專(zhuān)利名稱(chēng)：新型的3－c(o)r取代的10－環(huán)己基苯甲?；量┎⒈讲⒍s;保胎催產(chǎn)素受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型的三環(huán)苯并二氮雜羧酰胺，該化合物作為競(jìng)爭(zhēng)性催產(chǎn)素受體拮抗劑而發(fā)揮作用；以及其制造方法，治療方法和使用這些化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的化合物在哺乳動(dòng)物特別是人體中是有用的治療劑。更具體的說(shuō)，它們可用于預(yù)防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹產(chǎn)前的足月分娩，促進(jìn)醫(yī)療設(shè)備的輸送，及治療痛經(jīng)。它們也可用于提高受精率，提高生存率和協(xié)調(diào)農(nóng)畜的發(fā)情期；以及它們還可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中催產(chǎn)素體系的機(jī)能失調(diào)，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和神經(jīng)精神病障礙。
背景技術(shù)：
早產(chǎn)是產(chǎn)期死亡和發(fā)病的主要原因。幼兒死亡率引人注目地隨增加的妊娠時(shí)期而降低。過(guò)早地出生的嬰兒的存活率從24周的20％增加到30周的94％。此外，與過(guò)早出生的嬰兒護(hù)理有關(guān)的成本非常高。盡管在近40年來(lái)已經(jīng)開(kāi)發(fā)出許多用于早產(chǎn)治療的藥劑，但早產(chǎn)和低出生重量嬰兒的發(fā)生率保持相對(duì)無(wú)變化。因此對(duì)早產(chǎn)的安全和有效治療的開(kāi)發(fā)仍然未滿(mǎn)足需要。
當(dāng)前使用的保胎(子宮弛緩)藥劑包括β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，如利托君，它適度地有效抑制早產(chǎn)，但有母親血壓過(guò)低，心動(dòng)過(guò)速和新陳代謝的副作用。幾種其它藥劑已經(jīng)用于抑制早產(chǎn)，包括其它β2腎上腺素能激動(dòng)劑(間羥叔丁腎上腺素，舒喘寧)、硫酸鎂、NSAIDs(消炎痛)、和鈣通道阻斷劑。同感在于這些藥劑沒(méi)有一種是非常有效的；沒(méi)有臨床證據(jù)顯示這些化合物可延長(zhǎng)妊娠超過(guò)7天(Johnson，Drugs，45，684-692(1993))。此外，它們的安全情況是不理想的。副作用包括呼吸消沉和心動(dòng)停止(硫酸鎂)、血液動(dòng)力學(xué)效應(yīng)(鈣通道阻斷劑)、動(dòng)脈導(dǎo)管的過(guò)早閉合和羊水過(guò)少(NSAIDs；前列腺素合酶抑制劑)。因此，用于早產(chǎn)治療的更安全和更有效及更好的患者可容許性的藥劑仍然未滿(mǎn)足需要。關(guān)于安全的具體要求包括沒(méi)有或具有低心動(dòng)過(guò)速速率，有限的焦慮，改進(jìn)的胎兒安全，和較少的，如果有的話，相反心血管效應(yīng)的產(chǎn)品。
所關(guān)心的一個(gè)目標(biāo)是子宮中的催產(chǎn)素受體，而選擇性催產(chǎn)素受體拮抗體已經(jīng)建議為理想的保胎藥劑。盡管還沒(méi)有清楚地確定催產(chǎn)素(OT)在分娩中的準(zhǔn)確作用，有證據(jù)強(qiáng)烈地說(shuō)明它可在人分娩開(kāi)始和進(jìn)行中起決定性的作用(Fuchs等，Science 215，1396-1398(1982)；Maggi等，J.Clin.Endocrinol.Metab.70，1142-1154(1990)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.內(nèi)分泌學(xué)的進(jìn)展，3，657-660(1993)；Akerlund等，催產(chǎn)素(oxytocin)，R.Ivell和J.Russel著，Plenum Press，紐約，595-600頁(yè)(1995))。催產(chǎn)素受體拮抗體的初步臨床試驗(yàn)支持以下概念，即OT受體的阻斷降低了子宮的子宮肌層活性和延遲分娩開(kāi)始(Akerlund等，Br.J.Obst.Gynaecol.94，1040-1044，(1987)；Andersen等，Am.J.Perinatal.6，196-199(1989)；Melin，Reg.Pept.45，285-288(1993))。因此，選擇性催產(chǎn)素拮抗劑被預(yù)期阻斷在足孕時(shí)主要在子宮中產(chǎn)生的催產(chǎn)素的主要效果，比用于早產(chǎn)治療的現(xiàn)有療法更有效。依靠在子宮中對(duì)受體的直接作用，也能預(yù)期催產(chǎn)素拮抗劑具有較少的副作用和改進(jìn)的安全情況。
以下現(xiàn)有技術(shù)參考文獻(xiàn)描述了肽催產(chǎn)素拮抗劑Hruby等，垂體神經(jīng)部肽的結(jié)構(gòu)-活性相互關(guān)系，肽分析，合成和生物學(xué)，Udenfriend和Meienhofer著，Academic Press，紐約，卷8，77-207(1987)；Pettibone等，內(nèi)分泌學(xué)，125，217(1989)；Manning等，加壓素和催產(chǎn)素的受體特異性激動(dòng)劑和拮抗劑的合成和一些用途，J.Recept.Res.，13，195-214(1993)；Goodwin等，催產(chǎn)素拮抗劑阿托西班在治療早產(chǎn)中的劑量范圍研究，Obstet.Gynecol.，88，331-336(1996)。由于它們也顯示加壓素拮抗劑活性，因此肽催產(chǎn)素拮抗劑缺乏口腔活性，許多這些肽是非選擇性拮抗劑。Bock等[J.Med.Chem.33，2321(1990)]，Pettibone等.[J.Pharm.Exp.Ther.256，304(1991)]，和Williams等[J.Med.Chem.，35，3905(1992)]報(bào)導(dǎo)了有效的六肽催產(chǎn)素拮抗劑，它還在結(jié)合到V1和V2受體中顯示弱的加壓素拮抗活性。
各種非肽催產(chǎn)素拮抗劑和/或催產(chǎn)素/加壓素(AVP)拮抗劑近來(lái)由如下文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)Pettibone等，Endocrinology，125，217(1989)；Yamamura等，Science，252，572-574(1991)；Evans等，J.Med.Chem.，35，3919-3927(1992)；Pettibone等，J.Pharmacol.Exp.Ther，264，308-314(1992)；Ohnishi等，J.Clin.Pharmacol.33，230-238，(1993)；Evans等，J.Med.Chem.36，3993-4006(1993)；Pettibone等，Drug Dev.Res.30，129-142(1993)；Freidinger等，在肽模擬設(shè)計(jì)中的一般策略對(duì)催產(chǎn)素拮抗劑的應(yīng)用，Perspect Med.Chem.，179-193(1993)，Ed.B.Testa，Verlag，Basel，Switzerland；Serradeil-Legal，J.Clin.Invest，92，224-231(1993)；Williams等，J.Med.Chem.37，565-571(1994)；Williams等，Bioorg.Med.Chem.2，971-985(1994)；Yamamura等，Br.J.Pharmacol.，105，546-551(1995)；Pettibone等，實(shí)驗(yàn)醫(yī)學(xué)和生物學(xué)中的進(jìn)步395，601-612(1995)；Williams等，J.Med.Chem.38，46344636(1995)；Hobbs等，Biorg.Med.Chem.Lett.5，119(1995)；Williams等，Curr.Pharm.Des.2，41-58(1996)；Freidinger等，Medicinal Research Reviews，17，1-16(1997)；Pettibone等，Biochem.Soc.Trans.25(3)，1051-1057(1997)；Bell等，J.Med.Chem.41，2146-2163(1998)；Kuo等，Bioorg.Med.Chem.Lett.8，3081-3086(1998)；Williams等，Biorg.Med.Chem.Lett.9，1311-1316(1999)。
某些喹諾酮衍生物和二環(huán)氮雜由Ogawa等在WO94/01113(1994)中公開(kāi)為催產(chǎn)素和加壓素拮抗劑；苯并噁嗪酮由Sparks等在WO97/25992(1997)中公開(kāi)為催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Williams等在WO96/22775(1996)中公開(kāi)了哌啶催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Bock等在U.S.專(zhuān)利5,665,719(1997)中公開(kāi)了用作催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑的苯并噁嗪酮和苯并嘧啶酮哌啶；用作催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑的哌嗪和螺哌啶由Evans等在U.S.專(zhuān)利5,670,509(1997)和由Bock等在U.S.專(zhuān)利5,756,504(1998)中公開(kāi)；Bell等在UK專(zhuān)利申請(qǐng)，GB2326639A(1998)中公開(kāi)了哌嗪催產(chǎn)素受體拮抗劑；Bell等在UK專(zhuān)利申請(qǐng)，GB2 326 410A(1998)中公開(kāi)了苯并噁嗪酮和喹啉酮催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Bell等在U.S.專(zhuān)利5,756,497(1998)中公開(kāi)了苯并噁嗪酮催產(chǎn)素和加壓素受體拮抗劑；Matsuhisa等在WO98/39325(1998)中公開(kāi)了作為催產(chǎn)素拮抗劑的二氟四氫苯并氮雜衍生物；Ogawa等在U.S.專(zhuān)利5,753,644(1998))中公開(kāi)了具有加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑活性的雜環(huán)雙酰胺；Ogawa等在WO 97/22591(1997)和美國(guó)專(zhuān)利6,096,736(2000)中公開(kāi)了具有抗加壓素活性、催產(chǎn)素拮抗劑活性和加壓素激動(dòng)劑活性，可用作加壓素拮抗劑、加壓素激動(dòng)劑和催產(chǎn)素拮抗劑的苯并二氮雜衍生物。
Trybulski等在U.S.專(zhuān)利5,880,122(1999)中公開(kāi)了具有加壓素拮抗劑活性的吡咯并苯并二氮雜雙酰胺的3-羧酰胺衍生物；具有加壓素和催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的雙環(huán)噻吩并氮雜由Albright等在WO96/22294(1996)和U.S.專(zhuān)利5,654,297(1997)中公開(kāi)；和具有加壓素和催產(chǎn)素受體拮抗劑活性的三環(huán)苯并氮雜由Albright等U.S.專(zhuān)利5,849,735(1998)中公開(kāi)。
Albright等在WO 96/22282A1(1996)中廣泛公開(kāi)了三環(huán)苯并氮雜拮抗劑。
Venkatesan等在U.S.專(zhuān)利5,521,173(1996)，WO 96/22292(1996)和U.S.專(zhuān)利5,780,471(1998)中廣泛公開(kāi)了具有加壓素和催產(chǎn)素拮抗劑活性的三環(huán)苯并氮雜。
通過(guò)以高親合力和選擇性結(jié)合于催產(chǎn)素受體，因此防止催產(chǎn)素結(jié)合到它的受體上和在體內(nèi)發(fā)揮它的生物和藥物效應(yīng)，而用作有效催產(chǎn)素拮抗劑的化合物可用于早產(chǎn)的治療和/或預(yù)防和/或抑制，用于抑制在剖腹產(chǎn)足月之前的分娩，有利于向醫(yī)療設(shè)備的抗分娩運(yùn)送。它們也可在給定的哺乳動(dòng)物中產(chǎn)生避孕，催產(chǎn)素拮抗劑已經(jīng)顯示為抑制催產(chǎn)素刺激的黃體部分激素(LH)從垂體細(xì)胞的釋放(Rettori等，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.94，2741-2744(1997)；Evans等，J.Endocrinol.，122，107-116(1989)；Robinson等，J.Endocrinol.125，425-432(1990))。
催產(chǎn)素拮抗劑具有緩和由催產(chǎn)素在哺乳動(dòng)物中誘導(dǎo)的子宮收縮的能力，因此也可用于治療痛經(jīng)，以月經(jīng)期間疼痛為特征的癥狀。(Akerlund，Int.Congr.Symp.Semin.Ser.，內(nèi)分泌學(xué)的進(jìn)展3，657-660(1993)；Akerlund，Reg.Pept.45，187-191(1993)；Melin，Reg.Pept 45，285-288(1993))。原發(fā)性痛經(jīng)與排卵周期數(shù)有關(guān)，它是婦科患者最通常的抱怨。子宮肌層的高收縮性和對(duì)子宮的降低血流被認(rèn)為是原發(fā)性痛經(jīng)癥狀的病因因素(Akerlund，Acta Obstet.Gynecol.Scand.66，459-461(1987)。特別地，由加壓素和催產(chǎn)素的小子宮動(dòng)脈的血管收縮被認(rèn)為產(chǎn)生組織缺血和疼痛(Jovanovic等，Br.J.PharmacoL 12，1468-1474(91997)；Chen等，Eur.J.Pharmacol.376，25-51(1999))。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在受精后，對(duì)農(nóng)畜的給藥催產(chǎn)素受體拮抗劑通過(guò)阻斷導(dǎo)致胚胎死亡的催產(chǎn)素誘導(dǎo)的溶黃體而提高生育率(Hickey等，WO96/09824 A1(1996)，Sparks等，WO 97/25992 A1(1997)；Sparks等，U.S.專(zhuān)利5,726,172 A(1998))。因此，催產(chǎn)素受體拮抗劑可用于家畜飼養(yǎng)業(yè)以控制分娩的定時(shí)和初生仔畜的分娩，導(dǎo)致提高的存活率。它們也可通過(guò)防止催產(chǎn)素誘導(dǎo)的黃體退化和通過(guò)延遲發(fā)情期而用于發(fā)情同步化(Okano，J.Reprod.Dev.42(Suppl.)，67-70(1996))。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)催產(chǎn)素受體拮抗劑在乳牛中抑制催產(chǎn)素誘導(dǎo)的排乳方面具有有力的效果(Wellnitz等，Journal of Dairy Research 66，1-8(1999))。
催產(chǎn)素還在腦中合成并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中釋放。最近的研究已經(jīng)表明在認(rèn)知、認(rèn)同、性和生殖行為中，以及在動(dòng)物中調(diào)節(jié)飼養(yǎng)、舐毛和對(duì)應(yīng)力的響應(yīng)中，中樞催產(chǎn)素都是極其重要的。催產(chǎn)素也可影響人的正常行為。催產(chǎn)素結(jié)合到其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體上后形成的調(diào)制劑可用于預(yù)防和治療催產(chǎn)素系統(tǒng)功能異常，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和其它神經(jīng)精神病學(xué)障礙。(Kovacs等人，Psychoneuroendocrinology，23，945-962(1998)；McCarthy等人，U.K.Mol.Med.Today，3，269-275(1997)；Bohus，Peptidergic Neuro，[Int.Symp.Neurosecretion]，12th(1996)，267-277，Publ.Birkhauser，Basel，Switz.；Leckman等人，Psychoneuroendocrin-ology，19，723-749(1994))。
用于加壓素結(jié)合到它的受體上競(jìng)爭(zhēng)者的化合物用于涉及哺乳動(dòng)物中加壓素紊亂的疾病狀態(tài)的治療或預(yù)防，該疾病包括血管舒張和aquaresis(無(wú)水利尿)，治療高血壓和抑制血小板凝聚。它們也用于充血性心力衰竭，硬化與腹水的治療，用于抗利尿激素不合適分泌的綜合癥(SIADH)。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)加壓素受體拮抗劑用于治療內(nèi)耳的干擾和疾病，特別是涉及梅尼埃爾氏疾病的疾病(Zenner等，WO99/24051-A2(1999))；和用于眼睛循環(huán)障礙，特別是眼內(nèi)高血壓或青光眼和視覺(jué)障礙如近視的預(yù)防和治療(Ogawa等，WO 99/38533-A1(1999))。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及選自以下式(I)的新型化合物
其中 是 R1和R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6烷氧基)羰基，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基，或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R4由以下部分組成 以及R選自(C1-C6)烷基，羥基，-O[(C1-C6)烷基]，芳基(任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基或氫的取代基取代)，-NHNH2，-NHOR31，-CH＝CH-N[R32]2或以下的任何基團(tuán)
其中R5和R6獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，(C2-C6)鏈烯基，任選被一或二(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)環(huán)烷基，含有6-15個(gè)環(huán)碳原子和任選的環(huán)氮原子的二環(huán)或三環(huán)烷基；所述二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)任選通過(guò)低級(jí)烷基鍵合，所述低級(jí)烷基包括但不限于金剛烷基，金剛烷低級(jí)烷基，冰片基，降冰片基(norbomyl)或喹啉環(huán)基； 或 (C3-C8環(huán)烷基)低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，氰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫醇，烷氧羰基低級(jí)烷基，烷基硫低級(jí)烷基，吲哚基低級(jí)烷基；芳基，其任選被獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧基，鹵素，-CF3-，-OCF3-，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，-SCF3，-SO2[低級(jí)烷基]，磺酰基(C3-C8)環(huán)烷基， 或 的1-3個(gè)取代基取代；或(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任選被鹵素或低級(jí)烷氧基取代；條件是R5和R6可與和它們連接的氮一起形成含有2個(gè)氮原子的不飽和雜芳環(huán)；R7選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，-CONH2，-CON[低級(jí)烷基]2，羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基CONH[低級(jí)烷基]，低級(jí)烷基CON[低級(jí)烷基]2，(C3-C8)環(huán)烷基氨基羰基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基羰基低級(jí)烷基，芳基氨基羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧羰基，低級(jí)烷氧羰基低級(jí)烷基，-(CH2)p-N[低級(jí)烷基]2，-(CH2)p-N[低級(jí)鏈烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任選被(C1-C6)烷基或鹵素取代； 苯并二噁茂基，苯并二噁茂基低級(jí)烷基，苯并二噁烷基，苯并二噁烷基低級(jí)烷基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，呋喃羰基，-SO2[低級(jí)烷基]，任選被獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，低級(jí)烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO低級(jí)烷基，-CN，硝基，-SCH3，芳基低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧羰基，吲哚基，嗎啉代或硫代嗎啉代的1-3個(gè)取代基取代的芳基；或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任選被鹵素或低級(jí)烷氧基取代；或選自以下組的取代基 或選自以下組的取代基 R8表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基的取代基；R9和R10獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，條件是R9和R10可與和它們連接的氮一起形成5元飽和雜環(huán)；或任選含有一個(gè)另外的O，S或N[低級(jí)烷基]的6元飽和雜環(huán)；R11是(C1-C6)烷基；
R12選自氫或(C1-C6)烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳基烷基，條件是R13和R14可與和它們連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)另外的O，S或N(低級(jí)烷基)，所有上述的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；或含有2-3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)；R15和R16獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基，條件是R15和R16可與和它們連接的氮一起形成5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)另外的O或S原子(所有上述的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代)；或含有1-3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)；R17選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R18表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；R19選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R20選自羥基，低級(jí)烷氧基，或OP，其中P是羥基保護(hù)基，其被定義為在合成步驟中提供相對(duì)于不需要的反應(yīng)的臨時(shí)保護(hù)并可被選擇性除去的基團(tuán)。通常羥基保護(hù)基包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，乙?；?，三氟乙?；?，芐基，苯甲?；?，甲氧基甲基，甲基硫甲基以及本領(lǐng)域已知的其它羥基保護(hù)基(參見(jiàn)Greene等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基，2ndand 3rd版，John Wiley & Sons，New York(1991，1999))；R21選自羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基，或低級(jí)烷基OP，其中P是羥基保護(hù)基，其被定義為在合成步驟中提供相對(duì)于不需要的反應(yīng)的臨時(shí)保護(hù)并可被選擇性除去的基團(tuán)。通常羥基保護(hù)基包括但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，乙?；?，三氟乙酰基，芐基，苯甲?；籽趸谆?，甲基硫甲基以及本領(lǐng)域已知的其它羥基保護(hù)基(參見(jiàn)Greene等人，有機(jī)合成中的保護(hù)基，2ndand 3rd版，John Wiley & Sons，New York(1991，1999))，其內(nèi)容被引入本文作為參考；R22是(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R23表示一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，或 的取代基；R24選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低級(jí)烷基)2；R25選自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基，低級(jí)烷氧羰基或SO2[低級(jí)烷基]；R26，當(dāng)Y＝CH2時(shí)，選自氫，(C1-C6)烷基，-N[低級(jí)烷基]2，環(huán)烷基氨基低級(jí)烷基，或 或當(dāng)Y＝X時(shí)選自氫和(C1-C6)烷基；R27是R28，或-NHR38；R28選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，任選被1-3個(gè)選自鹵素或(C1-C6)低級(jí)烷基的取代基取代的芳基；R29選自氫或(C1-C6)烷基；R30選自氫或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R31選自氫或(C1-C6)烷基；R32是(C1-C6)烷基；R33和R34獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R35選自以下基團(tuán) 或 R36和R37選自氫或(C1-C6)烷基；R38選自(C1-C6)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基；芳基，其任選被1-3個(gè)選自氫或(C1-C6)烷基的取代基取代；X是O，S，SO，SO2或N[低級(jí)烷基]；Y是CH2或X；n是1-4的整數(shù)；p是2-4的整數(shù)；q是1-5的整數(shù)；
r是1-2的整數(shù)；s是0-1的整數(shù)；t是0-2的整數(shù)；v是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽或前藥形式。
這組化合物中的優(yōu)選化合物包括具有下式的化合物 R1與R2獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R選自低級(jí)烷基，-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；低級(jí)烷氧基；苯基，其任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基或鹵素的取代基取代；或下式的部分
R5和R6獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，(C2-C6)鏈烯基，任選被一或二(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)環(huán)烷基；或苯基，其任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧基，鹵素，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基的取代基取代；或R5和R6可與和它們連接的氮一起形成含有2個(gè)氮原子的不飽和雜芳環(huán)；R7選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，-CONH2，-CON[低級(jí)烷基]2，羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基CONH[低級(jí)烷基]，低級(jí)烷基CON[低級(jí)烷基]2，(C3-C8)環(huán)烷基氨基羰基；或R7是-CH[芳基]2，其中芳基任選被(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基或鹵素取代；或R7是吡啶或嘧啶部分；或R7是選自以下的部分-(CH2)p-N(烷基)2， 或-(CH2)p-OH；R8表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基的取代基；R9和R10獨(dú)立地選自氫和(C1-C6)烷基，條件是R9和R10可與和它們連接的氮一起形成5元飽和雜環(huán)；或任選含有一個(gè)另外的O，S或N[低級(jí)烷基]的6元飽和雜環(huán)；R11是(C1-C6)烷基；
R12選自氫或(C1-C6)烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；R15和R16獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基，條件是R15和R16可與和它們連接的氮一起形成a)5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)另外的O或S原子(所有上述的環(huán)任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基的基團(tuán)，優(yōu)選被C1-C3烷基取代)；或b)含有1-3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)；R17選自氫或(C1-C6)烷基；R18表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；R24選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低級(jí)烷基)2；R25選自(C1-C6)烷基；R26選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷基或-N[低級(jí)烷基]2；R27是R28，或-NHR38；R28選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或任選被1-3個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基；R29選自氫或(C1-C6)烷基；R35是部分 R36和R37選自氫或(C1-C6)烷基；R38選自(C1-C6)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基；任選被1-3個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；Y是CH2；p是2-4的整數(shù)；r是1-2的整數(shù)；s是0-1的整數(shù)；以及v是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽或前藥形式。
本發(fā)明的其它優(yōu)選化合物包括下式的那些化合物 R1與R2獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6烷基)或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO(C1-C6烷基)或鹵素的取代基；R選自-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；-NH-NH-C(O)-(C3-C6環(huán)烷基)；-NHNH(C1-C6烷基)或-NHN(C1-C6烷基)2；或a)被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C6)烷基，-C(O)-CI3，鹵素的取代基取代的苯基；b)-NH-苯基，-NH-NH-C(O)-苯基或-NH-NH-C(O)-NH-苯基，其中苯環(huán)任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基或鹵素的取代基取代；c)咪唑基；或下式的部分
R7選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，-C1-C6烷基-OH，-(CH2)p-NH2，-(CH2)p-NH[低級(jí)烷基]，-(CH2)p-N[低級(jí)烷基]2，-(CH2)p-嗎啉代；任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，C3-C6烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO-C1-C6烷基，-CN，硝基，-SCH3的取代基取代的苯基；R11是C1-C6烷基；R12是氫或C1-C6烷基；R24選自氫或C1-C3烷基；R36和R37獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；以及
p是2-4的整數(shù)；s是0-1的整數(shù)；v是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽的形式。
作為基團(tuán)或基團(tuán)如烷氧基或芳烷基的部分的烷基實(shí)例包括含有1-6個(gè)碳原子或1-4個(gè)碳原子的碳鏈如甲基，乙基，丙基和丁基。
本文使用的與碳鏈如烷氧基，烷基，鏈炔基，鏈烯基等相關(guān)的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”可理解為是指具有最多6個(gè)碳原子如1-6，2-6個(gè)碳原子的那些基團(tuán)。鹵素是指氟，氯，溴或碘。環(huán)烷基，無(wú)論單獨(dú)使用或作為組合部分的一部分是指含有3-8個(gè)碳原子，優(yōu)選含有3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基基團(tuán)。
作為基團(tuán)或基團(tuán)(如芳基烷基，芳烷基，芳基氧基)的部分的術(shù)語(yǔ)”芳基”包括具有6-10個(gè)碳原子的碳環(huán)芳基，如苯基或萘基。術(shù)語(yǔ)?；ň哂?-7個(gè)碳原子的基團(tuán)如(C1-C6烷基)羰基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯鹽酸鹽；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸鈉鹽；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜；[4-(叔丁基)苯基][10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]甲酮；1-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]乙酮；2，2，2-三氯-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-1-乙酮；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼；N’-{[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N，N-二甲基乙烷腙氨化物；N’-{[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N，N-二甲基甲腙氨化物；N’-乙?；?10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(2-甲基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(環(huán)丙基羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(3-甲基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；2-{[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-羰基}-N-苯基-1-肼羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[(E)-(二甲基氨基)亞甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[(E)-1-(二甲基氨基)乙叉-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-N’-二甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；(E)-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮；10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰肼；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4甲基-1-哌嗪基)-甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；[1，4’]二哌啶基-1’-基-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮；[10(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺；[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基)(4甲基-[1，4]-二氮雜-1-基)-甲酮；1-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-乙烷-1，2-二酮；1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-2-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-1，2-乙烷-1，2-二酮；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(二甲基氨基)丙基]]-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；[10(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；(4-烯丙基-1-哌嗪基)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-異丙基-1-哌嗪基)甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4(2-羥乙基)-1-哌嗪基]甲酮；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-n-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-[2(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；1H-咪唑-1-基-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-甲酮；10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，根據(jù)R，R1，R2和R3的定義，本發(fā)明的一些化合物可包含一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心，可因此產(chǎn)生對(duì)映體和非對(duì)映體。本發(fā)明包括所有的立體異構(gòu)體，包括單個(gè)的非對(duì)映體和拆分的，對(duì)映體純的R和S立體異構(gòu)體，以及外消旋物，和R和S立體異構(gòu)體的所有其它混合物，及其具有指示的活性的可藥用鹽。旋光異構(gòu)體可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知的標(biāo)準(zhǔn)程序以純形式獲得。也應(yīng)理解本發(fā)明包括所有可能的區(qū)域異構(gòu)體、E/Z異構(gòu)體、內(nèi)型-外型異構(gòu)體及其具有指示的活性的混合物。這樣的異構(gòu)體可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知的標(biāo)準(zhǔn)分離程序以純形式獲得。同樣包括在本發(fā)明中的是本發(fā)明化合物的所有多形體和水合物。
發(fā)明詳述本發(fā)明包括上述的化合物，以及含有本發(fā)明的化合物與一種或多種藥物可接受載體或賦形劑的組合或聯(lián)合的藥物組合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了在藥物可接受載體或賦形劑中含有一種或多種治療有效量的本發(fā)明的化合物的藥物組合物。
本發(fā)明也包括用于治療哺乳動(dòng)物尤其是人的疾病的方法，通過(guò)催產(chǎn)素拮抗劑活性治療或減輕所述疾病，該方法包括但不限于治療、抑制或預(yù)防哺乳動(dòng)物特別是人體的提前分娩、痛經(jīng)以及抑制隨時(shí)所需的剖腹產(chǎn)之前的提前分娩。所述方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效的但無(wú)毒性量的一種或多種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明還包括本發(fā)明的化合物與用于治療機(jī)能失調(diào)如提前分娩、痛經(jīng)以及停止剖腹產(chǎn)之前足月分娩的一種或多種藥劑的組合。更具體地說(shuō)，本發(fā)明的化合物與其它用于治療或預(yù)防提前分娩、痛經(jīng)或抑制剖腹產(chǎn)前足月分娩的有效量的保胎藥劑組合可被有效給藥，其它保胎藥物包括β-腎上腺素能拮抗劑，鈣通道阻斷劑，前列腺素合成抑制劑，其它催產(chǎn)素拮抗劑(如阿托西班)，硫酸鎂，乙醇及其它用于治療所述機(jī)能失調(diào)的藥劑。本發(fā)明可理解為其包括本發(fā)明的化合物與其它保胎藥劑及用于治療哺乳動(dòng)物提前分娩、痛經(jīng)及抑制剖腹產(chǎn)前足月分娩的任何藥物組合物的任何藥物組合物的所有同期治療或交替治療。
本發(fā)明的組合物對(duì)需要保胎藥劑的人或農(nóng)畜優(yōu)選使用靜脈內(nèi)(彈丸及灌輸)以及口服給藥。然而所述組合物也可用于其它給藥方式，包括皮下給藥，腹膜內(nèi)給藥或肌肉內(nèi)給藥。
本發(fā)明的化合物可使用來(lái)源于無(wú)毒性的藥物可接受酸或堿的鹽的形式。這些鹽包括但不限于以下的鹽與無(wú)機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸組成的鹽，根據(jù)情況，這種有機(jī)酸如乙酸，草酸，檸檬酸，酒石酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，苯甲酸，苯磺酸，富馬酸，蘋(píng)果酸，甲磺酸，雙羥萘酸及對(duì)甲苯磺酸。其它的鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉，鉀，鈣或鎂組成的鹽，或與有機(jī)堿組成的鹽如季銨鹽。所述化合物還可以使用酯，氨基甲酸酯及其它常規(guī)前藥形式，這些形式通常將成為本發(fā)明化合物的官能衍生物，其在體內(nèi)易于轉(zhuǎn)換成活性部分。這意味著通過(guò)給藥本發(fā)明的化合物或使用未特別公開(kāi)但可在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的化合物治療上文所述的各種疾病。本發(fā)明的化合物還包括本發(fā)明的化合物的代謝物，其被定義為有效物種，該物種的產(chǎn)生是通過(guò)在生物系統(tǒng)內(nèi)引入這些化合物所產(chǎn)生的。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用于上述應(yīng)用中時(shí)，其可與一種或多種藥物可接受賦形劑或載體如溶劑，稀釋劑等組合使用，以及可以如片劑，膠囊(包括按時(shí)釋放制劑及控釋制劑)，小丸，分散粉末，小球，或含有如0.05-5％懸浮劑的懸浮液，含有如約10-50％糖的糖漿劑以及西也劑等形式口服給藥，或以無(wú)菌注射液，等壓介質(zhì)中含有0.05-5％懸浮劑的懸浮液或乳劑胃腸外給藥。這種藥物制劑可含有如約25-約90wt％的，更通常約5-60wt％的活性成份與載體的組合。
所使用的活性成份的有效劑量可根據(jù)所用的特殊化合物或鹽，給藥方式，年齡，體重，性別，患者的醫(yī)療條件及被治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。具有通常技能的醫(yī)師，獸醫(yī)或臨床醫(yī)生可容易確定或處方用于預(yù)防，阻止或抑制疾病進(jìn)行所需的有效量的藥劑。然而，通常當(dāng)本發(fā)明的化合物以約日劑量為0.5-約500mg/Kg哺乳動(dòng)物體重給藥時(shí)，優(yōu)選每天以2-4次分劑量給藥或以控釋形式給藥時(shí)可獲得滿(mǎn)意的效果。對(duì)于大多數(shù)大體積哺乳動(dòng)物而言，總?cè)談┝繛榧s0.5-100mg/kg，優(yōu)選0.5-80mg/kg。適用于內(nèi)部使用的劑型在緊密混合物中含有約0.05-500mg的活性化合物，以及固體或液體藥物可接受載體。這種劑量方案可被調(diào)節(jié)以提供最佳的治療反應(yīng)。如可每日以幾次分劑量給藥或如治療情況的緊急狀況所要求的成比例地減少劑量給藥。
這些活性化合物可以口服途徑，靜脈內(nèi)途徑，肌肉內(nèi)途徑或皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，蔗糖及瓷土，而液體載體包括無(wú)菌水，聚乙二醇，甘油，非離子表面活性劑及食用油如玉米油，花生油及芝麻油，根據(jù)合適的活性成份的性質(zhì)及所需特殊的給藥形式使用。在藥物組合物制劑中通常使用的輔劑有利地包括如調(diào)味劑，著色劑，防腐劑及抗氧化劑，如維他命E，抗壞血酸，BHT劑BHA。
這些活性化合物也可被胃腸外或胃腸內(nèi)給藥。作為游離堿或藥理可接受鹽的這些活性化合物的溶液或懸浮液可與表面活性劑如羥丙基纖維素在水中適當(dāng)?shù)突旌现苽?。分散劑也可在甘油，液體聚乙二醇及其油中的混合物中制備。在通常的儲(chǔ)存及使用條件下，這些制劑含有防腐劑以防止微生物的生長(zhǎng)。
適用于注射用的藥物形式包括無(wú)菌水溶液或分散液及用于即時(shí)配制無(wú)菌注射液或分散液的無(wú)菌粉末。在所有情況中，所述形式必須是無(wú)菌的并且必須達(dá)到易于注射性存在的流動(dòng)程度。其在制造及儲(chǔ)存條件下必須穩(wěn)定，并且在防止微生物如細(xì)菌及真菌的污染作用下被保存。所述載體可以是溶液或分散液介質(zhì)，其含有如水，醇(如甘油，丙二醇及液體聚乙二醇)及其適合的混合物及蔬菜油。
進(jìn)一步，本發(fā)明的活性化合物可以使用本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的適于鼻內(nèi)遞送的設(shè)備進(jìn)行鼻內(nèi)給藥，或使用皮下皮膚貼劑進(jìn)行皮下給藥。當(dāng)使用皮下遞送系統(tǒng)時(shí)，劑量給藥將是連續(xù)的而不是單一或分日劑量。本發(fā)明的化合物也可采用脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)給藥，其中脂質(zhì)體脂質(zhì)雙分子層由各種磷脂所形成。
本發(fā)明的化合物還可以使用載體如單克隆抗體遞送，活性化合物與載體配對(duì)。本發(fā)明的化合物也可與作為藥物載體的可溶聚合物配對(duì)或與用于達(dá)到活性藥劑的控釋目的的生物降解聚合物配對(duì)。
根據(jù)本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物的制造方法。
本發(fā)明方法根據(jù)下面列出的通用方法之一可制備本發(fā)明的化合物。
通式(I)的化合物，其中 R3和R4的定義如上文，并且R選自-NHOR31基團(tuán)，其中R31的定義如上文，以及a，b，c(其中v等于0)，d(其中v等于0)，e，f或i的定義如上文，該化合物通常如路線I所示而制備。
路線I 根據(jù)上述優(yōu)選方法，其中 R3和R4的定義如上文的式(1)的三環(huán)二氮雜與過(guò)鹵烷基酰鹵，優(yōu)選與三氯乙酰氯在有機(jī)堿如N，N’-二異丙基乙胺(Hunig堿)存在下，在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)以提供所需的式(2)三氯乙?；虚g體，溫度范圍為-10℃-室溫。隨后使用堿液如氫氧化鈉在有機(jī)溶劑如四氫呋喃或丙酮中水解式(2)，反應(yīng)溫度為-10℃-室溫，得到式(3)中間體酸。用于隨后與伯胺和仲胺，式(5)的羥胺和肼偶聯(lián)的羧酸(3)的活化可分幾步完成。因此，(3)可與亞硫酰氯(溴)或乙二酰氯(溴)或本領(lǐng)域已知的相似試劑反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式(4，J＝COCI或COBr)的酸鹵優(yōu)選氯化物或溴化物，可在無(wú)其它物質(zhì)或在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀的存在下，或在有機(jī)堿如吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶存在下，或在叔胺如三乙胺存在下，在非質(zhì)子溶液如二氯甲烷，N，N’-二甲基羧酰胺或四氫呋喃中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5-50℃，得到中間體?；苌?4)。隨后酸鹵(溴)(4，J＝COCI或COBr)與合適的取代伯胺或仲胺，式(5)羥胺或肼在化學(xué)計(jì)算量的Hunig堿存在下，選擇性地在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下偶聯(lián)，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，N，N’-二甲基羧酰胺或四氫呋喃中反應(yīng)，溫度為室溫-溶劑的回流溫度而提供所需的式(I)化合物，其中 R3及R4如上文定義，R選自-NHOR31其中R31定義如上文，記憶a，b，c(其中v是0)，d(其中v是0)，e，f或i定義如上文。
另外，酰化物可以是相應(yīng)羧酸的混合酸酐，如根據(jù)Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，將式(3)的所述酸與2，4，6-三氯苯甲酰氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)制備混合酸酐。將式(4)所述混合酸酐與合適的取代伯胺或仲胺，式(5)的羥胺或肼在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，溫度為室溫到溶劑的回流溫度，而提供所需的式(I)化合物，其中 R，R3及R4的定義如上文。
另外，可通過(guò)將式(3)羧酸與三光氣在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，隨后將活化中間體與合適的取代伯胺或仲胺，式(5)的羥胺或肼在有機(jī)堿如Hunig堿存在下可有效實(shí)現(xiàn)式(3)羧酸的酰胺化，溫度為-10℃到室溫。
制備其中 R，R3及R4定義如上文的本發(fā)明的式(I)化合物的另一個(gè)優(yōu)選方法，該方法包括將式(3)酸與活化劑如N，N-環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽在1-羥基苯并三唑存在下反應(yīng)，隨后將活化中間體與合適的取代伯胺或仲胺，式(5)羥胺或肼優(yōu)選在有機(jī)堿如Hunig堿存在下在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，N，N-二甲基羧酰胺或四氫呋喃中反應(yīng)，室溫為-10℃到室溫。
在另一個(gè)優(yōu)選方法中，所述酸(3)可通過(guò)與其它活化試劑如1，1’-羰基二咪唑在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中反應(yīng)而被活化，反應(yīng)溫度為-10℃到溶劑的回流溫度。隨后將中間體活化咪唑啉與合適的取代伯胺或仲胺，式(5)的羥胺或肼反應(yīng)而提供所需的式(I)化合物，其中 R，R3及R4定義如上文。
另外，式(5)的合適的取代伯胺和仲胺與式(3)所述酸的偶聯(lián)的有效進(jìn)行可通過(guò)使用羥基苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽作為偶聯(lián)試劑在有機(jī)堿如Hunig堿的存在下以及在溶劑如N，N-二甲基羧酰胺中實(shí)現(xiàn)，反應(yīng)溫度為-10℃到室溫，以提供良好分離收率及純度的所需式(I)化合物，其中 R，R3及R4定義如上文。
相關(guān)的偶聯(lián)試劑如二苯基膦?；B氮化物，氰基膦酸二乙酯，苯并三唑-1-基-氧-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸鹽及本領(lǐng)域已知的已經(jīng)在多肽合成中用于酰胺鍵形成的所有其它試劑也可用于制備式(I)化合物，其中 R，R3及R4定義如上文。
作為另外方法，式(2)中間體3-三鹵甲基酮直接與合適的取代伯胺和仲胺，式(5)的羥胺或肼在質(zhì)子溶劑如醇的存在或不存在下反應(yīng)也提供所需的式(I)化合物，其中反應(yīng)溫度為-10℃到室溫，其中 R，R3及R4定義如上文。
選擇由中間體羧酸(3)制備式(I)化合物的方法最終是以其與R，R3和R4基團(tuán)的相容性及其與式(1)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性為基礎(chǔ)。
用于制備路線I的(I)另一個(gè)優(yōu)選方法如路線II所示。將式(1)的三環(huán)二氮雜與雙光氣在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中優(yōu)選在有機(jī)堿如三乙胺存在下反應(yīng)，然后將得到的?；虚g體與合適的取代伯胺和仲胺，式(5)的羥胺或肼反應(yīng)以提供所需的式(I)化合物，其中 R，R3及R4定義如上文。
路線II 路線(I)中的其中R4定義如前文的式(1)三環(huán)二氮雜可通過(guò)常規(guī)方法制備如路線III所示路線III 因此，式(6)的三環(huán)二氮雜與?；噭┤缛〈减｛u，優(yōu)選與取代的式(7，J＝COCI或COBr)酰鹵和酰溴反應(yīng)，其中R4定義如前文，在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀或在有機(jī)堿如吡啶，4-(二甲基氨基)吡啶或者叔胺如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，N，N-二甲基羧酰胺或四氫呋喃中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-5-50℃，以提供通式(1)中間體，其中 R3及R4定義如上文。
另外，式(7)的酰化物可以是相應(yīng)取代羧酸的混合酸酐，如根據(jù)Inanaga等人，Bull.Chem.Soc.Jpn.52，1989(1979)的方法，將所述酸與2，4，6-三氯苯甲酰氯在非質(zhì)子有機(jī)溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)制備混合酸酐。將式式(7)所述混合酸酐與式(6)的三環(huán)二氮雜在溶劑如二氯甲烷中在有機(jī)堿如4-(二甲基氨基)吡啶存在下反應(yīng)，溫度為0℃到溶劑的回流溫度，而得到路線III的中間體?；苌?1)。
式(7)的?；虚g體最終以其與R4基團(tuán)的相容性及其與式(6)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性為基礎(chǔ)而選擇。
制備路線I中其中R4如前文定義的所需的通式(I)化合物的優(yōu)選方法如路線IV所示路線IV
因此，其中 及R3定義如前文并帶有保護(hù)基如芴基烷氧羰基基團(tuán)優(yōu)選芴基甲氧羰基(P＝Fmoc)保護(hù)基，或烷氧羰基保護(hù)基優(yōu)選叔丁氧羰基(P＝Boc)保護(hù)基的式(8)的三環(huán)二氮雜與過(guò)鹵烷基酰鹵優(yōu)選與三氯乙酰鹵在有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺(Hunig堿)或叔胺如三乙胺存在下，選擇性地在催化量的4-(二甲基氨基)吡啶存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-10℃到室溫，以提供所需的式(9)三氯乙酰基中間體。
隨后使用堿液如氫氧化鈉在有機(jī)溶劑如丙酮或四氫呋喃中水解三氯乙?；鶊F(tuán)，反應(yīng)溫度為-10℃到室溫，同時(shí)除去保護(hù)基以生成式(10)中間體酸?？赏ㄟ^(guò)將(10)與活化劑如N，N-二環(huán)己基碳二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽在1-羥基苯并三唑的存在下反應(yīng)，隨后將活化中間體與式(5)合適的取代伯胺或仲胺優(yōu)選在Hunig堿或催化量的4-二甲基氨基吡啶存在下，在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷，N，N-二甲基羧酰胺或四氫呋喃中反應(yīng)而有效完成所需羧酸(10)的酰胺化，反應(yīng)溫度為-10℃到室溫。
其它本領(lǐng)域已知的在多肽合成中形成酰胺鍵中所使用的偶聯(lián)試劑也可用于制備式(11)化合物，其中 R及R3定義如前文。選擇由中間體羧酸(10)制備式(11)化合物的方法最終是以其與 及R3基團(tuán)的相容性及其與式(6)三環(huán)二氮雜的反應(yīng)性為基礎(chǔ)的。隨后將三環(huán)二氮雜酰胺(11)與式(7)?；噭┓磻?yīng)提供所需式(I)化合物，其中 R，R3及R4定義如前文。
另外，其中 及R3定義如前文的式(10)中間體酸的獲得可通過(guò)將式(6)的三環(huán)二氮雜與過(guò)量?；噭﹥?yōu)選三氟乙酸酐或三氯乙酰氯在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀或在有機(jī)堿如N，N-二異丙基乙胺存在下在非質(zhì)子溶劑如N，N-二甲基羧酰胺中反應(yīng)，然后優(yōu)選使用氫氧化鈉水溶液在質(zhì)子溶劑如醇中通過(guò)堿水解式(12，X＝F或Cl)的中間體二-三氟乙?；?三氯乙?；?中間體，反應(yīng)溫度為室溫到路線V中示例溶劑的回流溫度。
路線XIV 其中 及R3定義如上文的路線III中式(6)的三環(huán)二氮雜通常根據(jù)路線VI，通過(guò)將吡咯并-2-醛與合適的取代2-硝基芐基溴(13)縮和，然后在氯化錫(II)存在下在酸介質(zhì)中通過(guò)還原環(huán)和以及還在酸性介質(zhì)中催化氫化中間體亞胺而制備。
路線VI 其中 R3及R4定義如前文且R選自j基團(tuán)，其中R27是NHR38，其中R38定義如前文的通式(I)化合物通常制備如下面路線VII及VIII所示路線VII 因此，其中 R3及R4定義如前文，且R選自i基團(tuán)，其中R14是氫的式16的合適取代酰肼與其中R38的定義如前文的式17的取代異氰酸酯在非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度以提供所需的式(I)化合物，其中 R3及R4定義如前文，且R選自j基團(tuán)，其中R27是NHR38，其中R38定義如前文。
另外，其中 R3及R4定義如前文且R選自j基團(tuán)，其中R27是R38和R28的式(1)化合物的制備通常是，通過(guò)使用烷?；?，環(huán)烷?；蜻x擇性取代的芳酰鹵(18，優(yōu)選J＝COCl)，將其中 R3及R4定義如前文且R選自i基團(tuán)，其中R14是氫的式16的酰肼在有機(jī)堿如吡啶中酰化而制備，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度，如下面路線VIII所示。另外，?；噭?8也可以是在吡啶中的羧酸酐(如乙酸酐)。
路線VIII 其中 R3及R4定義如上文以及R選自上文定義的h基團(tuán)的通式(I)的化合物的制備通常是，將其中 R3及R4定義如上文以及R選自上文定義的i基團(tuán)其中R13與R14是氫的式19的酰肼與二(低級(jí)烷基)酰胺二(低級(jí)烷基)縮醛優(yōu)選式20的N，N-二甲基羧酰胺二甲縮醛或N，N-二甲基乙酰胺二甲縮醛在沒(méi)有附加溶劑條件下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到試劑的回流溫度，如路線IX所示
路線IX 在相似方法中，其中 R3及R4定義如上文以及R選自上文定義的g基團(tuán)的通式(I)的化合物的制備通常是，將 R3及R4定義如上文以及R選自上文定義的a基團(tuán)，其中R5及R6都是氫的酰胺(21)與二(低級(jí)烷基)縮醛，優(yōu)選式20的N，N-二甲基羧酰胺二甲縮醛或N，N-二甲基乙酰胺二甲縮醛在沒(méi)有附加溶劑條件下反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到試劑的回流溫度，如路線X所示路線X 其中 R3及R4定義如上文以及R是-CH＝CH-N[R32]2以及R32定義如上文的通式(I)的化合物的制備通常是，將式22的三環(huán)二氮雜酮與式22的叔丁氧基-雙(二低級(jí)烷基氨基)甲烷優(yōu)選叔丁氧基-雙(二甲基氨基)甲烷(Bredereck’s reagent，J.Heterocycl.Chem.，28，1043(1991)；Tet.Lett.，31，2105(1990))在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度，如路線XI所示
路線XI 最后，其中 R3及R4定義如上文以及R選自上文定義的c和d基團(tuán)，其中v是1的通式(I)的化合物的制備通常是，將式(1)的三環(huán)二氮雜與乙二酰氯在非質(zhì)子溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，然后將活化的中間體與式(5)的仲胺反應(yīng)，反應(yīng)溫度為室溫到溶劑的回流溫度，如路線XII所示。
路線XII
根據(jù)以下方法檢驗(yàn)本發(fā)明的主題化合物的生物活性。
在表達(dá)人加壓素V1a亞類(lèi)受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中加壓素的結(jié)合受體源由人加壓素V1a亞類(lèi)受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)從BioSignal Inc.，1744 rue Williams，蒙特利爾，魁北克，加拿大獲得或從M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代和擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無(wú)菌條件下，在F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人加壓素V1a亞類(lèi)受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pZeoSV載體)生長(zhǎng)到融合(大約＞90％)。由吸出而除去介質(zhì)和將細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(GibcoCat.#14175-095)洗滌。將所述鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1分鐘。將胰蛋白酶吸出而除去和將細(xì)胞由放液而取出。將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對(duì)于1∶30分裂的加30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，并溫和地混合。將細(xì)胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?改變介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長(zhǎng)到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將該細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過(guò)量溶液除去和將細(xì)胞在無(wú)酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘，直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(在SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，1380rpm，使用50ml離心管的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，保證緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將該細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在第6檔均化10秒。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對(duì)于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對(duì)于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4mL三羥甲基氨基甲烷(Tris)緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法測(cè)定蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將該膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測(cè)定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失活的，無(wú)蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的Manning配體(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對(duì)照物的50％DMSO。加入20μL的50％DMSO用于Manning和其它肽配體和因此調(diào)節(jié)測(cè)試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測(cè)定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。將在測(cè)定緩沖液中的20μL 8nM[3H]Manning配體加入，該配體在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動(dòng)機(jī)上先搖動(dòng)該板15min。通過(guò)板內(nèi)容物的快速過(guò)濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mMTris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLexB/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器中對(duì)放射性計(jì)數(shù)。
在表達(dá)人加壓素V2亞類(lèi)受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中加壓素的結(jié)合受體源由人加壓素V2亞類(lèi)受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)從M.Thibonnier，Case Western Reserve University School ofMedicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代和擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無(wú)菌條件下，在F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)、250μg/mL Zeocin(每500mLF-12加入1.25mL的100mg/mL Invitrogen R-250-01)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人加壓素V2亞類(lèi)受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pZeoSV載體)生長(zhǎng)到融合(大約＞90％)。由吸出而除去介質(zhì)和將細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(GibcoCat.#14175-095)洗滌。將該鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。將胰蛋白酶吸出而除去和將細(xì)胞由放液而取出。將細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對(duì)于1∶30分裂的加入30mL)立即加入和充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，并溫和地混合。將細(xì)胞在37℃下在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?更換介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長(zhǎng)到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將所述細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過(guò)量溶液除去和將細(xì)胞在無(wú)酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘，直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，1380rpm，使用50ml離心管用的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mHTris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，以確保緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將所述細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在第6檔均化10sec。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對(duì)于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對(duì)于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4M1 Tris緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法測(cè)定蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將該膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測(cè)定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失效的，無(wú)蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，和然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的精氨酸加壓素(AVP)(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對(duì)照物的50％DMSO。對(duì)于加壓素和其它肽配體，加入20μL的50％DMSO和相應(yīng)調(diào)節(jié)測(cè)試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的所述膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測(cè)定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。加入在測(cè)定緩沖液中的20μL 8nM[3H]精氨酸加壓素配體，該配體在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動(dòng)機(jī)上先搖動(dòng)該板15min。通過(guò)該板內(nèi)容物的快速過(guò)濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mM Tris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLex B/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器上計(jì)數(shù)放射性。
在表達(dá)人催產(chǎn)素受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中催產(chǎn)素的結(jié)合受體源由人催產(chǎn)素受體穩(wěn)定地轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO細(xì)胞)(參見(jiàn)Rohto Pharmaceutical Co.Ltd.，大阪，日本的Tanizawa等人，U.S.專(zhuān)利5,466,584(1995))從M.Thibonnier，Case Western Reserve UniversitySchool of Medicine，Cleveland，OH獲得。
A.細(xì)胞的傳代與擴(kuò)增在T-150燒瓶中在無(wú)菌條件下，在F-12營(yíng)養(yǎng)素混合物(HAM)與L-谷氨酰胺(Gibco Cat.#11765-054)的細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中，該介質(zhì)包含15mMHEPES(Gibco Cat.#15630-080)、1％抗生素/抗霉菌素(每500mLF-12加入5mL 100x，Gibco Cat.#15240-062)，400μg/mL Geneticin(每500mL F-12加入4mL的50mg/mL)和10％胎兒牛血清(合格的，熱失活的，Gibco Cat.#16140-063)，使從M.Thibonnier獲得的由人催產(chǎn)素受體轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞(pcDNA3.1載體)生長(zhǎng)到融合(大約＞90％)。吸出而除去介質(zhì)和將所述細(xì)胞用10mLHank平衡鹽液(Gibco Cat.#14175-095)洗滌。將該鹽溶液吸出而除去和將細(xì)胞用5mL胰蛋白酶-EDTA(0.05％胰蛋白酶，0.53mM EDTA-4Na，Gibco Cat.#25300-070)消化1min。將胰蛋白酶吸出而除去和將所述細(xì)胞由放液而取出。立即加入細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)(如對(duì)于1∶30分裂的加30mL)并充分混合以使胰蛋白酶失活。將1mL分離的細(xì)胞加入到包含新鮮細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)的新培養(yǎng)瓶中(如每個(gè)T-150燒瓶加入25ml)，和溫和地混合。將細(xì)胞在37℃在5％CO2中培育。以3-4天間隔(或適當(dāng)?shù)?更換介質(zhì)。細(xì)胞在7-8天內(nèi)生長(zhǎng)到融合(大約＞75％-95％)。所有步驟在無(wú)菌條件下進(jìn)行。
B.膜制備將所述細(xì)胞用Hank平衡鹽液溫和地洗滌兩次(如每個(gè)T-150燒瓶使用10mL)。將過(guò)量溶液除去和將細(xì)胞在無(wú)酶細(xì)胞解離緩沖劑(如每個(gè)T-150燒瓶使用8mLHank基，Gibco Cat.#13150-016)洗滌15-30分鐘直到細(xì)胞松散。將內(nèi)容物轉(zhuǎn)移到保持在冰浴中的離心管(50mL)中。所有隨后的步驟在4℃下進(jìn)行。將離心管在300xg下離心15min(SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，1380rpm，使用50ml離心管的轉(zhuǎn)子)。將上清液拋棄和在均化緩沖劑(包含0.25M蔗糖和1mM EDTA的10mH Tris-HCl，pH7.4)中懸浮細(xì)胞，以確保緩沖劑的體積為細(xì)胞小球體積的約十倍。將該細(xì)胞傾入離心管(50mL)和用Polytron在設(shè)定第6檔均化10sec。將勻漿轉(zhuǎn)移至Potter-Elvjehm均化器和用3沖程均化。將勻漿在1500xg下在4℃離心10min(使用SORVAL，型號(hào)RT 6000 D，3100rpm，使用50mL離心管的轉(zhuǎn)子)。拋棄小球。將上清液在100,000xg下在4℃下離心60min(Beckman L 8-80M超速離心機(jī)；對(duì)于50mL離心管使用70Ti型轉(zhuǎn)子，以37,500rpm旋轉(zhuǎn)；對(duì)于15mL離心管使用80Ti型轉(zhuǎn)子，38,000rpm，或用45Ti型轉(zhuǎn)子，35,800rpm)。將上清液拋棄和將小球在3-4mL Tris緩沖液(50mM TRIS-HCl，pH7.4)中懸浮。由Bradford或Lowry方法預(yù)計(jì)蛋白質(zhì)含量。將膜懸浮液的體積用膜緩沖劑(包含0.1％BSA和0.1mM PMSF的50mM Tris-HCl)調(diào)節(jié)，以得到3.0mg/mL(或適當(dāng)?shù)?蛋白質(zhì)。將膜在-70℃下等分和貯存。
C.放射性配體結(jié)合測(cè)定在96孔格式的微量滴定板的孔中，加入90、110或130μL(以組成200μL的最終體積)測(cè)定緩沖劑，該緩沖劑包含50mM的Tris-HCl(pH7.4)、BSA(熱失活的，無(wú)蛋白酶)、0.1％的5mM MgCl2、1mg％抑肽酶、1mg％亮肽素、2mg％1，10-菲咯啉、10mg％胰蛋白酶抑制劑和0.1mM PMSF。在實(shí)驗(yàn)日加入抑制劑。將各組分在室溫下混合，然后保持在冰浴中，隨后調(diào)節(jié)pH到7.4。
向每個(gè)孔中加入20μL未標(biāo)記的催產(chǎn)素(以得到用于標(biāo)準(zhǔn)曲線的0.1-10nM和用于非特異性結(jié)合的1000nM的最終濃度)或在50％DMSO中的試驗(yàn)化合物(如0.1-1000nM的最終濃度或適當(dāng)?shù)?或作為載體對(duì)照物的50％DMSO。對(duì)于催產(chǎn)素和其它肽配體，加入20μL 50％DMSO，和相應(yīng)調(diào)節(jié)測(cè)試緩沖液的體積。
向每個(gè)孔中加入50μL冷凍的所述膜懸浮液，該懸浮液應(yīng)在使用之前即刻解凍和在測(cè)定緩沖液中稀釋到要求的濃度(如需要相當(dāng)于25-50μg蛋白質(zhì)/孔)。加入在測(cè)定緩沖液中的20μL 8nM[3H]催產(chǎn)素，該測(cè)定緩沖液在使用之前制備，和在室溫下培育60min，在機(jī)械振動(dòng)機(jī)上先搖動(dòng)該板15min。通過(guò)該板內(nèi)容物的快速過(guò)濾使孵化停止，隨后使用細(xì)胞收集器(Tomtek and Printed濾墊-B濾紙)，用冰冷緩沖劑(50mMTris-HCl，pH7.4)洗滌。將濾紙徹底地干燥(7-12min，在微波爐中)和用MeltiLex B/H熔融閃爍蠟板浸漬，和在β-板閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)放射性。
結(jié)合數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)為在確定濃度下的抑制百分比，或如果計(jì)算IC50的話，報(bào)導(dǎo)為納摩爾濃度。
結(jié)合數(shù)據(jù)報(bào)導(dǎo)為在確定濃度下的抑制百分比，或如果計(jì)算IC50的話，報(bào)導(dǎo)為納摩爾濃度。本發(fā)明代表性化合物這些試驗(yàn)的結(jié)果見(jiàn)表1。
表1對(duì)由人加壓素V1a受體亞類(lèi)，人加壓素V2受體亞類(lèi)和人催產(chǎn)素受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞系的細(xì)胞膜的結(jié)合
*在表達(dá)人加壓素V1a和V2亞類(lèi)受體和人催產(chǎn)素受體的中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞膜中的結(jié)合提供以下實(shí)施例以說(shuō)明而非限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例110-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯鹽酸鹽步驟A.[4-(2-甲?；?1H-吡咯-1-基)甲基-3-硝基]-苯甲酸甲酯將含有氫化鈉(8.1g，在油中60％懸浮)的N，N-二甲基羧酰胺(25ml)懸浮液在25分鐘之內(nèi)滴加到吡咯-2-醛(9.1g，1當(dāng)量)的N，N-二甲基羧酰胺(25ml)溶液中。滴加之后，攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，然后冷卻至0℃。將含有4-溴甲基-2-硝基苯甲酸(25.0g，1當(dāng)量)的N，N-二甲基羧酰胺(25ml)溶液在20分鐘之內(nèi)滴加到上述溶液中，滴加之后，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物1小時(shí)，然后加入吲哚甲烷(1.2當(dāng)量)?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^(guò)夜并用水(200ml)稀釋。過(guò)濾固體，用水洗滌，然后使用無(wú)水碳酸鉀在50℃進(jìn)行真空干燥以提供褐色固體的粗品標(biāo)題化合物(26g)，該固體用于下面步驟。
步驟B.10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯在攪拌的二水氯化錫(II)(23g，3.5當(dāng)量)的2N鹽酸(106ml)中加入步驟A的[4-(2-甲酸基-1H-吡咯-1-基)甲基-3-硝基]-苯甲酸甲酯(8g)。然后加入甲醇(200ml)并在40℃攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻到室溫，通過(guò)加入飽和碳酸鈉水溶液(20ml)熄滅反應(yīng)并通過(guò)Celite過(guò)濾。濾餅用甲醇及熱乙酸乙酯洗滌。合并濾液及洗滌液，真空濃縮使體積達(dá)到300ml，并用乙酸乙酯提取。合并提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮使體積達(dá)到200ml。加入乙酸(1g)及10％的鈀碳(1.5g)，并在常壓下過(guò)夜氫化混合物。然后使用Celite過(guò)濾反應(yīng)物，真空除去溶劑以給出黑褐色結(jié)晶固體(16.4g)。將其溶于二氯甲烷中并通過(guò)硅膠墊使用二氯甲烷洗脫過(guò)濾以提供標(biāo)題化合物，該化合物用1，2-二氯甲烷重結(jié)晶以得到黃色結(jié)晶固體(5.7g)，m.p.198-200。
1H NMR(CDCl3，200MHz)δ3.95(s，3H)，4.50(s，2H)，5.20(s，2H)，6.05(t，2H)，6.70(t，1H)，7.05(d，1H)，7.15(s，1H)，7.20(d，1H)，7.30(s，1H)。
步驟C.10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-8-羧酸甲酯在步驟B的10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯的1，2-二氯甲烷(25ml)溶液中加入4-環(huán)己基苯甲酰氯(1.1當(dāng)量)及三乙胺(2.5當(dāng)量)，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^(guò)夜。然后真空除去溶劑，殘留物進(jìn)行硅膠色譜法使用5％的乙酸乙酯的石油醚洗脫以提供白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物，m.p.174-176。
1H NMR(DMSO-d6，400 MHz)δ1.20(m，1H)，1.30(t，4H)，1.65(d，3H)，1.75(d，2H)，2.40(m，1H)，3.70(s，3H)，5.20(br，2H)，5.35(br，2H)，5.90(m，2H)，6.82(t，1H)，7.08(d，2H)，7.19(d，2H)，7.40(s，1H)，7.60(d，1H)，7.74(dd，1H)。
元素分析計(jì)算值C27H28N2O3C 75.68，H 6.59，N 6.54。測(cè)量值C 75.13，H 6.58，N 6.54。
MS[(+)APCI，m/z]429[M+H]+。計(jì)算值C27H29N2O3429.2178。
步驟D.10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯鹽酸鹽將步驟C的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-8-羧酸甲酯(3.38mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液與雙光氣(1.1當(dāng)量)及三乙胺(20ml)反應(yīng)并室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。真空除去溶劑將殘留物溶解在二氯甲烷(20ml)中，然后與三乙胺(1.5當(dāng)量)及1-甲基哌嗪(1.5當(dāng)量)反應(yīng)。反應(yīng)混合用水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸干。殘留物首先經(jīng)過(guò)硅膠色譜法用2％的甲醇的二氯甲烷洗脫，然后再次經(jīng)色譜法使用2％甲醇的乙酸乙酯洗脫以提供白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物，m.p.166-168℃。將無(wú)水乙醇中的游離堿與二氧六環(huán)(1.1當(dāng)量)中的無(wú)水氯化氫反應(yīng)轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽。這樣獲得的鹽為白色結(jié)晶固體，m.p.203℃(分解)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.25(m，1H)，1.30(t，4H)，1.70(m，5H)，2.40(m，1H)，2.80(s，3H)，3.20(br，2H)，3.40(br，4H)，3.70(s，3H)，4.40(br，2H)，5.15(br，2H)，5.50(s，2H)，6.10(d，1H)，6.40(d，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30(s，1H)，7.60(d，1H)，7.70(d，1H)，10.40(br，1H)。
元素分析計(jì)算值C33H38N4O4+HCl+H2OC 65.07，H 6.78，N 9.20，測(cè)量值C 64.68，H 6.71，N 8.91。
MS[El，m/z]554[M]+。計(jì)算值C33H38N4O4554.6794。
實(shí)施例210-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸鈉鹽向?qū)嵤├?，步驟C的攪拌的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯的(0.200g)的無(wú)水乙醇(2ml)溶液中加入2.5N氫氧化鈉(1當(dāng)量)。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物三天，真空除去溶劑，使用五氧化二膦在60℃干燥后以提供淡黃色吸濕固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(m，1H)，1.39(t，4H)，1.70(m，5H)，2.40(m，1H)，5.20(br，4H)，5.90(m，2H)，6.80(t，1H)，7.05(d，2H)，7.20(d，2H)，7.35(d，2H)，7.64(dd，1H)。
元素分析計(jì)算值C26H25N2O3Na+1.5 H2OC 67.38，H 6.09，N6.04。測(cè)量值C 67.14，H 5.9，N，5.93。
MS[(+)ESI，m/z]415[M+H]+。測(cè)量值C26H27N2O3415.2022。
實(shí)施例310-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸向?qū)嵤├?，步驟D的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯(1.1g，1.93mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2.5N的氫氧化鈉(1.5當(dāng)量)并室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物過(guò)夜。加入一個(gè)當(dāng)量的2N鹽酸中和溶液并真空除去溶劑，殘留物用二氯甲烷提取，過(guò)濾并真空除去溶劑。將殘留物經(jīng)過(guò)硅膠色譜法用10％甲醇的二氯甲烷洗脫以提供白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物，m.p.195-210。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.20(m，1H)，1.30(t，4H)，1.70(m，5H)，2.20(s，3H)，2.30(s，4H)，2.40(m，1H)，3.40(br，2H)，3.60(t，2H)，5.15(br，2H)，5.40(s，2H)，6.15(d，1H)，6.20(d，1H)，7.05(d，2H)，7.15(d，2H)，7.30(s，1H)，7.50(d，1H)，7.65(d，1H)。
元素分析計(jì)算值C32H36N4O4+H2OC 68.80，H 6.86，N 10.03。計(jì)算值C 68.27，H 6.72，N 9.95。
MS[(-)ESI，m/z]539[M-H]-。計(jì)算值C32H35N4O4539.2658。
實(shí)施例410-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜將4-環(huán)己基苯甲酸(0.50g，2.45mmol)懸浮在亞硫酰氯(3ml)中并加熱回流30分鐘。冷卻后，真空除去亞硫酰氯。殘留物溶解在甲苯中并真空濃縮以給出黃色油的粗品?；龋缓髮⑵淙芙庠诙燃淄?5ml)中并慢慢加入到10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(0.67g，3.64mmol)及N，N-二異丙基乙胺(0.94ml，5.4mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。攪拌2小時(shí)之后，用水熄滅反應(yīng)物。有機(jī)層用1N鹽酸，1N氫氧化鈉及鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾并真空濃縮得到黃色油。使用快速色譜法使用50％二氯甲烷的環(huán)己烷溶劑系統(tǒng)，然后用25％乙酸乙酯的環(huán)己烷溶劑系統(tǒng)純化給出白色泡沫，該白色泡沫使用環(huán)己烷/乙酸乙酯通過(guò)超聲波重結(jié)晶以提供白色固體的標(biāo)題化合物，m.p.127-129。
NMR(DMSO-d6，400MHz)81.15-1.32(m，5H)，1.64-1.74(m，5H)，2.39-2.42(m，1H)，4.80-5.40(寬s，4H)，5.91-5.94(m，2H)，6.81(t，1H)，6.90(d，1H)，7.05-7.11(m，3H)，.15-7.19(m，3H)，7.45-7.47(m，1H)。
元素分析計(jì)算值C25H26N2O+0.05 C4H8O2C 80.74，H 7.10，N 7.47。測(cè)量值C 80.36，H 7.11，N 7.53。
MS[EI，m/z]370[M]+。計(jì)算值C25H26N2O370.4868。
實(shí)施例54-(叔丁基)苯基][10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]甲酮將實(shí)施例4的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.85g)，干燥二甲苯(25ml)基4-叔丁基苯甲酰氯(1.97g)混合物回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物傾倒水中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，通過(guò)Magneso短柱使用幾種附加體積的二氯甲烷洗脫過(guò)濾之后，逐步加入環(huán)己烷使合并的洗脫液回流直到析出結(jié)晶。冷卻并研磨提供所需的灰白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.18g)，m.p.143-145。
元素分析計(jì)算值C36H38N2O2C 81.48，H 7.22，N 5.28。測(cè)量值C 81.84，H 7.21，N 5.18。
MS[(+)ESI，m/z]531[M+H]+。計(jì)算值C36H39N2O2531.3012。
實(shí)施例61-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-乙酮步驟A.1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-甲醛實(shí)施例4的10-(4環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.065g)在二氯甲烷(50ml)中與甲酸乙酸酐反應(yīng)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜之后，反應(yīng)混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸發(fā)干燥。殘留物通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾提供所需的標(biāo)題化合物，其用于以下步驟。
步驟B.1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-乙酮步驟A的1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-醛(3.7g)溶解在二氯甲烷(75ml)中，與乙酰氯(1.9g)及氯化錫(IV)的二氯甲烷(12.5ml，1N)溶液反應(yīng)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜之后，加入水。有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并使用Magnesol短柱過(guò)濾以提供淡黃色無(wú)定形固體的所需標(biāo)題化合物(1.3g)。
MS[(+)ESI，m/z]413[M+H]+。計(jì)算值C27H29N2O2413.2229。
實(shí)施例72，2，2-三氯-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-1-乙酮實(shí)施例4的10-(4環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.85g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入三氯乙酰氯(1g)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，通過(guò)Magnesol短柱經(jīng)幾種附加體積的二氯甲烷洗脫過(guò)濾，合并洗脫液并逐步加入正己烷回流直到觀察到結(jié)晶出現(xiàn)。冷卻獲得標(biāo)題化合物為無(wú)色結(jié)晶，m.p.172-174℃。
元素分析計(jì)算值C27H25CI3N2O2C 62.86，H 4.88，N 5.43，Cl 20.62。測(cè)量值C 62.79，H 4.64，N 5.47，Cl 20.25。
MS[(+)ESI，m/z]516.9[M+H]+。計(jì)算值C27H26Cl3N2O2516.1138。
實(shí)施例810-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼將實(shí)施例7的2，2，2-三氯-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-1-乙酮(1.3g)加入到無(wú)水肼(0.24g)的無(wú)水乙醇(50ml)溶液中。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，真空除去揮發(fā)物，殘留物用二氯甲烷提取。合并提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol過(guò)濾。除去溶劑得到淡黃色的無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物。
元素分析計(jì)算值C26H28N4O2C 72.87，H 6.59，N 13.07。測(cè)量值C 72.28，H 6.67，N 12.84。
MS[(+)ESI，m/z]429.1[M+H]+。計(jì)算值C26H29N4O2429.2291。
實(shí)施例9N’-{[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N，N-二甲基乙烷腙氨化物將實(shí)施例8的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(0.50g)與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(5ml)的混合物攪拌回流1小時(shí)，然后減壓蒸發(fā)干燥。殘留物溶解在二氯甲烷中，用飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)過(guò)幾種附加體積的二氯甲烷洗脫之后，合并洗脫液并蒸干以提供亮棕色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物，m.p.164-175。
MS[(+)ESI，m/z]498.2[M+H]+。計(jì)算值C30H36N5O2498.2869。
實(shí)施例10N’-{[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1.4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N，N-二甲基甲腙氨化物將實(shí)施例8的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(1g)與N，N-二甲基羧酰胺二甲基縮醛(10ml)的混合物回流4小時(shí)，真空除去所有揮發(fā)物，將殘留物溶解在二氯甲烷中并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾。真空除去溶劑提供無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物，m.p.167-190。
MS[(+)ESI，m/z]484.1[M+H]+。計(jì)算值C29H34N5O2484.2713。
實(shí)施例11N’-乙?；?10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼向?qū)嵤├?的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(1.01g)的吡啶(10ml)溶液中加入乙酸酐(0.25g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將混合傾入到水中并用二氯甲烷提取。提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并經(jīng)Magnesol短柱過(guò)濾。真空除去所有揮發(fā)物提供淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.26g)。
MS[(+)ESI，m/z]471[M+H]+。計(jì)算值C29H31N4O3471.2396。
實(shí)施例1210-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(2-甲基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼向?qū)嵤├?的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(1.07g)的吡啶(10ml)溶液中加入鄰苯甲酰氯(0.50g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，反應(yīng)混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥。溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)幾種附加體積的二氯甲烷洗脫之后，合并洗脫液并通過(guò)逐步加入正己烷而回流直到出現(xiàn)結(jié)晶。通過(guò)冷卻獲得標(biāo)題化合物并過(guò)濾得無(wú)色結(jié)晶，m.p.156-158℃。
元素分析計(jì)算值C34H34N4O3C 74.70，H 6.27，N 10.25。測(cè)量值C 74.91，H 6.48，N 10.19。
MS[(+)ESI，m/z]547.2[M+H]+。564.3[M+NH4]+。計(jì)算值C34H35N4O3547.2709。
實(shí)施例1310-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(環(huán)丙基羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼在攪拌下向?qū)嵤├?的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(1.07g)的干燥吡啶(10ml)溶液中滴加環(huán)丙基碳酰氯(0.3g)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將混合物傾入到水中并用二氯甲烷提取，合并提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)幾種附加體積的二氯甲烷洗脫后，合并洗脫液并蒸干以提供無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.38g)。
元素分析計(jì)算值C30H32N4O3C 72.56，H 6.49，N 11.28。測(cè)量值C 72.34，H 6.60，N 11.07。
MS[(+)ESI，m/z]497.1[M+H]+。計(jì)算值C30H33N4O3497.2553。
實(shí)施例1410-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4苯并二氮雜-3-羰基-酰肼在攪拌下向?qū)嵤├?的10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(2.14g)的干燥吡啶(20ml)溶液中滴加間甲苯酰氯(1g)。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，將混合物傾入到水中并用二氯甲烷提取，合并提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)幾種附加體積的二氯甲烷洗脫后，合并洗脫液并蒸干以提供無(wú)色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(2.1g)。
元素分析計(jì)算值C34H34N4O3C 74.70，H 6.27，N 10.25。測(cè)量值C 74.22，H 6.61，N 10.14。
MS[(+)ESI，m/z]547.11[M+H]+，569.0[M+Na]+。計(jì)算值C34H35N4O3547.2709。
實(shí)施例152-{[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N-苯基-1-肼羧酰胺實(shí)施例8的10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼(0.56g)與異氰酸苯酯(0.17g)在四氫呋喃(25ml)中攪拌回流4小時(shí)，減壓除去所有揮發(fā)物后，殘留物用水處理并用二氯甲烷提取，合并提取液用無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)幾次附加體積的二氯甲烷洗脫后，合并洗脫液并蒸干以提供黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.18g)。
元素分析計(jì)算值C33H33N5O3C 72.37，H 6.07，N 12.24。測(cè)量值C 71.90，H 6.23，N 12.50。
MS[(+)ESI，m/z]548.1[M+H]+，565.1[M+NH4]+。計(jì)算值C33H33N5O3548.2662。
實(shí)施例1610-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺將實(shí)施例7的2，2，2-三氯-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-1-乙酮(0.60g)加入到含有濃縮氫氧化銨(25ml)及純乙醇(25ml)的耐壓燒瓶中，混合物經(jīng)油浴在110℃加熱4小時(shí)，經(jīng)冷卻結(jié)晶析出標(biāo)題化合物并過(guò)濾以提供無(wú)色結(jié)晶(0.66g)，m.p.122-123。
元素分析計(jì)算值C26H27N3O2+0.25 H2OC 74.70，H 6.71，N10.05。測(cè)量值C 74.83，H 6.52，N 9.71。
MS[(+)ESI，m/z]414.1[M+H]+。計(jì)算值C26H28N3O2414.2182。
實(shí)施例1710-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[(E)-(二甲基氨基)亞甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺將實(shí)施例16的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺(0.50g)與N，N-二甲基羧酰胺二甲基縮醛(10ml)加熱回流幾小時(shí)，減壓除去所有的揮發(fā)物并將殘留物溶解在二氯甲烷中，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，逐步加入正己烷以回流溶液直到結(jié)晶析出。冷卻獲得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.45g)，m.p.216-218。
元素分析計(jì)算值C29H32N4O2C 74.33，H 6.88，N 11.96。測(cè)量值C 73.58，H 6.92，N 11.55。
MS[(+)ESI，m/z]469.9[M+H]+。計(jì)算值C29H33N4O2469.2604。
實(shí)施例1810-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[(E)-1-(二甲基氨基)乙叉-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺實(shí)施例16的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10.11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺(0.57g)與N，N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(10ml)的混合物回流6小時(shí)，減壓除去所有的揮發(fā)物并將殘留物溶解在二氯甲烷中，溶液用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)幾次附加體積的二氯甲烷洗脫后，合并洗脫液并蒸干，加入正己烷析出標(biāo)題化合物(0.20g)結(jié)晶，m.p.128-131℃。
元素分析計(jì)算值C30H34N4O2C 74.66，H 7.10，N 11.61。測(cè)量值C 74.57，H 7.30，N 11.50MS[(+)ESI，m/z]483.1[M+H]+。計(jì)算值C30H34N4O2483.2760。
實(shí)施例1910-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-N’-二甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰肼將實(shí)施例7的2，2，2-三氯-1-[10-(環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-1-乙酮(0.52g)與1，1-二甲基肼(1.0ml)的混合物攪拌幾天。收集黃色固體并溶解在二氯甲烷中，將溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，洗脫液通過(guò)逐步加入正己烷而回流直到結(jié)晶析出。過(guò)濾回收黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.42g)，m.p.182-183。
元素分析計(jì)算值C28H32N4O2C 73.46，H 7.06，N 12.27。測(cè)量值C 73.28，H 7.36，N12.06。
MS[(+)ESI，m/z]457.3[M+H]+。計(jì)算值C28H32N4O2457.2604。
實(shí)施例20(E)-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮實(shí)施例6步驟B的1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-乙酮(1.0g)，叔丁氧二(二甲基氨基)甲烷(5ml)及二氯甲烷(25ml)的混合物回流6小時(shí)然后室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。減壓除去所有的揮發(fā)物并將殘留物溶解在二氯甲烷中，溶液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，洗脫液通過(guò)逐步加入正己烷而回流以提供淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.16g)，m.p.237-240。
MS[(+)ESI，m/z]468.2[M+H]+。計(jì)算值C30H34N3O2468.2651。
實(shí)施例2110-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼實(shí)施例7的2，2，2-三氯-1-[(10-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基-1-乙酮(2.32g)在純乙醇(50ml)中與甲肼(0.626g)反應(yīng)，混合物回流6小時(shí)然后真空除去所有揮發(fā)物，殘留物用水處理并用二氯甲烷提取，提取液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，洗脫液蒸干以提供無(wú)定形黃色固體的標(biāo)題化合物(0.18g)。
MS[El，m/z]443.0[M]+。計(jì)算值C27H31N4O2443.2447。
實(shí)施例2210-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸將實(shí)施例7的2，2，2-三氯-1-[(10-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基-1-乙酮(5.83g)加入到丙酮(100ml)及2.5N氫氧化鈉(8.5ml)的混合物中，反應(yīng)混合物回流1小時(shí)然后蒸干。向殘留物中加水然后用二氯甲烷提取，水層用冰醋酸酸化并蒸干，將殘留油結(jié)晶以提供淺棕黃色的標(biāo)題化合物(3.03g)，m.p.193-194。
元素分析計(jì)算值C26H26N2O3C 75.34，H 6.32，N 6.76。測(cè)量值C 75.23，H 6.19，N 6.59。
MS[(+)ESI，m/z]415.3[M+H]+，計(jì)算值C26H27N2O3415.2022。
實(shí)施例23[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲酮在攪拌下向?qū)嵤├?2的10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(3.14g)的二氯甲烷(25ml)懸浮液中加入乙二酰氯(3.0g)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后蒸干。將由此獲得的粗品?；?1g)溶解在二氯甲烷(25ml)中，并與2-哌嗪基嘧啶鹽酸鹽(0.87g)，N，N-二異丙基乙胺(0.78g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)反應(yīng)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，蒸干溶劑以提供淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.62g)。
MS[(+)ESI，m/z]561.1[M+H]+。計(jì)算值C34H37N6O2561.2978。
實(shí)施例24[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮在攪拌下向?qū)嵤├?2的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(3.14g)的二氯甲烷(25ml)的懸浮液中加入乙二酰氯(3.0g)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)然后蒸干。將由此獲得的粗品?；?1g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，并將其加入到N，N-二異丙基乙胺(1.0g)及N-甲基哌嗪(1.52g)的二氯甲烷(50ml)混合物中，混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，溶液用無(wú)水硫酸鈉干燥然后通過(guò)通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，除去溶劑然后加入乙醚以提供淡黃色無(wú)定形材料的標(biāo)題化合物(2.50g)，m.p.134-136。
元素分析計(jì)算值C31H36N4O2C 74.97，H 7.31，N 11.28。測(cè)量值C 75.10，H 7.11，N 11.34。
MS[(+)ESI，m/z]497.0[M+H]+。計(jì)算值C31H36N4O2497.2917.
實(shí)施例25[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮在攪拌的粗品10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰氯(制備方法同實(shí)施例23，由1g的實(shí)施例22的相應(yīng)的羧酸制備)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入4-(1-吡咯烷基)哌啶(0.74g)，N，N-二異丙基乙胺(0.31g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)，反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。將此溶液通過(guò)Magnesl短柱過(guò)濾給出淡黃色洗脫液，蒸干該洗脫液得到淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.42g)。
MS[(+)ESI，m/z]551.2[M+H]+。計(jì)算值C35H43N4O2551.3386。
實(shí)施例26[1，4’]二哌啶基-1’-基-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-甲酮攪拌下向?qū)嵤├?2的10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸在二氯甲烷(25ml)懸浮液中加入乙二酰氯(1.0g)然后一次滴加入N，N-二甲基羧酰胺。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，減壓除去揮發(fā)物給出粗品?；?1.03g)，其無(wú)需純化而用于下面步驟。將粗品?；热芙庠诙燃淄?25ml)中，溶液中加入N，N-二異丙基乙胺(0.16g)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)及4-(1-哌啶子基)哌啶(0.29g)，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，反應(yīng)混合用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。該溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，洗脫液通過(guò)逐步加入正己烷而回流以提供淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.068g)。
MS[(+)ESI，m/z]565.2[M+H]+。計(jì)算值C36H45N4O2565.3543。
實(shí)施例27[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮將以實(shí)施例23方法制備的粗品10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰氯(0.5g)加入到攪拌的N，N-二異丙基乙胺(0.47g)，4-(2-甲苯酰)哌嗪鹽酸鹽(0.51g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后反應(yīng)混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，該溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，通過(guò)逐步加入正己烷回流洗脫液，得到作為無(wú)色結(jié)晶的析出的標(biāo)題化合物(0.46g)，m.p.141-143。
MS[(+)ESI，m/z]573.2[M+H]+。計(jì)算值C37H41N4O2573.3230。
實(shí)施例28[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮將以實(shí)施例23方法制備的粗品10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰氯(0.5g)加入到攪拌的N，N-二異丙基乙胺(0.32g)，4-(2-吡啶基)哌嗪(0.39g)及4-(二甲基氨基)吡啶(0.05g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后反應(yīng)混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，該溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，蒸干洗脫液得到淡黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(0.30g)。
MS[(+)ESI，m/z]560.2[M+H]+。計(jì)算值C35H38N5O2560.3026。
實(shí)施例2910-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(4-甲氧苯基)-酰胺將實(shí)施例23制備的粗品10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰氯(1.0g)加入到攪拌的N，N-二異丙基乙胺(0.31g)及4-甲氧苯胺(0.35g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室溫?cái)嚢韬蠓磻?yīng)混合物過(guò)夜后，用水及飽和碳酸氫鈉洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，蒸干洗脫液得到淺黃色無(wú)定形固體的標(biāo)題化合物(1.0g)。
元素分析計(jì)算值C33H33N3O3C 76.28，H 6.40，N 8.09。測(cè)量值C 75.63，H 6.53，N 7.62。
實(shí)施例30[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-甲基-[1，4]-二氮雜-1-基)-甲酮將粗品10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰氯(以實(shí)施例23的方法由實(shí)施例22的相應(yīng)的酸制備)加入到攪拌的N，N-二異丙基乙胺(1.73g)，4-(二甲基氨基)吡啶(0.1g)及N-甲基homo哌嗪(1.52g)的二氯甲烷(25ml)混合物中，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后反應(yīng)混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。該溶液通過(guò)通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，洗脫液通過(guò)逐步加入正己烷而回流提供淺黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.46g)，m.p.133-136。
元素分析計(jì)算值C32H38N4O2C 75.26，H 7.50，N 10.97。測(cè)量值C 75.31，H 7.56，N 10.81。
MS[(+)ESI，m/z]511.1[M+H]+。計(jì)算值C32H38N4O2511.3073。
實(shí)施例311-[1.4’]二哌啶基-1’-基-2-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-乙烷-1，2-二酮在攪拌下向?qū)嵤├?的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙二酰氯(0.34g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后加入4-(1-哌啶子基)(0.91g)哌啶。室溫?cái)嚢柽^(guò)夜后，反應(yīng)混合物用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，該溶液通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，洗脫液通過(guò)慢慢加入正己烷而回流以提供淡粉色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.43g)，m.p.190-195℃。
元素分析計(jì)算值C37H44N4O3C 74.97，H 7.48，N 9.45。測(cè)量值C 74.63，H 7.41，N 9.28。
MS[(+)ESI，m/z]593.2[M+H]。計(jì)算值C37H45N4O3593.3492。
實(shí)施例321-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-2-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-1，2-乙烷-1，2-二酮向攪拌的實(shí)施例4的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜(1.0g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入乙二酰氯(0.38g)，然后不久之后加入N-甲基哌嗪(0.54g)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，該溶液通過(guò)通過(guò)Magnesol短柱過(guò)濾，經(jīng)幾次附加體積的二氯甲烷洗脫后，合并洗脫液并通過(guò)逐步加入正己烷而回流直到出現(xiàn)結(jié)晶，獲得無(wú)色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(0.85g)，m.p.135-137℃。
元素分析計(jì)算值C32H36N4O3C 73.26，H 6.92，N 10.68。測(cè)量值C 72.81，H 7.12，N 10.36。
MS[(+)ESI，m/z]525.1[M+H]+。計(jì)算值C32H37N4O3525.2866。
下面的實(shí)施例根據(jù)以下所示的通用方法(A-D)之一的方法制備。
通用方法A將三光氣(742mg，2.5mmol)加入到攪拌的實(shí)施例22的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(5.0mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，將該澄清液室溫?cái)嚢?14小時(shí))后溶液變紅。向反應(yīng)混合物中加入所需的胺(10.0mmol)及N，N-二異丙基乙胺(10.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液，混合物用二氯甲烷稀釋然后用水及鹽水洗滌。干燥有機(jī)層，過(guò)濾并濃縮得到褐色泡沫，將該泡沫通過(guò)硅膠快速色譜法純化，使用梯度為2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶劑洗脫柱(使用含有1％三乙胺的2.5％甲醇的二氯甲烷進(jìn)行預(yù)填充)以提供所需的標(biāo)題化合物。
通用方法B在攪拌下向?qū)嵤├?2的10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(1.85mmol)的無(wú)水四氫呋喃(14ml)溶液中一次性(in one portion)加入1，1’-羰基二咪唑(1.85mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?6-8小時(shí))，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程，當(dāng)羧酸耗盡后將含有咪唑鹽(imidazolide)(0.05mmol)的等分部分溶液用0.25M所需胺的四氫呋喃(0.1mmol)溶液處理，混合物在60℃加熱，用HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)程。除去溶劑并將殘留物溶解在二氯甲烷(1ml)中，有機(jī)層用鹽水-水(1∶1，v/v，1ml)洗滌，水層用附加二氯甲烷提取，合并提取液并蒸干，將殘留物按通用方法A的描述進(jìn)行純化以提供所需的標(biāo)題化合物。
通用方法C將實(shí)施例22的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(3.54mmol)及所需的胺(3.72mmol)在N，N-二甲基羧酰胺(10ml)中攪拌冷卻至0℃，向其中加入N，N-二異丙基乙胺(3.89mmol)并攪拌混合物5分鐘。向混合物中一次性(in one portion)加入1-羥基苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)(1.42g，3.72mmol)。HPLC分析表明反應(yīng)在5分鐘之內(nèi)完成。減壓除去溶劑，殘留物用水稀釋并用乙酸乙酯提取，合并提取液并干燥及濃縮干燥。使用硅膠快速色譜法將殘留物純化(使用含有2％三乙胺的乙酸乙酯進(jìn)行預(yù)填充并用100％乙酸乙酯稀釋)以提供所需的標(biāo)題化合物。
通用方法D在攪拌下向?qū)嵤├?2的10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(2mmol)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亞胺(0.229g，2.2mmol)及催化量的4-(二甲基氨基)吡啶的二氯甲烷(6ml)溶液中加入所需的胺(2.2mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物16小時(shí)，然后用二氯甲烷稀釋?zhuān)袡C(jī)層用水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并蒸干，殘留物使用硅膠快速色譜法(用含有2.5％甲醇及1％三乙胺的二氯甲烷進(jìn)行預(yù)填充，然后使用梯度為2.5-5％甲醇的二氯甲烷溶劑洗脫)進(jìn)行純化以提供所需標(biāo)題化合物。
實(shí)施例33
10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]499.30603[M+H]+。計(jì)算值C31H39N4O2499.30676。
實(shí)施例3410-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(二甲基氨基)-乙基)-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]499.30614[M+H]+。計(jì)算值C31H39N4O2499.30676。
實(shí)施例3510-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]5513.32179[M+H]+。計(jì)算值C32H41N4O2513.32241。
實(shí)施例3610-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]522.28660[M+H]+。計(jì)算值C32H36N5O2522.28636。
實(shí)施例3710-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]525.32280[M+H]+。計(jì)算值C33H41N4O2525.32241。
實(shí)施例38
10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]525.32274[M+H]+。計(jì)算值C33H41N4O2525.32241。
實(shí)施例3910-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]525.323 12[M+H]+。計(jì)算值C33H41N4O2525.32241。
實(shí)施例4010-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺MS[(+)ESI，m/z]511.30732[M+H]+。計(jì)算值C32H39N4O2511.30676。
實(shí)施例41[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]554.34902[M+H]+。計(jì)算值C34H44N5O2554.34896。
實(shí)施例42[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]596.36024 M+H]+。計(jì)算值C36H46N5O3596.35952。
實(shí)施例43
(4-烯丙基-1-哌嗪基)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]甲酮HRMS[(+)ESI，mlz]523.30711[M+H]+。計(jì)算值C33H39N4O2523.30676。
實(shí)施例44[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-異丙基-1-哌嗪基)甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]525.32244[M+H]+。計(jì)算值C33H41N4O2525.32241。
實(shí)施例45[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]568.36487[M+H]+。計(jì)算值C35H46N5O2568.36461。
實(shí)施例46[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1.4]苯并二氮雜-3-基][(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]551.33859[M+H]+。計(jì)算值C35H43N4O2；551.33806。
實(shí)施例47[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]511.30682[M+H]+。計(jì)算值C32H39N4O2511.30676。
實(shí)施例48[1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]527.30100[M+H]+。計(jì)算值C32H39N4O3527.30167.
實(shí)施例4910-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)EI，m/z]519.27489[M+H]+。？？？計(jì)算值C33H35N4O2519.27546。
實(shí)施例5010-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]505.25935[M+H]+。計(jì)算值C32H33N4O2505.25981。
實(shí)施例5110-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]505.25926[M+H]+。計(jì)算值C32H33N4O2505.25981。
實(shí)施例5210-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]533.29146[M+H]+。計(jì)算值C34H36N4O2533.29111。
實(shí)施例53
10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]505.26061[M+H]+。計(jì)算值C32H33N4O2505.25981。
實(shí)施例54[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮HRMS[(+)ESI，m/z]560.30298[M+H]+。計(jì)算值C35H38N5O2560.30201。
實(shí)施例5510-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-[2(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[(+)ESI，m/z]533.29142[M+H]+。計(jì)算值C34H37N4O2533.29111。
實(shí)施例561H-咪唑-1-基-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-甲酮HRMS[ESI(+)，m/z]465.22831[M+H]+。計(jì)算值C29H29N4O2465.22851。
實(shí)施例5710-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺HRMS[EI，m/z]519.27559[M]+。計(jì)算值C33H34N4O2519.27546。
權(quán)利要求
1.以下通式(I)的化合物 其中 是 R1與R2獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6烷氧基)羰基，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R4由以下部分組成 并且R選自(C1-C6)烷基，-CCl3，-CF3，羥基，-O[(C1-C6)烷基]，芳基(任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基或鹵素的取代基取代)，-NHOR31，-CH＝CH-N[R32]2或以下的任何基團(tuán) 其中R5和R6獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，任選被一或二(低級(jí)烷基)取代的(C3-C8)環(huán)烷基，含有6-15個(gè)環(huán)碳原子和任選的環(huán)氮原子的二環(huán)或三環(huán)烷基；所述二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)任選通過(guò)低級(jí)烷基鍵合，所述低級(jí)烷基包括但不限于金剛烷基，金剛烷低級(jí)烷基，冰片基，降冰片基或奎寧環(huán)基； 或 (C3-C8)環(huán)烷基低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，氰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基巰基，(低級(jí)烷氧基)羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基硫低級(jí)烷基，吲哚基低級(jí)烷基；芳基，其任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧基，鹵素，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，吡咯烷基，哌啶基，-SCF3，-SO2[低級(jí)烷基]，磺?；?C3-C8)環(huán)烷基， 或 的取代基取代；或(C7-C12)芳基烷基，其中芳基部分任選被鹵素或低級(jí)烷氧基取代；條件是R5和R6可與和它們連接的氮一起形成含有2個(gè)氮原子的5-8元不飽和雜芳環(huán)；R7選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，-CONH2，-CON[低級(jí)烷基]2，羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基CONH[低級(jí)烷基]，低級(jí)烷基CON[低級(jí)烷基]2，(C3-C8)環(huán)烷基氨基羰基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基羰基低級(jí)烷基，芳基氨基羰基低級(jí)烷基，(低級(jí)烷氧基)羰基，(低級(jí)烷氧基)羰基低級(jí)烷基，-(CH2)p-N[低級(jí)烷基]2，-(CH2)p-N[低級(jí)鏈烯基]2，-CH[芳基]2，其中芳基任選被(C1-C6)烷基或鹵素取代； 苯并二噁茂基，苯并二噁茂基低級(jí)烷基，苯并二噁烷基，苯并二噁烷基低級(jí)烷基，吡啶基，嘧啶基，噠嗪基，呋喃羰基，-SO2[低級(jí)烷基]，任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫，鹵素，低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，低級(jí)鏈炔基，低級(jí)烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO低級(jí)烷基，-CN，硝基，-SCH3，芳基低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧羰基，吲哚基，嗎啉代或硫代嗎啉代的取代基取代的芳基；或(C7-C12)芳烷基，其中芳基部分任選被鹵素或低級(jí)烷氧基取代；或選自下面組的取代基 或選自以下基團(tuán)的取代基 R8表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基的取代基；R9和R10獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基，條件是R9和R10可與和它們連接的氮一起形成5元飽和雜環(huán)；或任選含有一個(gè)另外的O，S或N[低級(jí)烷基]的6元飽和雜環(huán)；R11是(C1-C6)烷基；R12選自氫或(C1-C6)烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，(C7-C11)芳基烷基，條件是R13和R14可與和它們連接的氮一起形成4-8元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)另外的O，S或N(低級(jí)烷基)，上述所有的環(huán)任選被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代；或含有2-3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)；R15和R16獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基，條件是R15和R16可與和它們連接的氮一起形成5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)另外的O或S(上述所有的任選環(huán)被一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基取代)；或含有1-3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)；R17選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R18表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；R19選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R20選自羥基，低級(jí)烷氧基，或OP，其中P是羥基保護(hù)基；R21選自羥基低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基或低級(jí)烷基OP，其中P是羥基保護(hù)基；R22是(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基低級(jí)烷基；R23表示獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基或 的一個(gè)或兩個(gè)取代基；R24選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低級(jí)烷基)2；R25選自(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基，(低級(jí)烷氧基)羰基或SO2[低級(jí)烷基]；R26當(dāng)Y＝CH2時(shí)，選自氫，(C1-C6)烷基，-N[低級(jí)烷基]2，(C3-C8)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷基或 或當(dāng)Y＝X時(shí)選自氫和(C1-C6)烷基；R27是R28，或-NHR38；R28選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，任選被1-3個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；R29選自氫或(C1-C6)烷基；R30選自氫或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R31選自氫或(C1-C6)烷基；R32是(C1-C6)烷基；R33和R34獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基；R35選自以下基團(tuán) 或 R36和R37選自氫或(C1-C6)烷基；R38選自(C1-C6)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基；任選被1-3個(gè)選自氫或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；X是O，S，SO，SO2或N[低級(jí)烷基]；Y是CH2或X；n是1-4的整數(shù)；p是2-4的整數(shù)；q是1-5的整數(shù)；r是1-2的整數(shù)；s是0-1的整數(shù)；t是0-2的整數(shù)；v是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽的形式。
2.具有下式的權(quán)利要求1的化合物 R1與R2獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH(C1-C6)烷基或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，羥基，氨基，(C1-C6)烷基氨基，-CO(C1-C6)烷基或鹵素的取代基；R選自低級(jí)烷基，-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；低級(jí)烷氧基；任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基或鹵素的取代基取代的苯基；或下式的部分 R5和R6獨(dú)立地選自氫，低級(jí)烷基，(C2-C6)鏈烯基，任選被一或二(C1-C6)烷基取代的(C3-C8)環(huán)烷基；或任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，羥基，低級(jí)烷氧基，芳基低級(jí)烷氧基，鹵素，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基，或二低級(jí)烷基氨基低級(jí)烷基的取代基取代的苯基；或R5和R6可與和它們連接的氮一起形成含有2個(gè)氮原子的不飽和雜芳環(huán)；R7選自氫，(C1-C6)烷基，(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)鏈炔基，(C3-C8)環(huán)烷基，-CONH2，-CON[低級(jí)烷基]2，羰基低級(jí)烷基，低級(jí)烷基CONH[低級(jí)烷基]，低級(jí)烷基CON[低級(jí)烷基]2，(C3-C8)環(huán)烷基氨基羰基；或R7是-CH[芳基]2，其中芳基是任選被(C1-C6)烷基，低級(jí)烷氧基或鹵素取代的苯基；或R7是吡啶或嘧啶部分；或R7是選自以下基團(tuán)的部分-(CH2)p-IN(烷基)2， 或-(CH2)p-OH；R8表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫或C1-C6烷基的取代基；R9和R10獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基，條件是R9和R10可與和它們連接的氮一起形成5元飽和雜環(huán)；或任選含有一個(gè)另外的O，S或N[低級(jí)烷基]的6元飽和雜環(huán)；R11是(C1-C6)烷基；R12選自氫或(C1-C6)烷基；R13和R14獨(dú)立地選自氫或(C1-C6)烷基；R15和R16獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，條件是R15和R16可與和它們連接的氮一起形成a)5-7元飽和雜環(huán)，該雜環(huán)任選含有一個(gè)另外的O或S原子(所有上述的環(huán)任選被1-3個(gè)C1-C6烷基，優(yōu)選被C1-C3烷基取代)；或b)含有1-3個(gè)氮原子的5元不飽和雜環(huán)；R17選自氫或(C1-C6)烷基；R18表示1-3個(gè)獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基或(C7-C12)芳基烷基的取代基；R24選自氫，(C1-C6)烷基，(C7-C12)芳基烷基或-(CH2)p-N(低級(jí)烷基)2；R25選自(C1-C6)烷基；R26選自氫，(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基氨基低級(jí)烷基或-N[低級(jí)烷基]2；R27是R28或-NHR38；R28選自(C1-C6)烷基，(C3-C8)環(huán)烷基，或任選被1-3個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的取代基取代的苯基；R29選自氫或(C1-C6)烷基；R35是部分 R36和R37選自氫或(C1-C6)烷基；R38選自(C1-C6)烷基；(C3-C8)環(huán)烷基；任選被1-3個(gè)選自鹵素或(C1-C6)烷基的取代基取代的芳基；Y是CH2；p是2-4的整數(shù)；r是1-2的整數(shù)；s是0-1的整數(shù)；以及v是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽或前藥形式。
3.具有下式的權(quán)利要求1的化合物 R1與R2獨(dú)立地選自氫，C1-C6烷基，鹵素，氰基，三氟甲基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，C1-C6烷氧基，-C(O)O-(C1-C6烷基)，羧基，-CONH2，-CONH-(C1-C6烷基)或-CON[(C1-C6)烷基]2；R3是選自氫，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，羥基，氨基，C1-C6烷基氨基，-CO-(C1-C6烷基)或鹵素的取代基；R選自-NHNH2，-NHOR31；或-CH＝CH-N[R32]2；-NHNH-C(O)-(C3-C6環(huán)烷基)；-NHNH(C1-C6烷基)或-NHN(C1-C6烷基)2；或a)任選被1-3個(gè)選自(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C6)烷基，C(O)-CI3，鹵素的取代基取代的苯基；b)-NH-苯基，-NH-NH-C(O)-苯基或-NH-NH-C(O)-NH-苯基，其中苯環(huán)任選被1-3個(gè)選自C1-C6烷基或鹵素的取代基取代；c)咪唑基；或下式的部分 R7選自氫，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，-C1-C6烷基-OH，-(CH2)p-NH2，-(CH2)p-NH[低級(jí)烷基]，-(CH2)p-N[低級(jí)烷基]2，-(CH2)p-嗎啉代；任選被1-3個(gè)選自氫，鹵素，C1-C6烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，C3-C6烷氧基，-CF3，-OCF3，-OCF2H，-OCH2F，-OCH2CF3，-OCF2CF3，-OCH2CHF2，-CO-C1-C6烷基，-CN，硝基，-SCH3的取代基取代的苯基；R11是C1-C6烷基；R12是氫或C1-C6烷基；R24選自氫或C1-C3烷基；R36和R37獨(dú)立地選自氫或C1-C3烷基；以及p是2-4的整數(shù)；s是0-1的整數(shù)；v是0-1的整數(shù)；或其可藥用鹽的形式。
4.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下組a)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸甲酯；b)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸；c)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-3-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-8-羧酸；d)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜??；e)[4-(叔丁基)苯基][10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]甲酮；f)1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]乙酮；g)2，2，2-三氯-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-1-乙酮；h)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸酰肼；i)N’-{[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N，N-二甲基乙烷腙氨化物；或j)N’-{[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]羰基}-N，N-二甲基甲腙氨化物；或其可藥用鹽的形式。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下基團(tuán)a)N’-乙?；?10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；b)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(2-甲基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；c)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(環(huán)丙基羰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；d)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-(3-甲基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羰基-酰肼；e)2-{[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-羰基}-N-苯基-1-肼羧酰胺；f)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[(E)-(二甲基氨基)亞甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[(E)-1-(二甲基氨基)乙叉-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N’-N’-二甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰肼；或j)(E)-1-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-3-(二甲基氨基)-2-丙烯-1-酮；或其可藥用鹽的形式。
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下組a)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-碳酰肼；b)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸；c)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]甲酮；d)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-甲基-1-哌嗪基)-甲酮；e)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(1-吡咯烷基)-1-哌啶基]甲酮；f)[1，4’]二哌啶基-1’-基-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-甲酮；g)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-甲基苯基)-1-哌嗪基]-甲酮；h)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；i)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酸(4-甲氧基苯基)-酰胺；或j)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-甲基-[1，4]-二氮雜-1-基)-甲酮；或其可藥用鹽的形式。
7.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下組a)1-[1，4’]二哌啶基-1’-基-2-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-乙烷-1，2-二酮；b)1-[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-2-(4-甲基-1-哌嗪-1-基)-1，2-乙烷-1，2-二酮；c)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(二甲基氨基)-乙基]-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；e)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-甲基-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；g)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-[2-(1-哌啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；h)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-[2-(1-甲基-2-吡咯烷基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；i)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(1-甲基-4-哌啶基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或j)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-(1-甲基-3-吡咯烷基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或其可藥用鹽的形式。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下組a)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[2-(二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；b)[10(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[2-(4-嗎啉基)乙基]-1-哌嗪基}甲酮；c)(4-烯丙基-1-哌嗪基)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]甲酮；d)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基](4-異丙基-1-哌嗪基)甲酮；e)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]{4-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-哌嗪基}甲酮；f)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][(2S)-2-(1-吡咯烷基甲基)吡咯烷基]甲酮；g)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][(3R)-3-(二甲基氨基)吡咯烷基]甲酮；h)[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪基]甲酮；i)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-n-[2-(2-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或j)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-(2-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或其可藥用鹽的形式。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自以下組a)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；b)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-[2-(2-吡啶基)-乙基]-10，11-二氫-5H-咯并-[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；c)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-(4-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；d)[10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基][4-(4-吡啶基)-1-哌嗪基]-甲酮；e)10-(4-環(huán)己基苯甲?；?-N-甲基-N-[2(4-吡啶基)乙基]-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；f)1H-咪唑-1-基-[10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-基]-甲酮；或g)10-(4-環(huán)己基苯甲酰基)-N-甲基-N-(3-吡啶基甲基)-10，11-二氫-5H-吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-3-羧酰胺；或其可藥用鹽的形式。
10.一種在哺乳動(dòng)物中治療由催產(chǎn)素拮抗劑活性治療或減輕的機(jī)能失調(diào)的方法，該方法包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物施用制藥有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽或前藥的形式。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中由催產(chǎn)素拮抗劑活性治療或減輕的機(jī)能失調(diào)選自抑制提前分娩，痛經(jīng)，子宮內(nèi)膜炎，或用于抑制剖腹產(chǎn)前足月分娩。
12.一種藥物組合物，該藥物組合物含有制藥有效量的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所要求的化合物或其可藥用鹽或前藥的形式，以及可藥用載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了新型三環(huán)苯并二氮雜羧酰胺化合物以及方法以及應(yīng)用這些化合物的藥物組合物，用于治療和/或預(yù)防和/或抑制那些可通過(guò)催產(chǎn)素拮抗活性而被治療或減輕的機(jī)能失調(diào)，包括預(yù)防和/或抑制提前分娩，抑制剖腹產(chǎn)前的足月分娩以及用于治療痛經(jīng)。這些化合物還用于提高受精率，提高生存率和協(xié)調(diào)農(nóng)畜的發(fā)情期；以及它們還可用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)中催產(chǎn)素體系的機(jī)能失調(diào)，包括強(qiáng)迫癥(OCD)和神經(jīng)精神病障礙。
文檔編號(hào)A61P5/24GK1501934SQ02808045
公開(kāi)日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2002年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月12日
發(fā)明者阿米德·阿圖羅·法伊利, 約翰·保羅·杜沙, 尤金·約翰·特雷布爾斯基, 凱文·安東尼·梅莫利, 杰伊·斯科特·舒姆斯基, 保羅 杜沙, 安東尼 梅莫利, 斯科特 舒姆斯基, 約翰 特雷布爾斯基, 阿米德 阿圖羅 法伊利 申請(qǐng)人:惠氏公司