專利名稱：氧硫庚英并[6,5－b]二氫吡啶和相關(guān)組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作鈣通道阻滯劑的新的氧硫庚英并(Oxathiepino)[6，5-b]二氫吡啶。這些化合物及相關(guān)的藥用組合物可用于治療和預(yù)防多種疾病如過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、泌尿道疾病、胃腸動(dòng)力紊亂和心血管疾病。
本發(fā)明的背景硫代環(huán)烯并[3，2-b]吡啶是平滑肌組織吸收鈣離子的抑制劑。它們通過松弛或防止由鈣機(jī)理調(diào)節(jié)的收縮來(lái)起作用(Dodd等，DrugDes.Discov.1997 15135-48)。這些化合物是有效的抗高血壓和支氣管擴(kuò)張藥。
硫代環(huán)烯并[3，2-b]吡啶也用于心血管疾病，包括高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、偏頭痛、心肌梗死和中風(fēng)的治療。這類化合物也用于其它病癥如過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、痛經(jīng)、食管痙攣、胃腸動(dòng)力紊亂、青光眼、早產(chǎn)和泌尿道疾病的治療。
Dodd等評(píng)估了一系列有五-9元砜環(huán)的硫代環(huán)烯并[3，2-b]吡啶的鈣拮抗活性。發(fā)現(xiàn)將砜環(huán)從5元增加到8元會(huì)引起體外效力增加兩個(gè)數(shù)量級(jí)。發(fā)現(xiàn)有利于氣管作用超過主動(dòng)脈作用的芳族取代模式是2-NO2和2-Cl、6-F。發(fā)現(xiàn)使體內(nèi)活性最大化的酯側(cè)鏈為N-芐基-N-甲基氨基乙基部分(Dodd等，Drug Des.Discov.1997 15135-48和DrugDes.Discov.1993 1065-75)。
已知大量與硫代環(huán)烯并吡啶有關(guān)的化合物，如下列出版物所例舉的。Straub的美國(guó)專利第5,708,177號(hào)公開了旋光性鄰位取代的4-芳基-或雜芳基-1，4-二氫吡啶的制備方法，它是通過氧化其相對(duì)的對(duì)映體及隨后還原來(lái)進(jìn)行的。Wustrow等的美國(guó)專利第5,075,440號(hào)，公開了用作具有心血管、抗哮喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑的吡啶并[2，3-f][1，4]硫氮雜和吡啶并[3，2-b][1，5]苯并硫氮雜。Schwender和Dodd的美國(guó)專利第4,879,384和4,845,225號(hào)公開了被取代的硫代環(huán)烯并[3，2-b]吡啶，它們也用作具有心血管、抗哮喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑。美國(guó)專利第4,285,955和4,483,985號(hào)公開了無(wú)環(huán)砜在具有鈣通道拮抗活性的簡(jiǎn)單二氫吡啶上的取代。美國(guó)專利第4,532,248號(hào)公開了多種二氫吡啶類，包括稠合于二氫吡啶核的環(huán)砜。公開了全部種類的有利于心血管活性。最后，Pagani，G.P.A.，J.Chem.公開了Soc.Perkin Trans.2，1392(1974)10-苯基-2H-噻喃并[3，2-b]喹啉。然而，這些化合物都不是鈣通道拮抗劑。
“軟性藥物(Soft drugs)”(也稱作“前藥(antedrug”)是有生物活性的藥物，在其預(yù)定的作用點(diǎn)上達(dá)到其療效后它們被代謝失活。用軟性藥物代替其不可失活的類似物，以避免無(wú)益的副作用。軟性藥物是眾所周知的(參見如，Biggadike等，2000，J.Med.Chem.4319-21；Lee等，1998，Curr.Opin.Drug Disc.Dev.1235-44)。然而，沒有二氫吡啶的軟性藥物是已知的。
本發(fā)明概述本發(fā)明提供如下定義的式I類的新化合物及其制備方法。本發(fā)明也提供包括該化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療患有其病情可通過減少流入到細(xì)胞的鈣離子流而減輕的疾病患者的方法，而所述疾病歸因于鈣離子流的這些作用，該方法包括給予患者治療有效量的該藥用組合物。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種抑制患者疾病發(fā)生的方法，所述疾病的減輕是通過減少流入到細(xì)胞的鈣離子流而調(diào)節(jié)的，而鈣離子流的作用是該疾病的誘因，該方法包括給予患者預(yù)防有效量的該藥用組合物。
最后，本發(fā)明提供向患者給予本藥用組合物的裝置，包括容器及其中的藥用組合物，其中容器具有將治療和/或預(yù)防量的本藥用組合物傳遞給患者的裝置。
本發(fā)明詳述本發(fā)明提供式I化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自H、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R6選自H、C1-5直鏈或支鏈烷基、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基、N-取代的2-吡咯烷基亞甲基和取代的烷基，其中所述的N-取代的3-哌啶基和所述的N-取代的2-吡咯烷基亞甲基可由C1-8直鏈或支鏈烷基或芐基取代，而所述的取代烷基可由C1-8烷氧基、C2-8烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中(i)R’和R”獨(dú)自地選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基，或(ii)R’和R”共同形成選自以下的雜環(huán)哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基及所述雜環(huán)的N-取代衍生物，所述的N-取代衍生物可由H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芐基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(由NO2、鹵素、C1-8直鏈或支鏈烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基所取代)取代；(c)R7選自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；(d)R9為氧或硫；和(e)n為1-4的整數(shù)。
在所述化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R6為-(CH2)2N(CH3)CH2PH或甲基。在另一實(shí)施方案中，R7為甲基。在又一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自H、鹵素和NO2。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R9為氧。
下列化合物為本發(fā)明的實(shí)例。
化合物15H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。 化合物1化合物25H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基甲酯，1，1-二氧化物。 化合物2化合物35H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。 化合物3化合物45H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)，甲酯，1，1-二氧化物。 化合物4化合物55H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(2-硝基苯基)，甲酯，1，1-二氧化物。 化合物5
化合物65H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(3-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，甲酯，1，1-二氧化物。 化合物6化合物75H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(3-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。 化合物7化合物85H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(2-硝基苯基)，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。 化合物8化合物95H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。 化合物9本發(fā)明也提供式I化合物的軟性藥物類似物。這些軟性藥物的特征在于連接在酯基上的化學(xué)不穩(wěn)定部分依次連接在二氫吡啶環(huán)結(jié)構(gòu)上。該軟性藥物令所述藥品局部地發(fā)揮其作用，并隨后于血流中被代謝，因而減少了不希望的全身效應(yīng)(如低血壓)。該藥性較小的藥的使用有可能以較大劑量的權(quán)利要求的二氫吡啶化合物給藥而不會(huì)令患者經(jīng)受不能耐受的不需要的全身效應(yīng)。
特別地，本發(fā)明提供式II化合物， 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R7選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；(c)R8選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基取代的環(huán)狀碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-
烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’及-烷基-N(R”)C(O)OR’，其中R’和R”獨(dú)自地選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲酰基、環(huán)狀碳酸酯、烷基、鹵素取代的烷基、芳烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(芳基任選被OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲氨基、烷氧基、烷基磺?；1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基取代)所取代；和(d)R9為氧或硫。
上述式I化合物的各種優(yōu)選實(shí)施方案也被設(shè)計(jì)為式II化合物的實(shí)施方案。另外，在式II化合物的優(yōu)選實(shí)施方案中，R8選自-烷基-OH、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基取代的環(huán)狀碳酸酯及-烷基-OC(O)R’，其中R’如上所述。
下列化合物(本文中稱作第10-19號(hào)化合物)也是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，(2-氧代-5-苯基-1，3-氧-4-基)甲酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-羥基乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)丙基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(乙酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)己基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物；5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(苯甲酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物；及5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，3-(苯甲酰氧基)丙酯，1，1-二氧化物。
除非特別說明，否則，術(shù)語(yǔ)“烷基”指僅由碳和H組成的飽和直鏈、支鏈或環(huán)狀取代基。術(shù)語(yǔ)“烷氧基”指O-烷基，其中烷基定義如上。作為例子的芳基取代基包括，如，苯基、萘基、二苯基、氟苯基、二氟苯基、芐基、苯甲酰氧基苯基、羰基乙氧基苯基、乙?；交?、乙氧基苯基、苯氧基苯基、羥苯基、羧苯基、三氟甲苯基、甲氧基乙苯基、乙酰氨基苯基、甲苯基、二甲苯基、二甲基氨基甲酰苯基、-(CH2)2N(CH3)CH2PH、-CH2CH2-N(Me)-CH2-雜芳基等。術(shù)語(yǔ)“鹵素”指氟、氯、溴和碘。符號(hào)“Ph”指苯基?！蔼?dú)自地”指當(dāng)存在不至一個(gè)取代基時(shí)，取代基可不相同。
本發(fā)明的化合物在二氫吡啶環(huán)的4-位上是不對(duì)稱的，因而可作為旋光對(duì)映體存在。因此，由可存在于它們的旋光對(duì)映體、外消旋物和外消旋混合物中的其它不對(duì)稱中心所產(chǎn)生的所有可能的旋光異構(gòu)體、對(duì)映體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映體也是本發(fā)明的一部分?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員所知道的方法如，對(duì)映異構(gòu)體的純酸的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分級(jí)再結(jié)晶分離對(duì)映體?；蛘?，對(duì)映體也可用色譜法在Pirkle型柱中分離。
用于本文的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”指具有所需游離堿的藥理學(xué)活性而不是生物學(xué)或其它不需要的活性的游離堿的鹽。這些鹽可衍生自無(wú)機(jī)或有機(jī)酸。無(wú)機(jī)酸的實(shí)例有鹽酸、硝酸、氫溴酸、硫酸和磷酸。有機(jī)酸的實(shí)例有乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、甲磺酸、水楊酸等。
可用容易購(gòu)到的初始原料制備所述化合物。下文中的流程I所示的合成第一步為本領(lǐng)域所熟知(Shibata等，F(xiàn)uji Photo Film Co.，Ltd.，Jpn.Kokai Tokkyo Koho，p.47；日本專利62253161，1987；日本專利申請(qǐng)86-39760(860224)；加拿大專利申請(qǐng)第429975號(hào)，1988)。
本發(fā)明也提供包括所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
可根據(jù)常規(guī)的制藥技術(shù)制備含有與藥用載體緊密摻合的作為活性劑的本發(fā)明的化合物的藥用組合物。取決于用藥要求的制劑形式，所述載體可呈各種形式。例如全身用藥，包括但不限于靜脈內(nèi)、口服、經(jīng)鼻或不經(jīng)腸的。為制備口服劑型的組合物，任何常用的藥用載體都可采用，例如在口服液體制劑(如，懸液、酏劑和溶液)情況下的水、二醇類、油、醇、矯味劑、防腐劑、著色劑、糖漿等，或在口服固體制劑(如，粉劑、膠囊和片劑)情況下的載體如淀粉、糖、稀釋劑、顆粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等。
在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物通過吸入給藥。對(duì)于吸入療法，所述化合物可以為用來(lái)經(jīng)計(jì)量劑量吸入器給藥的溶液，或呈適用于干粉吸入器或吹入器的形式。更具體地說，用于根據(jù)本發(fā)明的化合物可方便地以從壓力容器、加壓包或噴霧器中出來(lái)的氣溶膠噴霧的形式傳遞，例如，與合適的拋射劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它在這類容器中的合適氣體共同使用。通過閥來(lái)傳遞計(jì)量的量可確定劑量單位。用藥學(xué)上可接受的材料如明膠制備的、用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒可配制成含有所述化合物和適用的粉末載體如乳糖或淀粉的粉末混合物。
由于給藥方便，片劑和膠囊代表有利的口服劑量單位形式，其中采用固體藥用載體。如需要，片劑可通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)包有糖衣或腸溶衣。對(duì)于不經(jīng)腸給藥，載體通常會(huì)含滅菌水，盡管也可包括用于溶解或防腐目的的其它成分。也可制備可注射的懸液，其中可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。所述化合物也可以氣溶膠形式給藥。
本藥用組合物一般會(huì)含每劑量單位(如，片劑、膠囊、粉劑、注射劑、一茶匙的容量單位等)約0.001-約100mg/kg，優(yōu)選約0.01-約20mg/kg的本發(fā)明化合物。確定本藥用組合物的治療或預(yù)防有效量的方法為本領(lǐng)域已知的。藥用組合物向人體給予本發(fā)明的藥用組合物的有效劑量，例如，可由對(duì)動(dòng)物研究結(jié)果的計(jì)算確定。
本發(fā)明的化合物抑制鈣離子吸收到平滑肌中，并因此起到了松馳或防止鈣離子介導(dǎo)的平滑肌組織的收縮的作用。
因而，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種治療患有其病情可通過減少流入到細(xì)胞的鈣離子流而減輕的疾病患者的方法，而所述疾病歸因于鈣離子流的這些作用，該方法包括以治療有效量的該藥用組合物向患者給藥。作為患有哮喘的患者的實(shí)例，患者的氣管因氣管的平滑肌細(xì)胞(“SMC’S”)的收縮而變得狹窄。鈣離子流入SMC’S(其作用是所述疾病的誘因)的減少將有望于緩解疾病。
本發(fā)明還進(jìn)一步提供一種抑制患者疾病發(fā)生的方法，所述疾病的減輕是通過減少流入到細(xì)胞的鈣離子流而調(diào)節(jié)的，而鈣離子流的作用是該疾病的誘因，該方法包括以預(yù)防有效量的該藥用組合物給予患者。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述疾病選自過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、泌尿道疾病、胃腸動(dòng)力紊亂和心血管疾病。在優(yōu)選實(shí)施方案中，所述疾病為哮喘。心血管疾病可為，如，高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗死或中風(fēng)。
本文所用的，“治療”疾病是指消除或改善其病程和/或影響。“抑制”疾病的發(fā)生是指預(yù)防、延緩或降低此類發(fā)病的可能性。
術(shù)語(yǔ)“患者”包括，不限于，任何動(dòng)物或人工改性的動(dòng)物。在優(yōu)選實(shí)施方案中，患者為人。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用于給予患者以本藥用組合物的裝置，包括容器及其中的藥用組合物，其中容器具有以治療和/或預(yù)防量的本藥用組合物向患者給藥的裝置。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該裝置為通過局部呼吸給藥以治療和/或預(yù)防哮喘的氣溶膠噴霧裝置。
最后，如下更詳細(xì)的描述，本發(fā)明提供制備式I化合物的方法 通過參考后面的實(shí)驗(yàn)詳情可更好地理解本發(fā)明，但本領(lǐng)域的技術(shù)人員將容易理解這些只是后文的權(quán)利要求中充分描述的本發(fā)明的示例。另外，在整個(gè)申請(qǐng)中引用各種出版物。這些出版物的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本申請(qǐng)中，以更加充分地描述與本發(fā)明相關(guān)領(lǐng)域的現(xiàn)況。
實(shí)驗(yàn)詳述A.流程與合成本領(lǐng)域大量的文獻(xiàn)詳細(xì)說明了制備二氫吡啶的步驟，如Eistert等(Chem.Ber.110，1069-1085，1977)、G.A.Pagani(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.2，1392-7，1974)、Mason等(J.Chem.Soc.(C)2171-76，1967)、E.A.Fehnel(J.Amer.Chem.Soc.74，1569-74，1952)和M.Seiyaku(日本專利申請(qǐng)第58201764號(hào)，1984)中所示。
流程I顯示式I化合物的制備 流程I可根據(jù)流程II(其中化合物2a可用類似于流程I的步驟制備，R1-9如上定義)，優(yōu)選在有機(jī)溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)中的K2CO3或CsCO3存在下制備式II化合物。 流程II
也可根據(jù)流程III(其中化合物3a可用類似于流程I的步驟制備，R1-9定義如上)，優(yōu)選分別在甲酸或NaOH(水溶液)的存在下制備式II化合物。 流程III下列實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明的代表性化合物的化學(xué)合成。本文中公開的其余化合物可類似地根據(jù)這些方法中的一種或多種制備。未打算使這些反應(yīng)的得率最大化，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的技術(shù)人員明白，反應(yīng)時(shí)間、溫度、溶劑和/或試劑等變量會(huì)提高得率。
實(shí)施例15H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。 流程IV上面的流程IV所示化合物3的合成如下進(jìn)行 0℃下，通過加料漏斗將24.95克(269.7毫摩爾)逐滴加入到在100毫升水中的21.07克(269.7毫摩爾)2-巰基乙醇和21.33克(269.7毫摩爾)吡啶溶液中。完成加料后，移走冷浴，將溶液在室溫下攪拌6小時(shí)。再用1N HCL溶液酸化該反應(yīng)物，用4×200毫升EtOAc萃取。分離、合并有機(jī)層，用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，得到40.8克無(wú)色油狀產(chǎn)物(得率＞100％)。該產(chǎn)物(2-[(環(huán)氧乙烷基甲基)硫代]乙醇)的合成詳細(xì)地描述于文獻(xiàn)(Benzyl alcohol-free rapid processing of silverhalide color photographic print paper，Shibata等(Fuji Photo FilmCo.，Ltd.，Japan)；Jpn.Kokai Tokkyo Koho，pp.47；日本專利62253161，1987；日本專利申請(qǐng)JP 86-39760，860224；加拿大專利申請(qǐng)第429975號(hào)，1988)中。 將12.16克(304毫摩爾)氫氧化鈉溶于120毫升水中。經(jīng)進(jìn)料漏斗逐滴加入40.8克(304毫摩爾)粗品環(huán)氧化物。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)(期間反應(yīng)變得極黑)，冷卻至室溫，用6N HCL溶液酸化并用4×400毫升EtOAc萃取。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，得到20.08克(150毫摩爾)棕色油狀產(chǎn)物，它用1∶1的己烷/乙酸乙酯洗脫的TLC中移動(dòng)得比初始原料略快。 將43.5克(214.1毫摩爾)的85％3-氯代過苯甲酸和260毫升CHCl3裝入一裝配有溫度計(jì)、加料漏斗和氣動(dòng)攪拌器的1升3-頸瓶中，再于冰浴中冷卻。經(jīng)加料漏斗用1小時(shí)逐滴加入在200毫升CHCl3中的13.06克(97.32毫摩爾)粗品硫化物。再移走冷浴，在室溫下攪拌反應(yīng)漿狀物2小時(shí)。過濾反應(yīng)物，真空濃縮濾液。殘余物用乙醚處理并傾析。再將所生成的油用溫甲苯處理并傾析，得到9.07克淺棕色油。采用在EtOAc中的1％MeOH進(jìn)行柱色譜法得到7.9克(47.53毫摩爾)的淡黃色油狀的砜。 0℃下，經(jīng)加料漏斗向在125毫升丙酮中的7.9克(47.53毫摩爾)乙醇中逐滴加入20毫升(54毫摩爾，1.1當(dāng)量)的新制備的2.7M瓊斯試劑。小心地將5.34克三氧化鉻溶于4.6毫升的濃硫酸，再用水小細(xì)地稀釋至20毫升的總體積制備出瓊斯試劑。移走冷卻浴，于室溫下徹夜攪拌所生成的漿狀物。再用200毫升水稀釋反應(yīng)漿狀物，并用4×200毫升EtOAc萃取。分離、合并有機(jī)層，并用2×200毫升水洗滌、用MgSO4干燥、過濾并真空濃縮，得到白色殘余物。用乙醚/乙酸乙酯研磨殘余物并過濾得到4.67克(28.44毫摩爾)為白色固體的所需產(chǎn)物。 在油浴中將25.43克(153.9毫摩爾)的N-芐基-N-甲基乙醇胺和0.2毫升三乙胺溶液加熱至60℃。經(jīng)加料漏斗逐滴加入13.6克(161.79毫摩爾)二烯酮，同時(shí)令反應(yīng)溫度保持在60-85℃。完成二烯酮的加入后，再將反應(yīng)物攪拌30分鐘，冷卻至室溫，再于冰浴中冷卻。加入20毫升2-丙醇。再將氨氣鼓泡通過反應(yīng)混合物2小時(shí)。蓋好橙色的反應(yīng)混合物并于5℃下放置過夜。于冰浴中攪拌反應(yīng)混合物，加入10毫升庚烷。開始出現(xiàn)沉淀。一小時(shí)后，過濾反應(yīng)漿狀物，用3×40毫升10％(v/v)2-丙醇/己烷洗滌沉淀，得到21.15克(85.17毫摩爾)的白色固體。 將50毫升DMF中的2.4克(14.62毫摩爾)環(huán)狀酮砜醚、2.06克(14.62毫摩爾)2-氯苯甲醛和3.63克(14.62毫摩爾)2-(N-芐基-N-甲基氨基)乙基-3-氨基巴豆酸酯加熱至110℃3.5小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物、用500毫升EtOAc稀釋、用4×200毫升水、1×100毫升鹽水洗滌、用Na2SO4干燥、過濾并真空濃縮反應(yīng)物，得到棕色油。用3∶2 EtOAc/己烷的柱色譜法得到4.87克(9.42毫摩爾)的黃色泡沫狀的所需產(chǎn)物(化合物3)。 將4.87克(9.42毫摩爾)二氫吡啶溶解于含少量乙酸乙酯的150毫升乙醚中。用90分鐘經(jīng)加料漏斗逐滴加入75毫升乙醚中的1.08克(9.42毫摩爾)85％正磷酸。攪拌所生成的白色糊狀物4小時(shí)，再過濾。用過量乙醚洗滌所生成的白色固體，并干燥得到2.68克(5.18毫摩爾)磷酸鹽。B.測(cè)定實(shí)施例2尼群地平結(jié)合的抑制作用的測(cè)定通過頸脫位處死雌性新西蘭白兔(1-2公斤)，立即取出其心臟，洗凈、切成小片。于五倍體積的pH7.4的0.05M Hepes緩沖液中勻化該組織。勻漿于4000克下離心10分鐘，上清液在42,000克下再離心90分鐘。生成的膜沉淀再懸浮(0.7毫升/克重量)于0.05M的pH7.4的Hepes中，并于70℃下貯存至使用。結(jié)合測(cè)定的每一試管的1.0毫升的總體積內(nèi)含有3H-尼群地平(0.05-0.50nM)、緩沖液、膜(0.10毫升)和測(cè)試化合物。于4℃90分鐘后，用Whatman GF/C過濾器過濾從非結(jié)合的尼群地平中分離出結(jié)合的尼群地平。漂洗后，干燥過濾器并用液體閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
從總結(jié)合的3H-尼群地平中減除非特異性地結(jié)合的3H-尼群地平(即，有過量未標(biāo)記的尼群地平的存在下的結(jié)合的量)，以得到特異性地結(jié)合的放射性標(biāo) 記的同位素尼群地平。有測(cè)試化合物的存在下，特異性地結(jié)合的尼群地平的量與無(wú)該化合物的情況下的結(jié)合的量相比較。可得到置換(或抑制)百分率。
實(shí)施例3鈣依賴平滑肌收縮的抑制作用的試驗(yàn)將取自因注射過量KCl而處死的狗的氣管和主動(dòng)脈在4℃下于充氧氣的克-漢緩沖液中貯存過夜。從支氣管的末端開始切下一軟骨切片寬(5-10毫米)的氣管環(huán)。還制備相同寬度的主動(dòng)脈組織環(huán)。切下軟骨后，于37℃下將氣管肌組織和主動(dòng)脈組織懸浮于25毫升組織浴中的充氧氣的克-漢緩沖液中。60分鐘的平衡期之后，用10μM碳酰膽堿激發(fā)該組織。五分鐘后，漂洗該組織并放置50分鐘。用50mM KCl激發(fā)組織，并于30分鐘后定量測(cè)定其收縮。再漂洗該組織并再平衡50分鐘。然后用10分鐘加入測(cè)試化合物，再用50mM KCl激發(fā)組織。30分鐘后，記錄其收縮并用來(lái)確定對(duì)照物的抑制百分比。平滑肌收縮的抑制百分比如下般由藥物處理前后的響應(yīng)數(shù)據(jù)來(lái)計(jì)算 下表1給出質(zhì)譜數(shù)據(jù)，選出的式I化合物對(duì)尼群地平結(jié)合的抑制作用和鈣依賴平滑肌收縮的抑制作用以抑制百分比表示。
表I化合物 分子量 提供量尼群地平結(jié)得率 氣管質(zhì)譜編號(hào) Wt (submitted) 合IC50(nM)％IC50(nM) 分析1 564.0589 .235539 27.8 M+H＝5282 383.8524 .177112 46.1 M+Na＝4063 552.51.105112919 55M+H＝5174 394.4052 .136546 34.6 M+Na＝4175 394.4052 .044834 11.4 M+Na＝4186 383.8524 .169621 44.27 553.506 .316213 57.1 M+H＝5178 564.0589 .132786 23.5 M+H＝5289 633.0311 .1667- 13.2 M+N＝535下表2給出質(zhì)譜數(shù)據(jù)和式所選IIa化合物對(duì)尼群地平結(jié)合的抑制作用。表權(quán)利要求
1.一種式I的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自H、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺酰基、C1-4烷氧羰基、C1-8烷硫基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R6選自H、C1-5直鏈或支鏈烷基、芳基、3-哌啶基、N-取代的3-哌啶基、N-取代的2-吡咯烷基亞甲基和取代的烷基，其中所述的N-取代的3-哌啶基和所述的N-取代的2-吡咯烷基亞甲基可由C1-8直鏈或支鏈烷基或芐基取代，而所述的取代烷基可由C1-8烷氧基、C2-8烷酰氧基、苯乙酰氧基、苯甲酰氧基、羥基、鹵素、對(duì)-甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基、氨基、烷氧羰基或NR’R”取代，其中(i)R’和R”獨(dú)自地選自H、C1-8直鏈或支鏈烷基、C3-7環(huán)烷基、苯基、芐基和苯乙基，或(ii)R’和R”共同形成選自以下的雜環(huán)哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、2-噻吩基、3-噻吩基及所述雜環(huán)的N-取代衍生物，所述N-取代的衍生物由H、C1-8直鏈或支鏈烷基、芐基、二苯甲基、苯基和/或取代的苯基(由NO2、鹵素、C1-8直鏈或支鏈烷基、C1-8烷氧基和/或三氟甲基所取代)取代；(c)R7選自H、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；(d)R9為氧或硫；和(e)n為1-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R9為氧。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R6選自甲基和-(CH2)2N(CH3)CH2PH。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R7為甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自H、鹵素和NO2。
6.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。
7.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，甲酯，1，1-二氧化物。
8.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(3-硝基苯基)，甲酯，1，1-二氧化物。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(2-硝基苯基)，甲酯，1，1-二氧化物。
11.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(3-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，甲酯，1，1-二氧化物。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(3-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。
13.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，2，3，6，9-四氫-7-甲基-9-(2-硝基苯基)，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。
14.權(quán)利要求1的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基，2-[甲基(苯基甲基)氨基]乙酯，1，1-二氧化物。
15.式(II)化合物， 其中(a)R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自氫、OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、C1-8烷氧基、C1-8烷基磺?；1-4烷氧羰基、C1-8硫代烷基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、三氟甲基和噁二唑(由R1和R2形成)；(b)R7選自氫、氨基、烷基、芳基、三氟甲基、烷氧甲基、2-噻吩基和3-噻吩基；(c)R8選自-烷基-OH、烷基胺、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基取代的環(huán)狀碳酸酯、-芳基-C(O)OR’、-烷基-芳基-C(O)OR’、-烷基-OC(O)R’、-烷基-C(O)R’、-烷基-C(O)OR’、-烷基-N(R”)C(O)R’及-烷基-N(R”)C(O)OR’，其中R’和R”獨(dú)自地選自氫、氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基，所述氨基、烷基、芳基、芳基稠合的環(huán)烷基和雜環(huán)基任選被鹵素、氰基、NO2、內(nèi)酯、氨基、烷基氨基、芳基取代的烷基氨基、酰胺、氨基甲酸酯、氨基甲?；?、環(huán)狀碳酸酯、烷基、鹵素取代的烷基、芳烷基、烷氧基、雜環(huán)基和/或芳基(芳基任選被OH、鹵素、氰基、NO2、烷基、氨基、二甲氨基、烷氧基、烷基磺?；?、C1-4烷氧羰基、烷硫基和/或三氟甲基取代)所取代；和(d)R9為氧或硫。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R9為氧。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中R7為甲基，而R1、R2、R3、R4和R5獨(dú)自地選自氫、鹵素、三氟甲基和NO2。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中R8選自-烷基-OH、內(nèi)酯、環(huán)狀碳酸酯、烷基取代的環(huán)狀碳酸酯、芳基取代的環(huán)狀碳酸酯及-烷基-OC(O)R’。
19.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧-4-基)甲酯，1，1-二氧化物。
20.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2，3-二氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，(2-氧代-5-苯基-1，3-二氧-4-基)甲酯，1，1-二氧化物。
21.權(quán)利要求1 5的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-羥基乙酯，1，1-二氧化物。
22.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物。
23.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(2-甲基-1-氧代丙氧基)乙酯，1，1-二氧化物。
24.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)丙基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物。
25.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(乙酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物。
26.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-[(環(huán)己基羰基)氧基]乙酯，1，1-二氧化物。
27.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯-6-氟苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，2-(苯甲酰氧基)乙酯，1，1-二氧化物。
28.權(quán)利要求15的化合物，其為5H-[1，4]氧硫庚英并[6，5-b]吡啶-8-羧酸，9-(2-氯苯基)-2，3，6，9-四氫-7-甲基-，3-(苯甲酰氧基)丙酯，1，1-二氧化物。
29.一種藥用組合物，它含有權(quán)利要求1或15的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
30.一種治療患有可通過減少流入到細(xì)胞的鈣離子流而減輕的疾病的患者的方法，而所述疾病歸因于鈣離子流的這些作用，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求29的藥用組合物。
31.權(quán)利要求30的方法，其中所述疾病選自過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、泌尿道疾病、胃腸動(dòng)力紊亂和心血管疾病。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病為哮喘。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述心血管疾病選自高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗死和中風(fēng)。
34.一種抑制患者疾病發(fā)生的方法，所述疾病通過減少流入到細(xì)胞的鈣離子流的調(diào)節(jié)而得到緩解，而所述疾病歸因于鈣離子流的這些作用，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求29的藥用組合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述疾病選自過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、泌尿道疾病、胃腸動(dòng)力紊亂和心血管疾病。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病為哮喘。
37.權(quán)利要求35的方法，其中心血管疾病選自高血壓、局部缺血、心絞痛、充血性心力衰竭、心肌梗死和中風(fēng)。
38.權(quán)利要求34的方法，其中所述患者具有正?；蚱偷难獕?。
39.一種向患者給予權(quán)利要求29的藥用組合物的裝置，該裝置包括容器和其中的藥用組合物，其中所述容器具有向患者傳遞治療和/或預(yù)防劑量的所述藥用組合物的器具。
40.一種制備權(quán)利要求1化合物的方法，該方法包括以下步驟(a)使式1a化合物與式1b化合物反應(yīng)，生成式1c化合物； (b)用NaOH處理式1c化合物，生成式1d化合物； (c)用間-氯代過苯甲酸和CHCl3處理式1d化合物，生成式1e化合物；(d)用瓊斯試劑和丙酮處理式1e化合物，生成式1f化合物；及 (e)使式1f化合物與式1g和式1h化合物反應(yīng)，生成權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供新型氧硫庚英并[6,5－b]二氫吡啶。這些化合物可用作具有心血管、抗哮喘和抗支氣管收縮活性的鈣通道拮抗劑。因此,本發(fā)明也提供藥用組合物和方法,以預(yù)防和治療疾病如過敏、變態(tài)反應(yīng)、哮喘、支氣管痙攣、痛經(jīng)、食管痙攣、青光眼、早產(chǎn)、泌尿道疾病、胃腸動(dòng)力紊亂和心血管疾病。
文檔編號(hào)A61P25/02GK1372563SQ00812495
公開日2002年10月2日 申請(qǐng)日期2000年6月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年7月12日
發(fā)明者J·H·多德, J·R·亨里, K·C·魯佩爾特, J·L·布林頓, D·A·哈爾 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司