專利名稱：：有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：藥物在水中溶解度在X％數(shù)量級以下時，藥物制劑的開發(fā)及生物利用度將受到限制和影響，而在藥典、基本藥物名錄中難溶、不溶于水的大約占三分之一強，增加其水中溶解度以提高藥效意義重大。利用倍他環(huán)糊精(β-CD)或其衍生物與藥物的配合作用增加藥物的水溶性，是經(jīng)多年和廣泛研究的方法。但β-CD本身的低溶解度限制了它的應(yīng)用，特別是β-CD經(jīng)靜脈注射，可引起血中尿素氮增加，經(jīng)腎小管吸收時，因其水溶性低會結(jié)晶出來，造成組織壞死現(xiàn)象。因此特別是以羥丙基倍他環(huán)糊精(HP-β-CD)為代表的β-CD的衍生物以安全劑量大、與血液相溶性好、不改變藥效、增加藥物的水溶性、穩(wěn)定性等特點，可用于制備靜脈注射、口服等各種劑型，因而被認為是比較有前途的藥物載體材料?？偨Y(jié)多年來的文獻制備方法的特點大致是1、采用較高濃度的HP-β-CD水溶液(如＞40％)，利用基于CmC臨界膠束濃度的增溶作用，溶解難溶的藥物；2、采用機械的攪拌、超聲破碎等方法使固體藥物高度分散以加速其溶解；3、采用適宜的酸、堿表面活性劑、潛溶劑助溶和增加穩(wěn)定性；4、通過結(jié)晶、共沉淀法從飽和溶液中析出沉淀，再進行噴霧干燥或冷凍干燥；5、工藝周期長，須在潔凈或較低溫度下數(shù)十小時或數(shù)日處理藥物。2000年進行臨床試驗的依曲康唑注射液是第一個進入臨床試驗的依曲康唑-羥丙基倍他環(huán)糊精包合復(fù)合物靜脈輸注液體制劑，但在其配方中使用了相當(dāng)量的酸和潛溶劑等以增加制劑的穩(wěn)定性，它的藥物與羥丙基倍他環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶40。波譜學(xué)雜志第17卷第3期2000年六月報道的氟哌酸-羥丙基倍他環(huán)糊精固體包合物的制備及其性質(zhì)的研究一文，就是采用較高濃度的HP-β-CD水溶液，采用機械攪拌，在潔凈或較低溫度下數(shù)十小時或數(shù)日處理藥物，利用共沉淀法，再通過干燥制得氟哌酸-羥丙基倍他環(huán)糊精固體粉末狀包合物。上述方法制備的包合物，在一定程度上提高了藥物的溶解性，但該固體粉末狀包合物加水溶解時常不能全部溶解，或溶液再加水稀釋時析出不溶物，其特點是對稀釋和再溶解的不穩(wěn)定、不可逆。究其原因，是組成的不穩(wěn)定性，該固體粉末是一種包合復(fù)合物，而沒有形成超分子化學(xué)意義上的組成穩(wěn)定的配位化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的就是要提供一種有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物及其制備方法，該方法制備的配合物組成穩(wěn)定，是超分子化學(xué)意義上的配位化合物，該制品極易或易溶于水，溶解速度快，具有無限稀釋穩(wěn)定性。本發(fā)明的方法是按照分子間相互作用的原理，以羥丙基倍他環(huán)糊精(HP-β-CD)為代表的β-CD的衍生物為主體，以有機藥物分子或其它有機分子為客體，以在水存在下為必要條件，經(jīng)過識別和組裝，生成穩(wěn)定的弱鍵(非鍵)結(jié)合的配位化合物(或稱配合物、超分子化合物)，有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物形成穩(wěn)定的、易溶于水的配合物，其二者分子比或質(zhì)量比具有一個臨界值，其臨界值是通過單元試驗或制備飽和溶液的方法來確定的。本發(fā)明工藝周期短，一般只需3～4小時，具體流程如下在潔凈環(huán)境下，密閉反應(yīng)器中，①此步藥物溶液等可分別超濾除菌，脫色脫熱原。②此步可將干燥的疏松體在反應(yīng)器中粉碎為所需粒度的多孔顆粒或粉末。該產(chǎn)品具有多種用途1、可通過轉(zhuǎn)溶制備溶液或凍干粉、塊；2、加入有關(guān)輔料制備各種片劑、顆粒劑、膠囊、糖漿等口服、腔道藥劑；3、制成粉霧化吸入藥劑；4、制成滴眼，滴鼻，含漱，氣霧，直腸，沖、洗的藥用溶液；5、制成用于人以外的畜、禽、農(nóng)作物、植物的病蟲防治和激素，營養(yǎng)添加物等；6、用于化工，如酶制劑、催化劑等其他有關(guān)用途。具體實施例方式本發(fā)明以藥典、基本藥物名錄中各類代表藥物50余例，與羥丙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基的β-CD取代物制備配合物為例，說明該方法的普遍適用和有效性。1、抗瘧藥倍半萜內(nèi)酯類青蒿素及其衍生物青蒿素(Artemisinin)，青蒿琥酯(Artesunate)，蒿乙醚(Artemoter)等。臨界值分子比3～9。2、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素(Erythromycin)，麥迪霉素(Medicamycin)，羅紅霉素(Roxithromycin)，阿齊霉素(Azithromycin)，甲紅霉素(Clarithromycin)等。臨界值分子比6～18。3、唑類抗真菌藥依曲康唑(Itraconazole)，酮康唑(Ketoconazole)，咪康唑(Miconazole)，克霉唑(Clotrimazole)等。臨界值分子比3～18。4、生物堿鎮(zhèn)痛藥高烏甲素(Lappaconitine)，羅通定(Rotundine)等。5、氮卓類等抗焦慮及鎮(zhèn)靜安眠藥地西泮(Diazepam)，勞拉西泮(Lorazepam)，艾司唑侖(Estazolam)，谷維素(Oryzanol)，唑吡坦(Zolpidem)等。臨界值分子比3～6。6、抗腫瘤藥他莫西芬(Tamoxifen)，紫杉醇(Paclitexel，Taxol)[*]，白消安(Busulfan)，依托泊苷(Etoposide)等。臨界值分子比2～100，質(zhì)量比9～180。Taxol因HP-β-CD的用量過大超過安全劑量，無臨床價值。7、甾體化合物潑尼松(Prednisone)，睪酮(Tostesterone)，普拉睪酮(Prasterone)，螺內(nèi)酯(Spironolactone)等。臨界值分子比3～10。8、磺胺類及增效劑磺胺甲惡唑(SMZ)，磺胺異惡唑(Sulfafurazol)，磺胺嘧啶(SD)，及增效劑甲氧芐啶(TMP)等。臨界值分子比2～5。9、鎮(zhèn)咳祛痰藥二氧丙嗪(Dioxopromethazine)，溴己新(Bromohexamine)。臨界值分子比2～12。10、抗菌藥安比西林(Ampicilline)，環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，呋喃唑酮(Furazolidone)，諾氟沙星(Norfloxacin)，甲硝唑(Metromdazole)，替硝唑(Tinidazole)[*]等。替硝唑與β-CD的衍生物制備的配合物易氧化變色。11、解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛藥對乙基氨基酚(Paracetamol)，吡羅昔康(Proxicam)，布洛芬(Ibuprofen)等。臨界值分子比大于3。12、循環(huán)系統(tǒng)藥物尼莫地平(Nimodipine)，尼群地平(Nitrendipine)，桂利嗪(Cinnarizine)，嗎多明(Molsidomine)以及他汀類降血脂藥臨界值分子比2～50。13、其他法莫替丁(Famotidine)，西布曲明(Sibutramine)，西地那非(Sildenafil，偉哥)，格列齊特(Gliclazide)，地芬尼多(Difenidol)，咖啡因(Caffeine)，酮替芬(Ketotifen)，硫辛酸(Lipoicacid)，硫辛酰胺(Thioctamide)，薄荷腦(Menthol)，龍腦(Borneol)，樟腦(Camphor)等。堿性有機化合物的鹽也可與HP-β-CD形成水溶性更強的配合物，其臨界值與堿性有機化合物不同。以上50余種藥物分別與羥丙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基的β-CD取代物制備的配合物，經(jīng)加水溶解時均極易溶于水或易溶于水，且溶解速度快，溶液再加水稀釋時其配合物具有無限稀釋穩(wěn)定性。特別重要的文獻和本發(fā)明的實驗結(jié)果都表明藥物和HP-β-CD及β-CD的多種衍生物制備的配合物一般不影響藥效，常增強藥效；不增加毒、副作用，常降低毒、副作用；改變劑型和改變給藥途徑時，增強藥效的結(jié)果更明顯。例如青蒿素類和HP-β-CD的配合物殺滅瘧原蟲的藥效試驗，感染伯式瘧原蟲小鼠殺滅瘧原蟲的實驗結(jié)果列于下表青蒿素(Artemisinin)，青蒿琥酯(Artesunate)，它們的HP-β-CD配合物表示為藥物-HP-β-CD。二種青蒿素類與HP-β-CD的配合物與原藥藥效比較表由上可見藥效分別提高2.13和1.88倍，而副作用未見明顯增加。又如鹽酸西布曲明-HP-β-CD配合物(易溶于水)制成口腔速溶片(Rapiddissolvingtabletinmauth)，做動物試驗(狗)與口服膠囊劑比較，口腔速溶片的生物利用度較膠囊高約1倍以上。本發(fā)明的優(yōu)點在于1、工藝較現(xiàn)有技術(shù)簡單，周期短，一般只需3～4小時；2、不加入酸、堿表面活性劑、潛溶劑，增強了藥效，減少了副作用；3、用水或有機溶劑將有機藥物溶解，然后轉(zhuǎn)換為水溶液，通過分子組裝，生成配合物并制成疏松的多孔性固體，從而極易或易溶于水，溶解速度快，具有無限稀釋穩(wěn)定性；4、通過單元試驗或制備飽和溶液的方法來確定有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物的臨界值，按臨界值配比制備，使配合物組成穩(wěn)定。權(quán)利要求1.制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，以羥丙基倍他環(huán)糊精(HP-β-CD)為代表的倍他環(huán)糊精(β-CD)的衍生物為主體，以有機藥物分子或其它有機分子為客體，以在水存在下為必要條件，經(jīng)過識別和組裝，生成穩(wěn)定的弱鍵(非鍵)結(jié)合的水溶性配位化合物(或稱配合物、超分子化合物)，其流程為在潔凈環(huán)境下a.在有機藥物或其它有機物中加入溶劑，使其溶解；b.在a步驟得到的溶液中加入臨界值(形成穩(wěn)定的配位化合物的分子比或質(zhì)量比)的β-CD衍生物的溶液，使溶劑轉(zhuǎn)換為水溶液，有機藥物或其它有機物與β-CD衍生物的分子，按照超分子化學(xué)分子間相互作用的原理，經(jīng)過識別和組裝，生成穩(wěn)定的水溶性配位化合物。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于a步驟中加入的溶媒是水或親水性有機溶劑。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于有機藥物的制備，形成穩(wěn)定的水溶性配合物的溫度為30～100℃。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于有機藥物的制備，形成穩(wěn)定的水溶性配合物的溫度常用范圍是60～75℃。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物的臨界值是通過單元試驗或制備飽和溶液的方法來確定的。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于a步驟中所述的藥物是指a、抗瘧藥倍半萜內(nèi)酯類青蒿素及其衍生物青蒿素(Artemisinin)，青蒿琥酯(Artesunate)，蒿乙醚(Artemoter)等，臨界值分子比3～9，b、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素紅霉素(Erythromycin)，麥迪霉素(Medicamycin)，羅紅霉素(Roxithromycin)，阿齊霉素(Azithromycin)，甲紅霉素(Clarithromycin)等，臨界值分子比6～18，c、唑類抗真菌藥依曲康唑(Itraconazole)，酮康唑(Ketoconazole)，咪康唑(Miconazole)，克霉唑(Clotrimazole)等，臨界值分子比3～18，d、生物堿鎮(zhèn)痛藥高烏甲素(Lappaconitine)，羅通定(Rotundine)等，e、氮卓類等抗焦慮及鎮(zhèn)靜安眠藥地西泮(Diazepam)，勞拉西泮(Lorazepam)，艾司唑侖(Estazolam)，谷維素(Oryzanol)，唑吡坦(Zolpidem)等，臨界值分子比3～6，f、抗腫瘤藥他莫西芬(Tamoxifen)，紫杉醇(Paclitexel，Taxol)[*]，白消安(Busulfan)，依托泊苷(Etoposide)等，臨界值分子比2～100，質(zhì)量比9～180，[*]Taxol因β-CD的衍生物用量過大超過安全劑量，無臨床價值，g、甾體化合物潑尼松(Prednisone)，睪酮(Tostesterone)，普拉睪酮(Prasterone)，螺內(nèi)酯(Spironolactone)等，臨界值分子比3～10，h、磺胺類及增效劑磺胺甲惡唑(SMZ)，磺胺異惡唑(Sulfafurazol)，磺胺嘧啶(SD)，及增效劑甲氧芐啶(TMP)等，臨界值分子比2～5，i、鎮(zhèn)咳祛痰藥二氧丙嗪(Dioxopromethazine)，溴己新(Bromohexamine)，臨界值分子比2～12，j、抗菌藥安比西林(Ampicilline)，環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)，呋喃唑酮(Furazolidone)，諾氟沙星(Norfloxacin)，甲硝唑(Metromdazole)，替硝唑(Tinidazole)[*]等，[*]替硝唑與β-CD的衍生物制備的配合物易氧化變色，k、解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛藥對乙基氨基酚(Paracetamol)，吡羅昔康(Proxicam)，布洛芬(Ibuprofen)等，臨界值分子比大于3，1、循環(huán)系統(tǒng)藥物尼莫地平(Nimodipine)，尼群地平(Nitrendipine)，桂利嗪(Cinnarizine)，嗎多明(Molsidomine)以及他汀類降血脂藥，臨界值分子比2～50，m、其他法莫替丁(Famotidine)，西布曲明(Sibutramine)，西地那非(Sildenafil，偉哥)，格列齊特(Gliclazide)，地芬尼多(Difenidol)，咖啡因(Caffeine)，酮替芬(Ketotifen)，硫辛酸(Lipoicacid)，硫辛酰胺(Thioctamide)，薄荷腦(Menthol)，龍腦(Borneol)，樟腦(Camphor)。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于β-CD的衍生物主要是指羥丙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基的β-CD取代物。8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物經(jīng)過加熱真空膨化和干燥制得多孔無菌顆?；蚍勰?.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物可用于制備凍干粉、塊或溶液。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物可加入有關(guān)輔料用于制備片劑、膠囊等口服、腔道藥劑。11.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物可用于制成粉霧化吸入藥劑。12.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物可用于制成滴眼，滴鼻，含漱，氣霧，直腸，沖、洗的藥用溶液。13.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物可用于制成用于人以外的畜、禽、農(nóng)作物、植物的病蟲防治和激素，營養(yǎng)添加物等。14.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物的方法，其特征在于該配合物可用于化工，制備酶制劑、催化劑等其他有關(guān)用途。全文摘要有機藥物與倍他環(huán)糊精衍生物配合物及其制備方法,以羥丙基倍他環(huán)糊精(HP－β－CD)為代表的β－CD的衍生物為主體,以有機藥物分子或其它有機分子為客體,以在水存在下為必要條件,經(jīng)過識別和組裝,生成穩(wěn)定的弱鍵(非鍵)結(jié)合的水溶性配位化合物(或稱配合物、超分子化合物),該制品極易或易溶于水,溶解速度快,具有無限稀釋穩(wěn)定性。文檔編號A61K38/00GK1379047SQ0211676公開日2002年11月13日申請日期2002年5月10日優(yōu)先權(quán)日2002年5月10日發(fā)明者劉云清,劉西瑛,劉煒,劉彤申請人:劉云清,劉西瑛,劉煒,劉彤