專利名稱：細(xì)胞周期抑制劑的無定形形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供一種式I的化合物的無定形、藥學(xué)活性形式 其基本上不含有晶體化合物。化合物也稱作3-(1-甲基-3-吲哚基)-4-(1-甲基-6-硝基-3-吲哚基)-1H-吡咯-2，5，-二酮。本發(fā)明還提供一種制備該式I的化合物的無定形形式的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
式I的化合物的晶形是已知的。參見例如US專利號.Re.36,736。這種晶形具有約285℃的熔點(diǎn)(同上，22欄，5-6行)。這種化合物屬于一類新的細(xì)胞周期抑制劑和具有有效抗癌治療活性的細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)物，特別是實(shí)體瘤例如非小細(xì)胞肺、乳腺和結(jié)腸直腸癌。參見例如US專利號6,048,887和EP 0 988,863。在其早已公知的晶形中，式I的化合物在生理pH(介于1.5-8.0內(nèi))下具有較低的水溶解度(＜10μg/mL)，并且由此小于其最佳生物利用度(小于5％在Fi 102.08.2001狗中)。由于這是一種治療活性的化合物，所以希望得到具有改進(jìn)的溶解度/溶解速率和生物利用度的式I的化合物的一種形式。
治療活性化合物的生物利用度一般由(i)該化合物的溶解度/溶解速率，和(ii)該化合物透過對象胃腸道膜的分配系數(shù)/滲透性決定的。治療活性化合物的不良生物利用度的主要原因通常是該化合物的溶解度/溶解速率低。不良的生物利用度也常常伴隨患者血藥水平非常易變且不可預(yù)知的劑量/治療效果，這歸因于患者對該藥物的吸收作用不穩(wěn)定。
可以利用若干技術(shù)來提高那些水溶解度較低的治療活性化合物的生物利用度。這些技術(shù)在EP 0988,863的背景部分作了探討。正如EP 0988,863所述，其公開了一種新的方法，按照該方法通過摻混或分散在離子型聚合物中使具有較低水溶解度的結(jié)晶治療活性化合物更容易被生物利用。
雖然利用某些方法將具有較低水溶解度的治療活性化合物分散或摻混離子型聚合物中可以提高這些化合物的生物利用度，這些方法可是繁瑣和耗時(shí)的。這些方法也需要將治療活性化合物與聚合物一起施用給患者，這可能不總是有益或所希望的。所以希望開發(fā)一種制備具有其無定形形式的式I的化合物的方法，其不需要將這樣的化合物分散在聚合物中。
本發(fā)明涉及式I的化合物的無定形形式，其基本上不含有該化合物的晶形。式I化合物的這種無定形(也稱作″高能″)形式表現(xiàn)出比該化合物的已知晶形更快的溶解速率和更優(yōu)異的生物利用度。本發(fā)明的化合物的無定形形式的生物利用度明顯高于該化合物的晶形，因此能夠使該化合物的無定形形式可以應(yīng)用在癌性瘤的處理或治療中。
本發(fā)明的另一方面涉及穩(wěn)定的、無定形的式I化合物，其在一段時(shí)間內(nèi)能夠保持穩(wěn)定的無定形形式以使該化合物能夠具有與穩(wěn)定劑(例如離子型聚合物)無關(guān)的合理保存期(例如，室溫下兩(2)年)。
本發(fā)明的另一方面是一種制備式I化合物的高能無定形的方法。
本發(fā)明的另一方面是一種藥物組合物，其含有治療有效量的無定形形式的式I的化合物。


圖1是按照已知方法制備的具有該化合物顯著結(jié)晶性的粉末X射線衍射圖譜。
圖2是本發(fā)明制備的具有該化合物的無定形特征的式I的化合物的粉末X射線衍射圖譜。
圖3按照上述已知方法制備的式I化合物的差示掃描量熱熱分析圖，顯示具有該化合物的顯著吸熱線，由此證實(shí)該化合物呈晶形的。
圖4是按照本發(fā)明制備的式I化合物的差示掃描量差示熱分析圖，顯示具有約112℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度由此證明該化合物呈無定形形式的。
圖5是按照本發(fā)明制備的式I的化合物的粉末X射線衍射圖譜，證明該化合物當(dāng)暴露在加速保存條件下(40C/75％RH，密封玻璃瓶內(nèi)6個(gè)月)時(shí)保持其無定形形式而與形狀穩(wěn)定劑無關(guān)。
圖6是含有按照已知方法(實(shí)施例IIIA)和按照本發(fā)明(實(shí)施例IIA)所述制備的式I的化合物的制劑的溶出圖。該圖表明本發(fā)明的化合物(無定形形式)比先前使用的該化合物的晶形更加易溶。
本發(fā)明提供式I化合物的高能、無定形的藥學(xué)活性形式 如按照本發(fā)明所制備，式I的化合物的無定形形式與其晶形相比具有非常高的生物利用度(約高15倍)，確保該化合物可以用于藥物產(chǎn)品中。該化合物的無定形形式不但具有比晶形優(yōu)異的溶解速率和生物利用度，而且因其約112℃的高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，其保持其無定形性質(zhì)而與形狀穩(wěn)定劑無關(guān)。
本發(fā)明的化合物無定形形式極其容易向患者傳遞呈晶形時(shí)具有較低水溶解度和不良生物利用度的藥學(xué)活性化合物。
在此所用的下列術(shù)語具有下面的含義。
″無定形化合物″是指在差示掃描量熱差示熱分析圖中沒有典型吸熱線，且在粉末X射線衍射圖譜中不具備特征峰的化合物。該化合物的這種形式也被稱作該化合物的″高能″形式。
″溶出速率″是指特定化合物溶解在特定溶出介質(zhì)中的速率。。
″形狀穩(wěn)定劑(form stabilizers)″是指例如離子型聚合物的物質(zhì)，其可以用來使化合物固定為特定的物理形式(例如無定形形式)，由此保護(hù)該化合物免受環(huán)境因素(例如加熱、濕氣等)。
″患者″是指人體對象。
″較低的水溶解度″是指特定的化合物或其形式具有小于約10μg/mL的水溶解度。
″基本上不含有晶體化合物″是指該化合物不超過約20％是晶形，優(yōu)選不超過約10％是晶形。制備無定形式I的化合物的方法式I的化合物的高能或無定形形式可以通過下列方法制備a)噴霧干燥或冷凍干燥將呈晶形的式I化合物溶解在有機(jī)溶劑中。適合該方法的有機(jī)溶劑包括乙醇、甲醇、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇、乙醚、glycofural、碳酸丙烯酯、四氫呋喃、聚乙二醇類，和丙二醇類。隨后通過噴霧干燥或冷凍干燥除去溶劑，生成無定形的式I化合物。
b)溶劑控制沉淀在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，將晶體式I的化合物溶解在有機(jī)溶劑中。適合該方法的有機(jī)溶劑包括上面a)所列的那些。隨后令該化合物沉淀，優(yōu)選在水溶液中，并且優(yōu)選在該化合物不溶解的pH下。所得沉淀是無定形的式I化合物并且可以通過該領(lǐng)域技術(shù)人員的已知方法回收，例如通過過濾、離心和洗滌等。隨后將回收的沉淀干燥(在空氣、烘箱和真空中)并且所得的固體可以進(jìn)一步加工，例如通過該領(lǐng)域的已知方法研磨、磨碎和微粉化為細(xì)粉。
c)超臨界流體將晶體式I化合物溶解在超臨界流體例如液氮或液態(tài)二氧化碳(在超臨界溫度和壓力)。隨后通過蒸發(fā)除去該超臨界流體，留下呈無定形形式的沉淀化合物。或者，將式I的化合物溶解在上述a)所述的有機(jī)溶劑中。超臨界流體用作萃取該有機(jī)溶劑的反溶劑，使該化合物以無定形形式從有機(jī)溶劑中沉淀出來。
d)熱熔擠出將晶體的式I化合物連續(xù)投入到溫控?cái)D出機(jī)內(nèi)，擠出機(jī)設(shè)定在不同的溫度梯度。具體地，將晶體化合物擠出且熔化在熱熔擠出機(jī)內(nèi)，隨后急速冷卻至室溫，由此使該化合物固化或沉淀為無定形形式。所得的擠出物此后可以研磨為細(xì)粉。。
按照本發(fā)明制備的式I化合物的無定形形式此后可以與適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受賦形劑合用生成施用給患者的藥物制劑。這些賦形劑包括，但不限于無機(jī)或有機(jī)載體、填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、包衣劑、抗氧劑和控釋劑，它們在該領(lǐng)域中均是已知的。
由上述方法a)-d)獲得的產(chǎn)物可以進(jìn)一步通過該領(lǐng)域的已知方法加工以便摻混在藥物制劑中。
本發(fā)明還涉及藥物制劑，其含有治療有效量的無定形形式的式I化合物?！爸委熡行Я俊笔侵福谒鰟┝亢退鰰r(shí)間段內(nèi)，獲得預(yù)期治療結(jié)果所需要的量。此外，該治療有效量必須是總的治療有益效果超過任何毒性或不良副作用的量?；衔锏闹委熡行Я砍３ｋS著疾病狀況、被治療對象的年齡和體重而變化。所以，劑量方案一般在各個(gè)具體情況中并由該領(lǐng)域技術(shù)人員調(diào)整以符合個(gè)體要求。
呈無定形形式的化合物I的用于經(jīng)口服給予體重約70kg成人的適當(dāng)日劑量是約100mg-約1,500mg，優(yōu)選約400mg-約800mg，盡管當(dāng)指征時(shí)可以超出該上限。該日口服劑量可以作為單劑量給藥或者分次給藥，或者用于非腸道給藥，可以作為連續(xù)輸注給藥。
本發(fā)明還涉及一種制備無需將該化合物分散在離子型聚合物中的無定形的式I化合物的方法。
本發(fā)明涉及一種制備式I的化合物的方法，其中(a)將晶體式I的化合物溶解在有機(jī)溶劑中和(b)使所需的無定形的式I化合物由步驟(a)的溶液沉淀出來。
優(yōu)選地，在上述方法中使用的有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇乙醚、glycofural、碳酸丙烯酯、四氫呋喃、聚乙二醇類，和丙二醇類。更優(yōu)選地，該溶劑是二甲基乙酰胺。
優(yōu)選地，通過將步驟(a)的溶液加入到冷的水溶液來完成沉淀。
優(yōu)選地在本發(fā)明的上述方法中，所述水溶液的溫度是約2℃-約10℃，且其使無定形形式的式I化合物不溶解在該水溶液中的pH。優(yōu)選地該水溶液的pH是約2-約7。
本發(fā)明還涉及另一種制備式I化合物的方法，其中將呈晶形的式I化合物溶解在有機(jī)溶劑中；并且除去該有機(jī)溶劑。該有機(jī)溶劑可以通過噴霧干燥或通過冷凍干燥除去。
優(yōu)選該有機(jī)溶劑選自乙醇、甲醇、丙酮、二甲基亞砜、N，N-二甲基乙酰胺、N，N二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇、乙醚、glycofural、碳酸丙烯酯、四氫呋喃、聚乙二醇類，和丙二醇類。更優(yōu)選，除去該有機(jī)溶劑。
本發(fā)明涉及一種制備式I的化合物的方法，其中將晶體式I的化合物溶解在超臨界流體；并且除去超臨界流體。
優(yōu)選地，該超臨界流體是液氮或液態(tài)二氧化碳。
本發(fā)明還涉及一種制備式I的化合物的方法，其中將晶體式I的化合物溶解在有機(jī)溶劑中；并且用超臨界流體如液氮或液態(tài)二氧化碳萃取出該溶液中的有機(jī)溶劑。
本發(fā)明還涉及一種制備式I的化合物的方法，其中使晶體式I的化合物連續(xù)暴露在溫控?cái)D出機(jī)(熱熔擠出機(jī))下，該擠出機(jī)設(shè)定不同的溫度梯度下并且使擠出物快速冷卻。
本發(fā)明還提供一種用于治療腫瘤的含有式(I)的化合物和藥學(xué)載體的藥物組合物。優(yōu)選該藥物組合物不含有形狀穩(wěn)定劑。
優(yōu)選該藥物組合物不含有離子型聚合物。
本發(fā)明還提供一種治療腫瘤的方法，其中將式(I)的化合物施用給人體或動物。
最后，本發(fā)明提供式I的化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
下列實(shí)施例舉例說明制備本發(fā)明的無定形化合物的方法以及含有該無定形化合物的藥物組合物。這些實(shí)施例舉例說明本發(fā)明而不構(gòu)成限定。
2.將由步驟1得到的粉末混合物包封在膠囊內(nèi)。實(shí)施例IIB制劑％w/w無定形的式I化合物50Methocel K1OOLV 40微晶纖維素 7滑石 2硬脂酸鎂 1制劑的制備方法1.將按照實(shí)施例I制備的無定形的式I化合物(通過激光散射儀測定平均粒度為8微米)，與Methocel K100LV(羥丙基甲基纖維素；Dow Chemicals，MI)在混合器中混和10分鐘。
2.步驟1的粉末混合物用純水制粒直至獲得均勻顆粒。
3.將步驟2所得的顆粒在50℃的烘箱內(nèi)干燥，直至水分含量小于2％為止，其測定是通過在干燥器中于90℃下處理后損失而測定。
4.將步驟3的干燥顆粒研磨為細(xì)粉。
5.步驟4的研磨顆粒于微晶纖維素、滑石和硬脂酸鎂混和5分鐘。
6.步驟5的粉末混合物用壓片機(jī)壓縮為片劑。實(shí)施例IIC制劑％w/w無定形的式I化合物 50玉米淀粉10乳糖39滑石1制劑的制備方法1.將按照實(shí)施例I制備的無定形的式I化合物(通過激光散射儀測定平均粒度為8微米)，與玉米淀粉、乳糖和滑石混和10分鐘。
2.將步驟1的粉末混合物包封在膠囊內(nèi)。實(shí)施例IID制劑％w/w無定形的式I化合物 50Klucel LF 45滑石3硬脂酸鎂2制劑的制備方法1.將按照實(shí)施例I制備的無定形的式I化合物(通過激光散射儀測定平均粒度為8微米)，與Klucel LF(羥丙基纖維素；Hercules Inc.，NJ)在混合器中混和10分鐘。
2.步驟1的粉末混合物用純水制粒直至獲得均勻顆粒。
3.將步驟2所得的顆粒在50℃的烘箱內(nèi)干燥，直至水分含量小于2％為止，其測定是通過在干燥器中于90℃下處理后損失而測定。
4.將步驟3的干燥顆粒研磨為細(xì)粉。
5.步驟4的研磨顆粒于滑石和硬脂酸鎂混和5分鐘。
6.步驟5的粉末混合物用壓片機(jī)壓縮為片劑。實(shí)施例III含有晶體式I化合物的藥物制劑的制備實(shí)施例IIIA制劑％w/w晶體式I的化合物 50無水乳糖 50制劑的制備方法將按照US專利RE 36,736的教導(dǎo)制備的晶體式I化合物(通過激光散射儀測定平均粒度為9微米)與無水乳糖在混合器中混和10分鐘。
2.把晶體式I化合物(平均粒度為5微米，并且按照US專利RE 36,736教導(dǎo)的方法制備)加入到步驟1的分散體中且充分混和直至得到均勻混懸液。
3.把余量的純水加入到步驟2的混懸液中且充分混和。實(shí)施例IIIC制劑％w/w晶體式I化合物(納米化)4Methocel K3 4純水 92制劑的制備方法1.把Methocel K3(羥丙基甲基纖維素；Dow Chemicals，MI)分散在一部分的純水中，使之濃度為20％w/w且充分混和直至得到均勻分散體。
2.把晶體式I化合物(平均粒度為5微米，并且按照US專利RE 36,736教導(dǎo)的方法制備)加入到步驟1的分散體中且充分混和直至得到均勻混懸液。
3.令步驟2的混懸液通過作為研磨介質(zhì)的含DYNOMIL的玻璃珠(平均直徑0.2-0.5mm)以獲得式I化合物的平均粒度為300-400nm。實(shí)施例IV無定形和晶體式I的化合物的物理性質(zhì)的比較進(jìn)行多種試驗(yàn)比較按照US專利RE 36,736教導(dǎo)的方法制備的晶體式I化合物與按照本發(fā)明制備的無定形式I化合物。比較參數(shù)包括結(jié)晶性、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、溶出速率和生物利用度。比較的結(jié)果如下所述且附圖所示。
如圖1中粉末X射線衍射圖譜所示，按照US專利RE 36,736教導(dǎo)的方法制備的式I化合物具有顯著的結(jié)晶性。
如圖2中粉末X射線衍射圖譜，本發(fā)明所述的方法制備的式I化合物顯然是無定形。
如圖3中差示掃描量熱差示熱分析圖所示，按照US專利RE 36,736教導(dǎo)的方法制備的式I化合物在287℃下具有顯著的吸熱線，因此是晶體。
如圖4中差示掃描量熱差示熱分析圖所示，按照本發(fā)明教導(dǎo)的方法制備的式I化合物具有約112℃的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，因此是無定形的。
如圖5中粉末X射線衍射圖譜所示，按照本發(fā)明教導(dǎo)的方法制備的無定形式I化合物即使是在加速保存條件下也保持其無定形性質(zhì)。這意味著按照本發(fā)明制備的化合物穩(wěn)定且適合混和在藥物制劑中。
通過一種兩級(兩種溶出介質(zhì))溶出方法來評估含有晶體式I化合物(實(shí)施例IIIA)實(shí)施例IIIA的制劑和含有無定形的式I化合物的(實(shí)施例IIA)制劑的溶出作用。在I級中，采用300mL的去離子水在37℃±0.5℃使用漿葉。在II級中，在I級溶出開始后25分鐘時(shí)將600mL的存在于0.015M磷酸鹽緩沖液中的6％w/v十二烷基硫酸鈉(pH6.8在37±0.5℃平衡)小心地加入到溶出容器中。在不同時(shí)間間隔采集等份試樣且通過UV分光光度法分析。
如圖6所示，上述溶出評估的結(jié)果清楚地表明，含有無定形的式I化合物(實(shí)施例IIA)的制劑的溶出性比含有晶體式I的化合物(實(shí)施例IIIA)的制劑快且更加完全。
此外，在體重約10kg的beagle犬中評估對含晶體式I的化合物(實(shí)施例IIIB和IIIC)和無定形的式I化合物(實(shí)施例IIA)的制劑的生物利用度。給各狗施用含90mg的式I化合物的制劑。在給藥(0小時(shí))之前和在給藥后0.5，1，2，4，6，8，12，24，36和48小時(shí)時(shí)收集血樣。用EDTA作為抗凝劑。冷離心后分離各血漿樣本且在分析之前冷凍在最低-60℃的安瓿瓶中。萃取出血漿中的式I化合物且用陽離子Turbulonspray LC-MS/MS分析法[HPLC使用HP1100 LC體系，Hewlett-Packard，Inc.(Agilent Technologies，Wilmington，DE)和質(zhì)譜光譜儀使用PE-Sciex API-3+(Perkin-ElmerInstruments，Wilton，CT)，電離方式Turbulonspray，500C，陽離子]測定式I化合物的血漿濃度。校準(zhǔn)范圍是1-1,000ng/mL使用100-μL血漿樣本。
被評估的非分隔藥動學(xué)參數(shù)是式I化合物的最大血漿濃度(Cmax)、達(dá)到Cmax的時(shí)間(Tmax)、血漿濃度-時(shí)間(零至無窮)曲線下的面積(AUC0-∞)、劑量(mg/kg)標(biāo)準(zhǔn)化(normalized)Cmax(Cmax/劑量)和劑量標(biāo)準(zhǔn)化AUC(AUC/劑量)。觀察的Cmax和Tmax直接由各動物的濃度-時(shí)間曲線獲得。利用WinNonline的線性梯形規(guī)律計(jì)算AUC0-∞(Professional Edition version 1.5，Pharsight Corporation，Mountain View，CA)。
這種生物利用度評估的結(jié)果如下表I所示。表I中的數(shù)據(jù)顯示，在狗中無定形形式的式I化合物(實(shí)施例IIA)的生物利用度明顯高于當(dāng)將該化合物的晶形(實(shí)施例IIIB和IIIC)以常規(guī)劑型給予動物(例如微粉和納米級混懸液)時(shí)。表I式I的化合物在狗1中在單劑量口服給藥(10mg/kg)后的藥動學(xué)
1.N＝4，2只雄性和2只雌性并且平行設(shè)計(jì)。
2.當(dāng)于IV制劑比較時(shí)3.沒有獲得。
雖然本發(fā)明的組合物和方法已經(jīng)在優(yōu)選實(shí)施方式中說明，但對于該領(lǐng)域的技術(shù)人員來說很顯然在不脫離本發(fā)明的概念、實(shí)質(zhì)和范圍下可以作出多種改變。
權(quán)利要求
1.無定形形式的下式化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，基本上不含有晶體化合物。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物不超過20％結(jié)晶形。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物不超過10％結(jié)晶形。
5.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法包括(a)將晶體的式I的化合物溶解在有機(jī)溶劑中；和(b)由步驟(a)的溶液沉淀出所需的式I化合物的無定形。
6.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(a)使用的有機(jī)溶劑選自乙醇，甲醇，丙酮，二甲基亞砜，N，N二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇乙醚，glycofural，碳酸丙烯酯，四氫呋喃，聚乙二醇類，和丙二醇類。
7.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(a)使用的有機(jī)溶劑是二甲基乙酰胺。
8.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(b)中的沉淀作用是通過將步驟(a)的溶液加入到冷水溶液中來完成。
9.權(quán)利要求8的方法，其中水溶液的溫度是約2℃-約10℃。
10.權(quán)利要求9的方法，其中水溶液的pH是一種所述的無定形形式的式I化合物在其中不溶的pH。
11.權(quán)利要求10的方法，其中該水溶液的pH是約2-約7。
12.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法包括(a)將晶形的式I化合物溶解在有機(jī)溶劑中；和(b)除去有機(jī)溶劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該有機(jī)溶劑選自乙醇，甲醇，丙酮，二甲基亞砜，N，N二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甘醇乙醚，glycofural，碳酸丙烯酯，四氫呋喃，聚乙二醇類，和丙二醇類。
14.權(quán)利要求12的方法，其中該有機(jī)溶劑是通過噴霧干燥除去的。
15.權(quán)利要求12的方法，其中該有機(jī)溶劑是通過冷凍干燥除去的。
16.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法包括(a)將晶體式I的化合物溶解在超臨界流體中；和(b)除去超臨界流體。
17.權(quán)利要求16的方法，其中超臨界流體是液氮或液態(tài)二氧化碳。
18.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法包括(a)將晶體式I的化合物溶解在有機(jī)溶劑中；和(b)從步驟(a)所得的溶液中用超臨界流體如液氮或液態(tài)二氧化碳萃取出所述的有機(jī)溶劑。
19.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，包括(a)使晶體式I的化合物連續(xù)暴露在溫控?cái)D出機(jī)(熱熔擠出機(jī))下，該擠出機(jī)設(shè)定不同的溫度梯度；和(b)快速冷卻步驟(a)的擠出物。
20.一種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物和藥用載體。
21.權(quán)利要求20所述的藥物組合物，其不含有形狀穩(wěn)定劑。
22.權(quán)利要求20的藥物組合物，其不含有離子型聚合物。
23.按照權(quán)利要求2-16任一項(xiàng)所述的方法制備的權(quán)利要求1的化合物。
24.一種治療腫瘤的方法，該方法包括將權(quán)利要求1或2所述的化合物施用給人或動物。
25.權(quán)利要求1或2所述的化合物在制備用于治療腫瘤的藥物中的用途。
26.在此所述的新化合物，制備，藥物組合物，方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明提供一種式(I)化合物的無定形藥學(xué)活性形式，其基本上不含有晶體化合物。
文檔編號A61P35/00GK1468231SQ01816631
公開日2004年1月14日 申請日期2001年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月3日
發(fā)明者安東尼奧·A·阿爾巴諾, 安東尼奧 A 阿爾巴諾, 潘巴蒂, 萬塔尼·潘巴蒂, 哈普瑞特·K·桑赫, 特 K 桑赫, 哈戈文達(dá)斯 沙阿, 訥尼特·哈戈文達(dá)斯·沙阿 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司