型可以提供用alosetron的重要數(shù)據(jù)以及腸道刺激與NK3受體的潛在關(guān)系(GayJ，F(xiàn)ioramontiJ，Garcia-VillarR，Edmonds-AltX，BuenoL(1999)Gut，44，497-503.)，化合物(I)效果用該模型進(jìn)行研究。結(jié)果在正常的未敏化的動(dòng)物中，口服化合物(I)15mg/kg并不顯著影響小腸轉(zhuǎn)運(yùn)(見下圖2)。然而，在卵白蛋白敏化模型中，卵白蛋白敏化后可見的轉(zhuǎn)運(yùn)增加，將極大地被用15mg/kg化合物(I)的預(yù)處理所抑制(見附圖3)。討論這些數(shù)據(jù)用化合物(I)首次證實(shí)，與NK3受體不涉及腸道正常的活動(dòng)機(jī)制的情況相反，該受體在介導(dǎo)腸道紊亂的活動(dòng)機(jī)制方面發(fā)揮顯著作用。此外，由于這些數(shù)據(jù)及該模型的使用，使關(guān)聯(lián)這些體外數(shù)據(jù)(證實(shí)NK3受體涉及IPAN的慢興奮性突觸后電位活性；在人離體結(jié)腸中證實(shí)NK3受體激活能夠抑制非膽堿能神經(jīng)興奮活性)與體內(nèi)腸病理之間的重要性成為可能?；衔?I)對腸道疼痛的抑制作用清醒大鼠口服化合物(I)50mg/kg，在30、45及60mmHg擴(kuò)張壓力下，結(jié)腸直腸區(qū)域具有顯著的抑制疼痛反映效果，而不影響結(jié)腸直腸緊張(見下圖4)?？诜衔?I)30mg/kg作用類似，且僅在最高擴(kuò)張壓力下有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最低劑量的化合物(1)(口服10mg/kg)經(jīng)測試無抑制疼痛活性。這些數(shù)據(jù)表明選擇性NK-3受體的拮抗機(jī)制可降低腸對有害膨脹的敏感性。權(quán)利要求1.一種治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量無毒的可藥用NK3受體拮抗劑，其中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病選自過敏性腸綜合征、功能性腹脹、功能性便秘、功能性腹瀉、其它腸疾病及功能性腹痛。2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其用于治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂為特征的疾病。3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中過敏性腸綜合征為以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。4.一種治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量無毒的可藥用通式(I)化合物或其可藥用溶劑合物，或其可藥用鹽，其中Ar為任選取代的苯基、萘基或C5-7環(huán)鏈二烯基，或任選取代的單或稠合雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)具有芳香特性，包含5～12環(huán)原子及在環(huán)中或各環(huán)中包含多達(dá)4個(gè)選自S、O、N的雜原子；R為線性或支鏈C1-8烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的苯基或苯基C1-6烷基、任選取代的包含多達(dá)4個(gè)選自O(shè)、N雜原子的五元雜芳環(huán)、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基烷基、二C1-6烷基氨基烷基、C1-6?；坊榛?、C1-6烷氧基烷基、C1-6烷基羰基、羧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、鹵代C1-6烷基；或?yàn)榛鶊F(tuán)-(CH2)p-，當(dāng)環(huán)化到Ar時(shí)，其中p為2或3；R1及R2可相同或不同，獨(dú)立地為氫或C1-6線性或支鏈烷基，或一起形成-(CH2)n-基團(tuán)，其中n表示3、4或5；或R1與R一起形成基團(tuán)-(CH2)q-，其中q為2、3、4或5；R3及R4可相同或不同，獨(dú)立地為氫、C1-6線性或支鏈烷基、C1-6鏈烯基、芳基、C1-6烷氧基、羥基、鹵素、硝基、氰基、羧基、酰胺基、磺胺基、C1-6烷氧羰基、三氟甲基、酰氧基、苯二甲酰亞氨基、氨基、單及二C1-6烷基氨基、-O(CH2)r-NT2，其中r為2、3或4及T為氫或C1-6烷基或與臨近的氮形成基團(tuán)或其中V及V1獨(dú)立地為氫或氧，u為0、1或2；-O(CH2)s-OW，其中s為2、3或4，并且W為氫或C1-6烷基；羥基烷基、氨基烷基、單或二烷基氨基烷基、?；坊⑼榛酋０被?、氨基酰氨基、單或二烷基氨基酰氨基；在喹啉母核存在多達(dá)4個(gè)R3取代基；或R4為基團(tuán)-(CH2)1-，當(dāng)與R5環(huán)化為芳基時(shí)，其中t為1、2或3；R5為支鏈或線性C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基、C4-7環(huán)烷基烷基、任選取代的芳基，或任選取代的單個(gè)或稠合雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)具有芳香特征，包含5～12環(huán)原子及在環(huán)或各環(huán)中包含多達(dá)4個(gè)選自S、O、N的雜原子；X為O、S或N-C≡N。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其用于治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂為特征的疾病。6.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，過敏性腸綜合征為以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。7.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中，式(I)化合物為(S)-N-(α-乙基芐基)-3-羥基-2-苯基喹啉-4-甲酰胺(化合物(I))。8.一種治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量無毒的可藥用NK3受體拮抗劑，所述NK3受體拮抗劑選自([[二氯苯基)(三甲氧基苯甲?；?嗎啉基]乙基]螺[苯并(c)噻吩哌啶]氧化物、R113281、N10A、N5A1、SR-142801、SSR-146977、Cam-2425及MDL105212，或，及合適地，其可藥用衍生物。9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其用于治療和/或預(yù)防以腸功能紊亂為特征的疾病。10.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中，過敏性腸綜合征為以腹瀉為主要特征的過敏性腸綜合征。全文摘要一種治療和/或預(yù)防人類或非人類哺乳動(dòng)物中以腸功能紊亂和/或內(nèi)臟疼痛為特征的疾病的方法，該方法包括使用有效量、無毒的可藥用NK文檔編號A61K31/5375GK1509175SQ02810158公開日2004年6月30日申請日期2002年5月17日優(yōu)先權(quán)日2001年5月18日發(fā)明者道格拉斯·W·P·海,加雷思·J·桑格,山田忠孝,J桑格,孝,道格拉斯WP海申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司