專利名稱：減少癌癥患者的化療副作用的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過減少化療的副作用而改善對包括人在內(nèi)的動物的癌癥的治療。
背景技術(shù)：
癌癥是動物和人類死亡的主要原因。當(dāng)今癌癥的主要治療方法有手術(shù)療法、放射療法和化學(xué)療法。盡管癌癥治療領(lǐng)域在不斷發(fā)展，但這些已知的療法每種都有嚴(yán)重的副作用。例如，手術(shù)治療毀損患者的外形，并妨礙正常的身體功能?；熁蚍派浏煼ㄊ够颊咴馐芗毙运ト醢Y狀，包括惡心、嘔吐、腹瀉、對光過敏、脫發(fā)等。這些細胞毒素化合物的副作用常常限制了它們的給藥頻率和劑量。
已發(fā)現(xiàn)化療劑對于人類癌癥的治療很有用處?；焺┍粡V義地定義為抗腫瘤劑、已發(fā)現(xiàn)其有助于抑制腫瘤，所述化療劑包括但不限于烷化劑(例如，氮芥)、抗代謝物(例如，嘧啶類似物)、放射性同位素(例如，磷和碘)、激素(例如，雌激素和腎上腺皮質(zhì)類固醇)、多種混合藥劑(例如，取代的脲)和天然產(chǎn)物(例如，長春花生物堿和抗生素)。雖然前述化合物不是治療劑，但是醫(yī)學(xué)界廣泛認為，它們可用于抑制、減輕、延緩和控制惡性腫瘤。盡管已發(fā)現(xiàn)這些化合物很有效且在常規(guī)臨床中用作抗增殖劑，但與其給藥過程相伴的缺陷也已經(jīng)被廣泛認識到。烷化劑具有顯著的細胞毒作用、并且這些藥物干擾正常有絲分裂和細胞分裂的能力是致死性的?？勾x物可導(dǎo)致厭食、進行性重量減輕、抑郁和昏迷?？勾x物的長時間給藥可導(dǎo)致骨髓的嚴(yán)重病變。通常烷化劑和抗代謝物兩者都對免疫抑制系統(tǒng)有抑制作用。諸如長春花生物堿類天然產(chǎn)物的長時間給藥也可導(dǎo)致骨髓抑制。羥基脲和其它化學(xué)衍生物可引起腎上腺皮質(zhì)類固醇及其代謝物的水平快速下降。從對免疫抑制系統(tǒng)所造成的損害、以及由此降低機體對通常感染的防御能力的觀點而言，給予激素類化合物或放射性同位素也是不可取的。在大多數(shù)情況下，將優(yōu)選采用化療劑，它可有效控制、阻止、或抑制惡性腫瘤的生長、同時起到刺激患者的免疫系統(tǒng)的作用。
本發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種減少癌癥患者的化療副作用的方法，即通過給予患者胸腺素α1(“Tα1”)并聯(lián)合給予化療劑。對化療后副作用的嚴(yán)重程度的降低可提高接受化療患者的生活質(zhì)量。
本發(fā)明詳細描述已知胸腺可產(chǎn)生稱作胸腺素的多肽族、并且可能產(chǎn)生一些在T細胞的成熟、分化和功能中起重要作用的其它胸腺激素和/或因子。已發(fā)現(xiàn)在遺傳上無胸腺的小鼠、成年切除胸腺的小鼠和患有嚴(yán)重自身免疫反應(yīng)的NZB小鼠、患腫瘤的小鼠以及帶有酪蛋白誘導(dǎo)的淀粉樣變性的小鼠中，胸腺素可誘導(dǎo)T細胞分化并增強免疫功能。
胸腺素α1，從胸腺素第5部分分離的酸性多肽，是一種主要通過增強T細胞功能起作用的免疫調(diào)節(jié)劑，并且已證實它有直接的抗癌作用。已發(fā)現(xiàn)胸腺素α1可刺激T細胞的成熟、分化和功能。
以前文獻中已記載了胸腺素α1可減少化療后感染的發(fā)病率和嚴(yán)重程度?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用胸腺素α1和抗腫瘤劑(化療劑)顯著提高了癌癥患者的生活質(zhì)量，即減少了惡心、嘔吐、食欲下降、失眠、綜合情緒衰退、日?；顒訙p少、疲乏和抑郁。未發(fā)現(xiàn)給予胸腺素α1可導(dǎo)致任何副作用。
胸腺素α1提高患者的生活質(zhì)量的作用機制還不清楚。由于不與任何特殊的理論相關(guān)，其一種可能的機制或許與胸腺素所表現(xiàn)的阻斷神經(jīng)遞質(zhì)受體的能力相關(guān)。一般認為，大多數(shù)化療劑激活化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)域(CTZ)、CTZ化學(xué)療法相互作用可激活嘔吐中樞的神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。普遍認為可引起嘔吐的CTZ神經(jīng)遞質(zhì)包括，但不限于多巴胺、5-羥色胺、組胺、去甲腎上腺素、阿樸嗎啡、神經(jīng)降壓素、血管活性腸多肽(VIP)。體內(nèi)及體外研究表明胸腺素α1具有阻斷VIP受體作用。這可解釋為什么胸腺素α1可控制患者的嘔吐，而這些患者的嘔吐卻不能為5-HT阻斷劑所控制。
生活質(zhì)量的提高可能是由于胸腺素α1通過上述的VIP受體阻斷作用而控制諸如惡心和嘔吐等GI副作用，或者可能是減少了輕度的、臨床上不能檢測的感染的緣故、或者兼有二者的某些部分。
在本發(fā)明的一種實施方式中，胸腺素α1是在化療前給藥。胸腺素α1可以在化療前的一天或數(shù)天給藥。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，胸腺素α1是在給予抗腫瘤劑之后給藥。在此實施方式中，胸腺素α1可以在化療前一次或數(shù)次給藥。這種給藥可在給予抗腫瘤劑之前的一天或連續(xù)幾天進行。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，胸腺素α1是在給予抗腫瘤劑之前或之后給藥。這種給藥可在給予化療劑之前或之后的一天或數(shù)天進行。
在一個優(yōu)選的實施方式中，胸腺素α1是在給予抗腫瘤劑之前緊接著的四天的每天對癌癥患者給藥一次、和在給予抗腫瘤劑之后的第2天和第4天給藥。
胸腺素α1可以以任何適合的方式給藥，例如，通過注射、輸注、或經(jīng)皮給藥。也可采用其它的給藥方式，例如采用液體或固體劑型口服給藥。在優(yōu)選的實施方式中，Tα1為注射給藥。
Tα1可以按任何適當(dāng)?shù)膭┝窟M行給藥，例如在約1-3.2mg的劑量范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實施方式中，以約1.6mg的劑量通過皮下注射給予Tα1。
給予Tα1可減少任何適合的抗腫瘤劑的副作用，該抗腫瘤劑包括一種或多種選自以下的抗腫瘤劑烷化劑(例如氮芥)、抗代謝物(例如，嘧啶類似物)、放射性同位素(例如磷和碘)、激素(例如雌激素和腎上腺皮質(zhì)類固醇)、各種混合藥劑(例如，取代的脲)和天然產(chǎn)物(例如，長春花生物堿和抗生素)。這些抗腫瘤劑的例子包括但不限于以下附各種抗腫瘤治療劑注射用AlprimTM注射用AnzemetAnzemet片劑注射用Aredia靜脈輸注用DidronelDiflucan片劑，注射劑和口服懸浮液注射用EpogenErgamisol片劑注射用EthyolKytril注射劑Kytril片劑注射用甲酰四氫葉酸鈣(Leucovorin Calcium)甲酰四氫葉酸鈣(Leucovorin Calcium)片劑LeukineMarinol膠囊Mesnex注射劑注射用Neupogen注射用ProcritSalagen片劑Sandostatin注射劑注射用ZinecardZofran注射劑ZofranODTTM口服崩解片劑Zofran口服溶液Zofran片劑Zyloprim片劑烷化劑馬利蘭(Myleran)片劑注射用Paraplatin注射用的PlatinolPlatinol-AQ注射劑注射用Thioplex氮芥注射用AlkeranAlkeran片劑注射用環(huán)磷酰胺(Cytoxan)環(huán)磷酰胺(Cytoxan)片劑注射用Ifex
苯丁酸氮芥(Leukeran)片劑注射用氮芥(Mustargen)亞硝基脲BiCNUCeeNUGliadel干膠片Zanosar無菌粉末抗生素注射用阿霉素(AdriamycinPFS/RDS)Blenoxane注射用Cerubidine注射用CosmegenDaunoXomeDoxil注射劑注射用鹽酸阿霉素(Dororubicin Hydrochloride)，USPIdamycin PFS注射劑靜脈內(nèi)使用的Mithracin注射用絲裂霉素(Mutamycin)注射用Nipent注射用Novantrone注射用Rubex膀胱內(nèi)滴注用ValstarTM無菌溶液抗代謝劑Cytosar-U無菌粉末DepoCytTM注射劑注射用Fludara無菌FUDRLeustatin注射劑氨甲蝶呤鈉(Methotrexate Sodium)片劑，注射劑，注射用和LPF注射劑6-巰基嘌呤(Purinethol)片劑硫鳥嘌呤(Thioguanine)片劑，Tabloid牌Xeloda片劑激素激動劑/拮抗劑雄激素類Android膠囊劑Niladron片劑Teslac片劑Testred膠囊劑抗雄激素類Casodex片劑Eulexin膠囊劑抗雌激素類Arimedex片劑Fareston片劑FemaraTM片劑Nolvadex片劑雌激素&氮芥聯(lián)合制劑Emcyt膠囊劑雌激素類Estrace片劑Estinyl片劑Estratab片劑Premarin片劑促性腺激素釋放素(GNRH)類似物L(fēng)upron長效制劑Lupron注射劑Zoladex孕激素Depo-Provera無菌水懸浮液Megace片劑免疫調(diào)節(jié)劑Ergamisol片劑注射用Proleukin各種混合抗腫瘤劑Camptosar注射劑CelestoneSoluspan懸浮液DTIC-Dome注射用Elspar注射用Etopophos鬼臼乙叉甙(Etoposide)注射劑注射用Gemzar靜脈注射用HerceptinHexalen膠囊注射用HycamtinHydrea膠囊羥基脲(Hydroxyurea)膠囊，USP注射用IntronALysodren片劑Matulane膠囊Navelbine注射劑Oncapsar瓶裝Oncovin溶液和Hyporets瓶裝OntakTM注射用Proleukin輸注用RituxanTM靜脈注射用RituxanRoferon-A注射劑Taxol注射劑注射用濃縮TaxotereTheraCys
TiceBCG疫苗，USP瓶裝VelbanVePesid膠囊注射用VePesidVesanoid膠囊注射用Vumon光敏性藥物制劑注射用的Photofrin皮膚和粘膜劑Efudex乳膏劑Efudex局部溶液Fluoroplex局部乳膏劑Fluoroplex局部溶液通過下列實施例對本發(fā)明進行說明，而并非為了對本發(fā)明進行限定。
實施例1方法進行一種隨機的交叉式公開標(biāo)注試驗。在兩個完整的化療周期中對共60位患者進行了研究，其中肺癌患者20人、胃癌患者20人、乳腺癌患者20人。將患者隨機分成兩組。第1組中，患者在第1周期接受胸腺素α1聯(lián)合化療、在第2周期停用胸腺素α1。然而，第2組的患者在第1周期接受化療時沒有聯(lián)合應(yīng)用胸腺素α1、在第2周期也未用胸腺素α1。對這些患者進行以下治療在21天的周期中，在第1-5天對20例肺癌患者靜脈注射100mg鬼臼乙叉甙(Etoposide)、并且在第1-3天靜脈注射順鉑(Cisplatin)。
在第1-5天對20例胃癌患者靜脈注射100mg鬼臼乙叉甙(Etoposide)、在第1-5天靜脈注射30mg/m2甲酰四氫葉酸鈣(Calcium Leucovorin)、以及在第1-5天靜脈注射500mg/m25-氟尿嘧啶(5-FU，5-Fluorouricil)。
在第1天對20例乳腺癌患者靜脈注射500mg/m25-氟尿嘧啶及30mg/m2阿霉素(Adriamycin)，同時在第1天靜脈注射500mg/m2的環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)。
在第1-5天對所有患者均給予肌肉注射20mg胃復(fù)安(metoclopamide)和靜脈注射5mg地塞米松(Dexamethasone)進行適度的抗嘔吐治療。所有給予胸腺素的患者均在給予化療劑之前緊接著的四天的每天、和在給予化療劑之后的第2天和第4天皮下注射Tα11.6mg、共6次。然后將所有完成了兩個化療周期的患者再為A和B兩組。A組為使用Tα1的患者，B組為未使用Tα1的患者。
分析采用以下記分等級分析生活質(zhì)量(1)食欲下降，(2)失眠，(3)疲乏，(4)日?；顒訙p少，(5)綜合情緒衰退，(6)抑郁，以及(7)惡心和嘔吐。最高的總分為35分。
結(jié)果對各治療周期(使用Tα1、和不使用Tα1)進行了比較。與不使用Tα1的治療周期相比，在化療周期中加入Tα1顯著提高了生活質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
副作用食欲下降 4.33 vs.3.99 p＝0.0001失眠 4.41 vs.4.10 p＝0.002疲乏 4.05 vs.3.70 p＝0.0001日?；顒訙p少 4.12 vs.3.84 p＝0.0001綜合情緒衰退 4.32 vs.3.94 p＝0.0001抑郁 4.01 vs.3.72 p＝0.003惡心和嘔吐 4.29 vs.3.93 p＝0.001惡心和嘔吐根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)分類組n 0級 1級 2級3級4級P值A(chǔ)(用Tα1) 54 7/5533 13 1 0 P＜0.0005B(不用Tα1) 53 4/5319 19 11 0結(jié)論在化療中加入Tα1顯著提高了患者的生活質(zhì)量。
權(quán)利要求
1.一種減少癌癥患者的化療副作用的方法，包括給予癌癥患者胸腺素α1(Tα1，)、并聯(lián)合給予該患者化療劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予所述化療劑之前給予Tα1。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予所述化療劑之后給予Tα1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中在給予所述化療劑之前和之后都給予Tα1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在給予所述化療劑的之前的數(shù)天多次給予所述的Tα1。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中在給予所述化療劑之前的數(shù)天中每天一次給予Tα1。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前緊接著的一天給藥一次。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前緊接著的兩天每天給藥一次。
9.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前緊接著的三天每天給藥一次。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前緊接著的四天每天給藥一次。
11.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予后的數(shù)天內(nèi)每天多次給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予后的數(shù)天的每天給藥一次。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予后緊接著的一天給藥一次。
14.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予后緊接著的兩天每天給藥一次。
15.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前和之后的數(shù)天每天多次給藥。
16.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前和之后的數(shù)天每天給藥一次。
17.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前緊接著的一天和之后緊接著的一天每天給藥一次。
18.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中Tα1是在上述化療劑給予之前緊接著的兩天和之后緊接著的兩天每天給藥一次。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Tα1的給藥劑量為1-3.2mg。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中Tα1的給藥劑量為1.6mg。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的所述方法，其中所述的化療劑選自抗腫瘤的烷化劑、抗腫瘤的抗代謝物、抗腫瘤的放射性同位素、抗腫瘤的激素、抗腫瘤的脲、抗腫瘤的長春花生物堿、抗腫瘤的抗生素、以及它們的組合。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述抗腫瘤的烷化劑為氮芥，所述抗腫瘤的抗代謝物為嘧啶類似物，所述抗腫瘤的放射性同位素為放射性磷、放射性碘或其組合，所述抗腫瘤的激素為雌激素、腎上腺皮質(zhì)類固醇，及其組合。
23.權(quán)利要求1所述所述的方法，其中所述的化療劑選自別嘌呤醇鈉、達阿賽璐、帕米膦酸二鈉、依替膦酸鈉、氟康唑、促紅細胞生成素α、鹽酸左旋咪唑、氨磷汀、鹽酸格雷西龍、甲酰四氫葉酸鈣、沙莫司亭、屈大麻酚、美司鈉、非格司亭、鹽酸毛果蕓香堿、醋酸奧曲肽、地拉佐生、鹽酸奧丹西隆、奧丹西隆、二甲磺酸丁酯、卡鉑、順鉑、噻替派、鹽酸左旋苯丙氨酸氮芥、左旋苯丙氨酸氮芥、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥、鹽酸氮芥、卡氮芥、環(huán)己亞硝脲、卡氮芥植入劑的polyfeprosan 20、鏈脲霉素、鹽酸阿霉素、硫酸博萊霉素、鹽酸柔紅霉素、更生霉素、醋酸柔紅霉素、鹽酸伊達比星、plimycin、絲裂霉素、噴司他丁、米托蒽醌、valrubicin、阿糖孢苷、磷酸氟達拉濱、氟尿苷、cladribine、氨甲蝶呤、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、capecitabine，甲基睪丸素、尼魯米特、睪內(nèi)酯、bicalutamide、氟他胺、阿納托唑，醋酸托瑞米芬、他莫昔芬、雌莫司汀磷酸鈉、乙炔雌二醇、雌二醇、酯化雌激素、共軛雌激素、醋酸亮丙瑞林、醋酸戈舍瑞林、醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮、鹽酸左旋咪唑、aldesleukin、鹽酸伊立替康、達卡巴嗪、天冬酰胺酶、磷酸鬼臼乙叉甙、鹽酸吉西他濱、trastuzumab，六甲蜜胺、鹽酸t(yī)opotecan、羥基脲、α干擾素-2b、recombinant、米托坦、鹽酸甲芐肼、酒石酸長春瑞賓、大腸桿菌L-天冬酰胺酶、歐文氏菌L-天冬酰胺酶、硫酸長春新堿、denileukin diftitox、aldesleukin、rituximab、α干擾素-2a、recombinant、紫杉醇、docetaxel、活卡介苗(膀胱內(nèi)的)、硫酸長春堿、鬼臼乙叉甙、維A酸、替尼泊甙、卟菲爾鈉、氟尿嘧啶、倍他米松磷酸鈉和醋酸倍他米松、來曲唑、以及它們的組合。
24.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的化療劑選自鬼臼乙叉甙、citrororum factor、甲酰四氫葉酸、甲酰四氫葉酸鈣、5-氟尿嘧啶、阿霉素、環(huán)磷酰胺、二氨基二氯鉑以及它們的組合。
25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的副作用選自食欲下降、睡眠減少、疲乏、日?；顒訙p少、綜合情緒衰退、抑郁、惡心和嘔吐以及上述并存。
全文摘要
一種減少癌癥患者的化療副作用的嚴(yán)重程度的方法，即通過對患者給予胸腺素α
文檔編號A61K38/22GK1529614SQ01808907
公開日2004年9月15日 申請日期2001年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月1日
發(fā)明者艾爾費雷德·R·魯?shù)婪? 艾爾費雷德 R 魯?shù)婪? 中英 譚, 文森特·中英·譚, 潔 全, 瑪吉·潔·全 申請人:希克龍制藥公司